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Entrevista

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Entrevista con el Prof. Markku Partinen con ocasión del 7.º Día Europeo de la Narcolepsia 2016

18/03/2016 ● Lecturas 17.414


Prof. Markku Partinen Director de la clínica del sueño de Helsinki, sita en el centro de investigación Vitalmed, e investigador principal de investigación del sueño en el Instituto de Medicina Clínica de la Universidad de Helsinki, Finlandia.
Actualmente dirige los estudios escandinavos relacionados con la pandemia de gripe H1N1 y la narcolepsia en los países de la región. Realizó una estancia como investigador posdoctoral en la Universidad de Stanford, Estados Unidos, en 1985-1986. Ha formado parte de los comités editoriales y ocupado el puesto de subdirector de las revistas Sleep, Journal of Sleep Research y Sleep Medicine. Es el fundador de la Sociedad Finesa del Sueño (1988) y de la Federación Finesa del Sueño (1998). Es miembro desde 1978 de la European Sleep Research Society (ESRS), y también miembro veterano de la Sleep Research Society, la American Academy of Sleep Medicine y la World Association of Sleep Medicine (WASM). Ha ostentado numerosos cargos internacionales en distintas sociedades de investigación como miembro del comité científico y vicepresidente de la ESRS, presidente de la Scandinavian Sleep Research Society, presidente electo y presidente de la WASM, secretario coordinador de la World Federation of Sleep Research Societies, y presidente y miembro del comité de la Scandinavian Sleep Research Society. Ha presidido el congreso de la ESRS en 1992 (Helsinki), el World Congress of Sleep Apnea en 2003 (Helsinki) y el congreso de la WASM en 2007 (Bangkok). Asimismo, ha organizado varios encuentros y simposios de menor calado en el campo de la narcolepsia y de otros trastornos del sueño. En la actualidad es miembro del consejo de la Red de Narcolepsia de la Unión Europea de la ESRS y presidente de su consejo científico.

P. La clínica del sueño de Helsinki del centro de investigación Vitalmed es un centro de referencia internacional. Muchos especialistas formados en los últimos años en ella han publicado excelentes trabajos científicos. ¿Podría explicar los logros y los objetivos del centro de investigación Vitalmed que usted dirige?
R. El centro de investigación Vitalmed colabora estrechamente con la Universidad de Helsinki. En estos momentos nuestra colaboración más estrecha es con el Haartman Institute. Pero también cooperamos con el Karolinska Institutet de Estocolmo y la Akademiska Sjukhuset de la Universidad de Uppsala, Suecia. El Centro Finés para la Investigación de la Narcolepsia está ubicado en Vitalmed. Vitalmed es la mayor clínica del sueño de Finlandia, donde reciben tratamiento pacientes con trastornos del sueño problemáticos. La mayoría de las demás clínicas del sueño del país trata exclusivamente la apnea del sueño. Los principales grupos de diagnóstico atendidos en Vitalmed son: insomnio, narcolepsia, apnea del sueño, parasomnias, piernas inquietas, síndrome de fatiga crónica, diversos trastornos neuropsiquiátricos (trastorno por déficit de atención/hiperactividad, autismo, Tourette, trastorno obsesivo-compulsivo), enfermedad de Parkinson y epilepsia.

P. Nos interesan sus numerosos artículos acerca de la vacunación contra el virus de la gripe H1N1 (vacuna con adyuvante ASO3). Durante 2010 se produjo en Finlandia un incremento repentino de los casos de narcolepsia infantil con cataplejía de aparición súbita. ¿Cree que la vacunación con Pandemrix pudo tener algo que ver, tal vez en conjunción con otros factores ambientales, con ese aumento en los niños genéticamente predispuestos? ¿Podría explicarnos los aspectos más importantes de sus estudios? ¿En su opinión, qué factores habrían contribuido a exacerbar el riesgo en los niños?
R. Antes de 2010 cada año se diagnosticaban entre 30 y 60 casos nuevos de narcolepsia. Muy pocos eran niños menores de 10 años. Durante la primavera de ese año acudieron a nuestra consulta varios niños pequeños acompañados de sus padres debido a inusuales crisis de somnolencia diurna excesiva que provocaron la pérdida del tono muscular o caídas. A finales de julio, ya habíamos visto más niños narcolépticos que en los 10 años anteriores, por lo que decidimos investigar a fondo el asunto. Tal y como diversos estudios han demostrado ya antes de ese año, los factores ambientales son importantes. Por ejemplo, la mayoría de los casos observados en gemelos univitelinos son discordantes. Como el único factor ambiental inexistente en los años precedentes era la epidemia de H1N1 y la campaña de vacunación, planteamos la posibilidad de que la gripe porcina o la vacunación contra ella pudieran estar detrás de los ataques de narcolepsia. Pronto dispusimos de indicios que apuntaban a la vacunación y no a la gripe en sí, puesto que la práctica totalidad de los afectados había manifestado cuadros pseudogripales y la mayoría había recibido la vacuna. Las investigaciones de nuestro equipo y de los demás equipos escandinavos persiguen dar respuesta a las siguientes cuestiones:
1. Estudios epidemiológicos sobre los cambios en la incidencia de la narcolepsia basados en registros. En Finlandia disponemos de excelentes registros de pacientes a nivel hospitalario y ambulatorio. También contamos con listados de todas las personas vacunadas (centro y fecha de vacunación, tipo de vacuna). Esto nos permite calcular los cocientes de riesgos adecuados. Gracias a ellos también podemos saber la medicación y las bajas por enfermedad. En estos momentos estamos calculando los costes económico-sanitarios de la narcolepsia e investigamos, entre otros aspectos, la relación de los antibióticos recibidos con la aparición de la narcolepsia.

2. Estudios clínicos y analíticos sobre la narcolepsia. Hemos examinado a la mayoría de los pacientes aquejados por la narcolepsia relacionada con Pandemrix. Se han tomado muestras de sangre –tipo de antígenos leucocitarios humanos (HLA), ADN, diversos anticuerpos, etc.– y de líquido cefalorraquídeo (hipocretina en el líquido cefalorraquídeo y otros análisis) que están siendo analizadas en colaboración con otros centros investigadores (Universidad de Helsinki, Instituto de Salud y Bienestar, Karolinska Institutet, Universidad de Uppsala y Universidad de Oxford, entre otros). También colaboramos estrechamente con la Red de Narcolepsia de la Unión Europea en estos temas.
a. Una hipótesis es que la narcolepsia, por lo menos ciertas formas, podría ser una ʻenfermedad sinápticaʼ. En otras palabras, las células del hipotálamo que segregan la hipocretina podrían quedar abolidas por ciertas sustancias, factores o anticuerpos sin ser destruidas por completo. Otra hipótesis barajada desde el principio es que podría ser una enfermedad autoinflamatoria o autoinmunitaria, causada por anticuerpos dirigidos contra algunas células implicadas en ella. La teoría del mimetismo molecular se halla detrás de esta idea. Como se sabe, el grupo de Stanford publicó un estudio en que afirmaba tener pruebas de mimetismo molecular, pero tuvo que retirar el artículo porque los autores no pudieron replicar sus resultados. Así pues, el interrogante del mimetismo molecular sigue abierto. Por otra parte, los anticuerpos no tienen por qué afectar directamente a las células secretoras de hipocretina. Esto ha conducido a estudios inmunohistoquímicos y a estudios sobre, entre otros, los linfocitos T.

b. Existen indicios, basados en las descripciones originales (grupos de De Lecea, Kilduff, Peyron, Nishino, Mignot, etc.), de que la narcolepsia se caracteriza por la destrucción selectiva de las células secretoras de hipocretina. También hay indicios de predisposición genética. Algunas preguntas lógicas son: ¿cómo sucede?; ¿qué papel desempeñan los linfocitos T citotóxicos?; ¿cómo se abren paso hasta el cerebro?

3. ¿Por qué afecta especialmente a los niños? Los niños están expuestos a sufrir otras enfermedades autoinmunitarias. El mejor ejemplo es la diabetes de tipo I juvenil, pero existen muchas otras, como el PANDAS (acrónimo inglés de trastornos neuropsiquiátricos autoinmunitarios pediátricos asociados a infecciones estreptocócicas). No se han hallado soluciones específicas. La incidencia de la diabetes de tipo I en Finlandia es una de las más altas del mundo, y existen pruebas claras en la mayoría de los países de que muchas enfermedades autoinmunitarias son más frecuentes en los niños de zonas urbanas que en los que habitan en el medio rural, en entornos no tan ʻhigiénicosʼ. Así pues, la llamada teoría de la higiene no se puede descartar.

P. Ustedes afirman que la narcolepsia es un trastorno autoinmunitario (Lancet Neurology 2014, Duodecim 2015) basándose en que su incidencia aumentó inequívocamente en los países que administraron la vacuna con el adyuvante AS03. Probablemente las infecciones, y tal vez la gripe con más frecuencia que las demás, puedan actuar como detonante de aquélla. ¿Barajan otras hipótesis que expliquen la naturaleza autoinmunitaria de la narcolepsia? ¿Cree que los estudios prospectivos podrían ayudar a esclarecer dichas hipótesis?
R. Creemos que la narcolepsia es una enfermedad autoinmunitaria, pero no existen pruebas concluyentes. Y no es la única en esta situación. Tampoco existen pruebas fehacientes de que la diabetes de tipo I o la esclerosis múltiple lo sean. La afectación del sistema de la hipocretina es sin duda muy importante, pero probablemente concurran otros factores. Todo eso explica que sean tan pocos los pacientes con anticuerpos contra las hipocretinas. Me refiero tanto a los anticuerpos anti-Tribbles como a otros descritos. En uno de nuestros estudios no hallamos ningún anticuerpo dirigido contra las hipocretinas, pero sí, en cambio, contra algunas células hipotalámicas intercaladas (Bergmam et al, PNAS 2014). Es sabido, también por resultados recientes obtenidos en España (Peraita-Adrados et al), que la narcolepsia parece ser más frecuente entre las personas y las familias afectadas por otras enfermedades autoinmunitarias o alérgicas. Esto también inclina la balanza hacia la hipótesis de la autoinmunidad. Necesitamos estudios prospectivos, puesto que los estudios transversales no pueden probar ni refutar la causalidad. Son estudios laboriosos, pero necesitamos estudiar cohortes grandes. En dichos estudios, la información de partida debería ser lo más exacta posible, pero por desgracia no contamos con muchas cohortes grandes de, pongamos, bebés y niños sanos (sin síntomas indicativos de una posible narcolepsia de partida) que hayan sido sometidos a seguimiento hasta la edad adulta.

P. Usted es uno de los autores de un estudio multicéntrico a escala mundial (Am J Hum Genet 2015) que ha dado a conocer el interesante hallazgo de nuevas asociaciones con los alelos HLA-DP, aparte de con la región de los HLA de clase I, lo cual indicaría un papel independiente de dichos alelos similar al observado en otros trastornos autoinmunitarios. Hasta ahora no se han detectado moléculas HLA de clase II en las neuronas, a diferencia de las de clase I. Esto avala la idea de que los linfocitos T CD8 citotóxicos deben desempeñar un papel esencial: para dañar las células, tienen que reconocer un antígeno presentado por las moléculas HLA de clase I (Degny Kornum, 2015). ¿Hay otros estudios que señalen en esa dirección?
R. El complejo mayor de histocompatibilidad II (principalmente el alelo DQB1*06:02) está íntimamente ligado con la narcolepsia de tipo 1 (narcolepsia con pérdida de hipocretina). Tanto, que parece casi imprescindible para que ésta sobrevenga, pero ello no explica el papel de los linfocitos citotóxicos. Por eso es importante proseguir los estudios con otros componentes del sistema de HLA. El grupo de Stanford continúa sus investigaciones y también contamos con algunos estudios en Europa, junto con los investigadores de la Red de Narcolepsia de la Unión Europea y otros expertos europeos, que analizan los HLA de clase I. Queremos comparar, entre otros, a pacientes afectados por la narcolepsia relacionada con la vacunación con otros que sufran narcolepsia esporádica. No estoy seguro de que consigamos algo con ello, puesto que en el desencadenamiento de la narcolepsia seguramente intervienen algunos factores ambientales (probablemente infecciones; la infección por estreptococos, el virus de la gripe, otros microbios), pero sabemos muy poco sobre ello.

P. Revisando sus numerosas publicaciones, hemos encontrado interesantes sus trabajos sobre la epidemiología de la narcolepsia: la prevalencia en la población adulta finesa (Sleep 1994); los estudios en gemelos de Finlandia (Sleep 1994). ¿Se han hecho estudios de ese tipo con otras poblaciones europeas? ¿No cree que sería conveniente emprender estudios epidemiológicos para estudiar las variaciones en las poblaciones del resto del continente, los factores ambientales y los efectos epigenéticos que dependen del ambiente?
R. Sí, de Noruega se han publicado cifras similares (Heier et al, Acta Neurol Scand 2009) con una metodología similar. El grupo de Hong-Kong (Wing et al, Ann Neurol 2002) también ha publicado valores muy parecidos de prevalencia con un método similar basado en la escala de la narcolepsia de Ullanlinna como herramienta de cribado. Creo que la prevalencia en torno a 30/100.000 habitantes (en Finlandia 26/100.000) es bastante cercana a la realidad. La bibliografía cita con frecuencia una prevalencia de 50/100.000, pero la considero excesiva. Es preciso recordar que todas las cifras de prevalencia reflejan únicamente los pacientes con narcolepsia sintomática, y que, a pesar de esas cifras, la mayor parte de los narcolépticos permanece sin diagnosticar, como mínimo los que presentan el fenotipo menos grave. Si la prevalencia fuera de 30/100.000, deberíamos tener unos 1.500 diagnosticados en Finlandia, pero en los registros (tanto de diagnóstico como de fármacos contra la narcolepsia) no hemos conseguido hallar más de 600. Del mismo modo, en España, con sus 46 millones de habitantes, debería haber casi 14.000 diagnosticados, pero estoy seguro de que no hay tantos pacientes diagnosticados españoles. Sin duda la dotación genética explicaría algunas diferencias, así como diversos factores epigenéticos. Mi opinión es que la prevalencia de la narcolepsia es menor en España que en Finlandia por muchas razones (predisposición inmunogenética, radiación solar mucho mayor, factores nutricionales, etc.). Queda por demostrar.

P. Es usted el organizador del 7.º Día Europeo de la Narcolepsia en Helsinki. Ha elaborado un programa científico muy atractivo e interesante, dirigido a una audiencia muy amplia: científicos, especialistas del sueño, médicos, estudiantes y pacientes narcolépticos de las diversas asociaciones europeas de narcolepsia. ¿Puede detallarnos las principales metas del programa?
R. El programa pretende reunir a los pacientes y a los investigadores interesados en la narcolepsia, así como a algunos expertos fuera del círculo central de investigadores europeos de la enfermedad. Espero que los participantes aporten nuevas ideas. Necesitamos personas con apertura de miras. La narcolepsia es una enfermedad con múltiples facetas. Una idea es abordar también la evaluación de la incapacidad que causa, así como concebir nuevos métodos para valorar la funcionalidad en la narcolepsia. La mayoría de los baremos de la calidad de vida y las medidas de la funcionalidad y la discapacidad resultan bastante adecuados para los pacientes traumáticos y los pacientes con, digamos, enfermedades cardiovasculares. Los narcolépticos sufren problemas de somnolencia, sueño nocturno deficiente y con cataplejía, que esas escalas no contemplan. Aparte, la mayoría de los baremos disponibles han sido diseñados por expertos. La idea es otorgar más peso a la perspectiva del paciente: él es quien mejor conoce su enfermedad. Suele leer mucho en Internet, y nosotros, los médicos, también podemos aprender mucho cuando lo escuchamos. Espero que los pacientes también aprendan. Participarán la mayoría de las asociaciones europeas de pacientes narcolépticos y podrán conocer las novedades sobre los mejores tratamientos disponibles y los avances actuales. Internet ofrece raudales de información, aunque por desgracia mucha es falsa.

P. Para acabar, en calidad de miembro del comité de la Red de Narcolepsia de la Unión Europea, ¿puede resumirnos los logros de la red en los últimos siete años y compartir con nosotros lo que cree que nos deparará el futuro?
R. El objetivo de la Red de Narcolepsia de la Unión Europea es aunar y potenciar el conocimiento sobre la narcolepsia. En cierto modo, uno de sus cometidos es aumentar la repercusión de la investigación europea en este campo, frente a la labor investigadora en Estados Unidos y también en Japón. De hecho, el estudio de la narcolepsia se inicia en Europa (Westphal, Gélineau, Adie, Daniels, Roy, Parkes, Roth, Passouant, y después Billiard, Dauvilliers, etc.). Curiosamente, los dos investigadores más reconocidos en el campo de la narcolepsia de Stanford (Guilleminault y Mignot) son de origen europeo. En sus primeros momentos, la Red de Narcolepsia de la Unión Europea tal vez gravitó demasiado sobre ciertos centros del corazón de Europa, pero ahora se está expandiendo. La colaboración es cada vez más amplia y mejor. Necesitamos la implicación de todos en Europa. Estoy convencido de que gracias a la colaboración franca, Europa se convertirá pronto en el lugar preeminente para investigar la narcolepsia. Igualmente creo que el próximo avance importante podría tener lugar en colaboración con la Red de Narcolepsia de la Unión Europea.
Dra. Rosa Peraita Adrados
Unidad de Sueño y Epilepsia-Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

Prof. Juan Vicente Sánchez-Andrés
Director asociado de Revista de Neurología
Departamento médico, Viguera eds.
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