El dolor relacionado con la EM, que puede ser clasificado como neuropático o no neuropático, se ha asociado con varios factores, como la edad avanzada, la evolución de la enfermedad, la depresión, las alteraciones cognitivas y el grado avanzado de la enfermedad.

Aunque no se han identificado mecanismos específicos del dolor en la EM, se barajan diferentes hipótesis. Por un lado, la distribución de las placas parece relacionarse con la percepción del dolor, y los axones sensitivos lesionados podrían generar un impulso anormal. Por otro lado, se ha sugerido la existencia de una canalopatía adquirida de los canales de sodio en los pacientes con EM capaz de provocar una disfunción de los axones y dar lugar a diferentes síndromes dolorosos.