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Rituximab: eficacia, efectividad y seguridad en el tratamiento de la esclerosis múltiple

S.J. Ribeiro, L. Mora, P. Mulero, J. Sastre-Garriga, X. Montalban Revista 66(01) ● Fecha de publicación 01/01/2018 ● Revisión ● Lecturas 13976 ● Descargas 1345 Castellano English

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Introducción Metodología Eficacia Efectividad Estudios retrospectivos observacionales Seguridad Conclusiones Bibliografía

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[REV NEUROL 2018;66:25-32] PMID: 29251340 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6601.2017213

Introducción. Existe evidencia creciente de que las células B y la inmunidad humoral tienen un papel fundamental en la fisiopatogenia de la esclerosis múltiple (EM). El ocrelizumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha demostrado ser eficaz en el control de la enfermedad y recientemente ha sido aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para el tratamiento de las formas primariamente progresivas y las formas recidivantes de la EM. A la espera de su comercialización, el uso del rituximab, con un mecanismo de acción similar, se ha expandido ampliamente en el área de las enfermedades desmielinizantes.

Objetivo. Abordar los principales aspectos de eficacia, efectividad y seguridad del rituximab en el tratamiento de la EM.

Desarrollo. Se realizó una revisión bibliográfica a través de PubMed de los ensayos clínicos controlados con placebo, los estudios prospectivos abiertos, los estudios observacionales retrospectivos y las series de casos que utilizaron rituximab en poblaciones adultas afectas de EM. Se valoró su impacto en el control clínico y radiológico de la enfermedad, así como los aspectos relevantes de seguridad.

Conclusiones. En todos los estudios revisados, el rituximab demostró un beneficio consistente en cuanto al control de la actividad inflamatoria, tanto clínica, reduciendo la incidencia de brotes, como radiológica, evitando la aparición de lesiones nuevas o activas. Por el contrario, respecto a la progresión de la discapacidad, su efecto es más controvertido. No se hallaron alertas de seguridad destacables. El rituximab parece ser un fármaco eficaz, efectivo y seguro en el tratamiento de la EM.

Palabras clave Efectividad Eficacia Esclerosis múltiple Rituximab Seguridad Clasificado en Esclerosis múltiple

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria-desmielinizante adquirida del sistema nervioso central, de mecanismo autoinmune. Históricamente, se ha considerado que los linfocitos T tienen un papel fundamental en la fisiopatogenia de la enfermedad. Recientemente ha cobrado importancia la participación de las células B y de la inmunidad humoral, fundamentada entre otros factores por la detección de anticuerpos y factores del complemento en las placas activas, la presencia de folículos linfoides ectópicos y la producción intratecal de inmunoglobulinas [1,2]. Estos hallazgos, unidos al beneficio demostrado por el ocrelizumab [3-5] en los ensayos clínicos OPERA [3] y ORATORIO [4], y por el ofatumumab [6], ambos anticuerpos monoclonales cuyo mecanismo de acción consiste en la depleción de los linfocitos B CD20+, han renovado el interés en el rituximab y su aplicación terapéutica en las enfermedades desmielinizantes.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino/humano), dirigido contra el antígeno CD20, que se encuentra presente en los linfocitos pre-B y B maduros [7]. Provoca la destrucción de las células B a través de la citotoxicidad celular, la activación del complemento y la inducción de la apoptosis [8]. Esta depleción modificaría el proceso patógeno de la EM al evitar que los linfocitos B cumplan su papel como células presentadoras de antígeno y, por tanto, activen a los linfocitos T, así como al impedir la diferenciación de los linfocitos B en nuevas células plasmáticas que podrían producir anticuerpos autorreactivos y liberar citocinas, con el consecuente daño al sistema nervioso central [2].

Actualmente, en el mercado europeo, y con el nombre comercial de MabThera^®, el rituximab está aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento del linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica, la artritis reumatoide, la granulomatosis con poliangeítis y la poliangeítis microscópica [9]. Se ha descrito su uso fuera de indicación en diferentes enfermedades neuroinmunológicas, incluyendo la EM, enfermedades del espectro de la neuromielitis óptica, neuropatías y miopatías autoinmunes, y enfermedades de la unión neuromuscular [10].

Dado su mecanismo de acción anti-CD20 y, por tanto, su uso cada vez más extendido en el área de las enfermedades desmielinizantes a la espera de la comercialización del ocrelizumab, el objetivo de esta revisión es abordar los principales aspectos de eficacia, efectividad y seguridad del rituximab en el tratamiento de la EM.

Metodología

Para el desarrollo del contenido de esta revisión se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed utilizando los términos Mesh ‘multiple sclerosis’ AND ‘rituximab’. Con fecha de 14 de marzo de 2017 se identificaron 320 artículos a los cuales se aplicaron los siguientes criterios de selección:

Tipo de participantes: pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de EM según los criterios de McDonald o Poser y con cualquier forma evolutiva de la enfermedad, es decir, remitente recurrente, secundaria progresiva, primaria progresiva o progresiva recidivante.
Tipos de estudios: se consideraron los ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban la eficacia del rituximab frente a placebo, los ensayos abiertos sin grupo control que comparaban la respuesta al rituximab o el rituximab como terapia añadida con la actividad basal, los estudios retrospectivos observacionales y las series de casos.
Idioma: se tuvieron en cuenta los artículos escritos en inglés y en castellano.

Finalmente se incluyeron 20 artículos, dos ensayos clínicos aleatorizados, cuatro ensayos abiertos, cuatro estudios observacionales y 10 series de casos. Se excluyeron 300 artículos, 102 por describir el uso del rituximab en otras enfermedades diferentes a la EM, cuatro por hacer referencia al tratamiento con rituximab en la EM como enfermedad concomitante a otras patologías autoinmunes, 96 por tratarse de revisiones de la bibliografía, 37 por centrarse en el mecanismo de acción y efectos biológicos del rituximab, 17 por estar escritos en un idioma diferente al inglés o castellano, 17 por referirse a un fármaco diferente al rituximab, 13 por tratarse de comentarios u opiniones de expertos, cinco por describir su uso en población pediátrica y nueve por no aportar información relacionada con el motivo de la búsqueda.

Eficacia

Hasta el momento, el rituximab ha demostrado beneficios en el tratamiento de la EM en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo. El estudio HERMES [11], en pacientes con EM remitente recurrente, y el estudio OLYMPUS [12] para pacientes con formas primariamente progresivas de la enfermedad.

En el estudio en fase II HERMES [11] fueron seleccionados 104 pacientes con EM remitente recurrente, 69 asignados a recibir rituximab por vía intravenosa en dos dosis únicas de 1.000 mg, con un intervalo de 14 días entre ellas y con un tiempo de seguimiento de 48 semanas. En relación con el objetivo primario, evaluación del número total de lesiones que realzaban con gadolinio en las semanas 12, 16, 20 y 24, se observó una reducción relativa del 91% en el grupo tratado. Dicha respuesta significativa se mantuvo a lo largo de todo el período de seguimiento. Respecto a los objetivos secundarios, la proporción de pacientes con brotes fue significativamente menor en el grupo de rituximab en la semana 24 (14,5% frente a 34,3%; p = 0,02) y en la semana 48 (20,3% frente a 40,0%; p = 0,04). La tasa anualizada de brotes fue significativamente más baja en el grupo tratado contando de la semana 0 a la 24 (0,37 frente a 0,84; p = 0,04), y se observó únicamente una tendencia si se alargaba el período de observación hasta la semana 48 (0,37 frente a 0,72; p = 0,08). El rituximab redujo significativamente la aparición de nuevas lesiones que realzaban con gadolinio (p < 0,001) a partir de la semana 12 de tratamiento, y esta reducción se mantuvo hasta la semana 48, así como también redujo el volumen de lesiones en T₂ calculado a la semana 24 (p = 0,008) y a la semana 36 (p = 0,004) de tratamiento (Tabla I).

Tabla I. Resultados de eficacia en pacientes con esclerosis múltiple tratados con rituximab: estudio HERMES (modificado de [11]).
			Placeb (n = 35)	Rituxima (n = 69)	p
Resonancia magnética	Lesiones realzadas con gadolinio en las semanas 12, 16, 20 y 24	Media	5,5 ± 15,0	0,5 ± 2,0	< 0,001
		Mediana (rango)	0 (0-80,3)	0 (0-14)	< 0,001
	Número de lesiones nuevas	Media	4,5 ± 12,6	0,2 ± 0,4	< 0,001
	Número de lesiones nuevas	Mediana (rango)	0 (0-68,7)	0 (0-2)	< 0,001
	Cambios en el volumen de lesiones en T₂ desde la valoración basal hasta la semana 24	Media	436,3 ± 1.358,4	–163,1 ± 1.187,6	0,008
		Mediana	17	0	0,008
	Cambios en el volumen de lesiones en T₂ desde la valoración basal hasta la semana 36	Media	417,8 ± 1.305,1	–175,4 ± 1.188,1	0,004
		Mediana	123	–10,5	0,004
Clínica	Brotes en la semana 24		12 (34,3%)	10 (14,5%)	0,02
	Brotes en la semana 48		14 (40,0%)	14 (20,3%)	0,04
	Tasa anualizada de brotes desde la semana 0 a la 24	Media	0,80 ± 1,20	0,30 ± 0,86	0,04
	Tasa anualizada de brotes desde la semana 0 a la 24	Mediana	0	0	0,04
	Tasa anualizada de brotes la semana 0 a la 48	Media	0,70 ± 1,05	0,40 ± 0,81	0,08
	Tasa anualizada de brotes la semana 0 a la 48	Mediana	0	0	0,08

En el estudio en fase II/III OLYMPUS [12] fueron seleccionados 439 pacientes con EM primariamente progresiva; 292 fueron asignados al brazo de tratamiento activo y recibieron rituximab en ciclos de dos dosis de 1.000 mg por vía intravenosa, con un intervalo de 14 días entre ellas repetido cada 24 semanas, y con un tiempo de seguimiento total de 96 semanas. A pesar de que el resultado para el objetivo primario, definido como el tiempo hasta la progresión confirmada de la enfermedad, fue negativo, sí se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al volumen de lesiones en T₂ en la resonancia magnética a la semana 96 (p < 0,001), pero no en relación con el cambio del volumen cerebral. Por otra parte, el análisis de subgrupos mostró que, en los pacientes con edad menor de 51 años (p = 0,010) o con presencia de lesiones activas en la resonancia magnética basal (p = 0,007), o en los que coexistían ambas condiciones (p = 0,009), el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad se retrasó de forma significativa, y estos factores se comportaron como posibles predictores de buena respuesta al tratamiento (Tabla II).

Tabla II. Resultados de eficacia en pacientes con esclerosis múltiple tratados con rituximab: estudio OLYMPUS (modificado de [12]).
		Placebo (n = 147)	Rituximab (n = 292)	p
Proporción de pacientes con progresión confirmada de la discapacidad	Semana 48	19,3%	20,2%	0,1442
	Semana 96	38,5%	30,2%
Cambio del volumen de lesiones en T₂ desde la valoración basal hasta la semana 96	Media ± DE	2.205 ± 4.306	1.507 ± 3.739	< 0,001
	Mediana	809,5	302
Cambio del volumen cerebral desde la valoración basal hasta la semana 96	Media ± DE	–9,9 ± 37,0	–10,8 ± 40,3	0,62
	Mediana	–14,0	–13,1
DE: desviación estándar.

En resumen, los ensayos clínicos que evalúan la eficacia del rituximab frente a placebo demuestran un claro efecto sobre el control de la actividad radiológica tanto para el grupo de pacientes con la forma remitente recurrente como para los que padecen una evolución progresiva de la enfermedad. Respecto a la actividad clínica, en el estudio HERMES [11], tras un único ciclo de tratamiento la proporción de pacientes con brotes, disminuyó de forma significativa. En cuanto al estudio OLYMPUS [12], sólo en los pacientes jóvenes y con signos de actividad radiológica en la resonancia magnética basal se alcanzó el objetivo primario del estudio, es decir, retrasar la progresión de la enfermedad.

Efectividad

Previamente a la publicación de los resultados de los ensayos HERMES [11] y OLYMPUS [12], el uso del rituximab ya se había comunicado con éxito en pacientes con EM remitente recurrente activa que no habían respondido a otros tratamientos disponibles en ese momento [13-21]. En 2011, a su vez, se describieron los primeros tres casos con resultados positivos en pacientes con EM secundariamente progresiva [22].

Estudios prospectivos abiertos

Diferentes estudios prospectivos enfocados sobre todo en la tolerabilidad y seguridad del rituximab, no controlados con placebo, también han aportado datos de efectividad. En el estudio en fase I de Bar-Or et al [23] fueron reclutados 26 pacientes con EM remitente recurrente. La dosis de tratamiento administrada fue de 1.000 mg por vía intravenosa en las semanas 0, 2, 24 y 26, y el período de seguimiento total fue de 72 semanas. Desde el punto de vista clínico, el 80,8% de los pacientes estaba libre de recaídas en la semana 72, y la tasa anual de brotes disminuyó de forma significativa en las semanas 24 y 72 en comparación con la basal (1,27 frente a 0,23 frente a 0,12). Respecto a la actividad radiológica, el número medio de lesiones activas se redujo inmediatamente después del primer ciclo de tratamiento (1,31 frente a 0,73) y alcanzó valores aún más bajos, de 0,05 y 0, en las semanas 48 y 72 respectivamente. El número de lesiones nuevas en T₂ experimentó un comportamiento similar, y disminuyó de 0,92 en la semana 4 a 0 en la semana 72.

En el estudio en fase II de Naismith et al [24], que evaluaba el uso del rituximab como terapia añadida al tratamiento inmunomodulador de base, fueron incluidos 30 pacientes afectos de EM remitente recurrente con respuesta subóptima al tratamiento inyectable (interferón/acetato de glatiramero). La respuesta subóptima se definió como la presencia de al menos un brote en los últimos 18 meses y de una lesión activa en alguna de las resonancias magnéticas mensuales realizadas en los tres meses previos. La pauta de rituximab utilizada fue de cuatro dosis semanales de 375 mg/m², sin repetirse nuevamente su administración a lo largo de las 52 semanas de seguimiento. En respuesta al objetivo primario, se alcanzó una reducción del 88% del número total de lesiones activas. El 74% de los pacientes no presentó actividad radiológica en ninguno de los tres controles de resonancia magnética realizados tras el tratamiento (semanas 12, 16 y 20). Aunque la reducción de la tasa de brotes no se planteó como objetivo del estudio, se registraron 57 brotes en los 18 meses previos al inicio del rituximab, lo que se traduce en una tasa anualizada basal de 1,27, que alcanzó un valor de 0,23 tras el tratamiento, con un total de siete brotes.

El estudio en fase II STRIX-MS de De Flon et al [25] estudió la evolución de 75 pacientes afectos de EM remitente recurrente que, tras un tratamiento inicial con interferón β o acetato de glatiramero de forma estable durante al menos seis meses, y sin período de lavado previo, recibieron rituximab en dos dosis de 1.000 mg (semanas 0 y 2) y fueron seguidos a lo largo de dos años. Respecto a uno de los objetivos principales, la diferencia en el número medio de lesiones activas por paciente antes (meses –3 y 0) y después del tratamiento (meses 3 y 6) fue significativa, 0,37 frente a 0,03 (p = 0,029). El número medio de lesiones nuevas en T₂ por paciente también se redujo significativamente, 0,28 frente a 0,01 a los 12 meses (p = 0,004). Por el contrario, a los 24 meses de seguimiento se constató la recurrencia de la actividad radiológica, lo que sugiere una disminución del efecto antiinflamatorio del rituximab tras este período de tratamiento (0,28 frente a 0,13; p > 0,05). Desde el punto de vista clínico, sólo dos pacientes presentaron brotes, uno de ellos a los cinco meses del inicio del rituximab y el otro durante el segundo año de seguimiento.

Otro estudio prospectivo abierto [26] incluyó a 12 pacientes con EM remitente recurrente refractarios a los tratamientos convencionales (interferón β, acetato de glatiramero y natalizumab) y evaluó la respuesta al rituximab con una dosis menor a las previamente utilizadas (100 mg por vía intravenosa cada seis meses). A los 12 meses de seguimiento se observó una reducción en el número total de brotes respecto al año previo del inicio de tratamiento (7 frente a 21). En cuanto a la actividad radiológica, el número total de lesiones activas también se redujo de forma considerable respecto al valor basal (23 frente a 3, 2 y 0 en las semanas 12, 24 y 52, respectivamente). A los 30 meses de seguimiento, siete pacientes continuaban en el estudio y se encontraban estables tanto clínica como radiológicamente.

En resumen, diversos estudios prospectivos abiertos sin grupo control, si bien no han sido diseñados específicamente para obtener resultados de eficacia, han demostrado de forma consistente el papel beneficioso del rituximab en el control de la actividad clínica, y sobre todo radiológica, de pacientes con EM remitente recurrente, ya sea utilizado como monoterapia o como terapia añadida.

Estudios retrospectivos observacionales

Dos estudios retrospectivos publicados en el año 2016 aportaron datos recientes sobre la efectividad del rituximab en la EM. Un estudio español [27] describió el uso del rituximab en 12 pacientes con EM remitente recurrente con respuesta subóptima a los tratamientos de segunda línea, o con contraindicación para el uso de estos fármacos, o en pacientes con otras enfermedades autoinmunes concomitantes. Las pautas de tratamiento utilizadas fueron cuatro infusiones semanales de 375 mg/m²o dos infusiones de 1.000 mg separadas por 14 días, y la dosis de retratamiento fue de 375 mg/m² sólo en caso de recuento de linfocitos B ≥ 1%. El tiempo medio de seguimiento fue de 40 meses. Durante ese período no se objetivaron brotes ni signos de actividad radiológica. La discapacidad valorada mediante la Expanded Disability Status Scale (EDSS) mejoró en 11 pacientes y se mantuvo estable en el resto.

Un grupo sueco [28] describió su experiencia con rituximab en 822 pacientes afectados de EM (597 con EM remitente recurrente, 198 con EM secundariamente progresiva y 67 con EM primariamente progresiva); hasta el momento es el estudio publicado con mayor número de casos. El tiempo medio de seguimiento fue de 21,8 meses. La dosis de tratamiento más utilizada fue de 500-1.000 mg cada 6-12 meses, usualmente precedida por una dosis inicial mayor de 2.000 mg dividida en dos infusiones durante el primer ciclo. Se observó que, independientemente de la dosis de mantenimiento utilizada, 500 o 1.000 mg, la respuesta al fármaco fue similar, con menor número de efectos adversos por paciente/año en el grupo que recibió la dosis más baja. En cuanto a la actividad clínica, se observó una disminución significativa en la tasa anual de brotes en todos los grupos de pacientes tratados (0,044 para las formas remitentes recurrentes, 0,038 para las secundarias progresivas y 0,015 para las primarias progresivas). La discapacidad medida por la EDSS se mantuvo estable en los pacientes con EM remitente recurrente (p = 0,42), mientras que aumentó 0,5 y 1 punto en los pacientes con EM secundariamente progresiva y EM primariamente progresiva, respectivamente (p = 0,1 y 0,25, respectivamente). En cuanto a la actividad radiológica, se observó una disminución del porcentaje de pacientes con lesiones activas (26,2% frente a 4,6% después del tratamiento).

En resumen, los estudios observacionales retrospectivos muestran contundencia en el impacto radiológico del rituximab y en el control de la actividad clínica inflamatoria. Menos evidente es su capacidad de evitar o demorar la progresión de la discapacidad en pacientes con formas secundarias o primarias progresivas (Tabla III).

Tabla III. Resultados de efectividad en pacientes con esclerosis múltiple tratados con rituximab.
		Estudios prospectivos abiertos			Estudios retrospectivos observacionales
		Naismith et al [24]	Bar-Or et al [23]	De Flon et al [25]	Nielsen et al [26]	Berenguer et al [27]	Salzer et al [28]
n		30	26	75	12	12	822
Tiempo de seguimiento		52 semanas	72 semanas	96 semanas	30,9 ± 3 meses	160 semanas (72-288)	92 semanas
Edad		18-65 años	18-55 años	18-55 años	No notificado	19-54 años	No notificado
Subtipo de EM		RR	RR	RR	RR	RR	RR, PP, SP
Dosis de rituximab		375 mg/m², semanas 0, 1, 2 y 3	1.000 mg, semanas 0, 2, 24 y 26	1.000 mg, semanas 0 y 2	100 mg, cada 6 meses	1.000 mg, semanas 0 y 2; 375 mg/m2, semanas 0, 1, 2 y 3	500-1.000 mg, cada 6-12 meses (dosis inicial variable 500-2.000 mg)
Tasa anual de brotes	Basal	1,27^a	1,27^a	No notificado	21^b	No notificado	No notificado
	Tras rituximab	Semana 52: 0,23	Semana 24: 0,12	No notificado	7^b	0	RR: 0,044 SP: 0,038 PP: 0,015
	Tras rituximab	Semana 52: 0,23	Semana 72: 0,23	No notificado	7^b	0	RR: 0,044 SP: 0,038 PP: 0,015
Lesiones Gd+ (media)	Basal	2,81	1,31	0,37	23^c	No notificado	0,8/RM
Lesiones Gd+ (media)	Tras rituximab	0,33	Semana 48: 0,05 Semana 72: 0	Semana 24: 0,03	Semana 12: 3^c Semana 24: 2^c Semana 52: 0^c	0	0,054/RM
Lesiones en T₂ (media)	Basal	No notificado	Semana 4: 0,92	0,28/paciente	No notificado	No notificado	No notificado
Lesiones en T₂ (media)	Tras rituximab	No notificado	Semana 72: 0	Semana 48: 0,01/paciente Semana 96: 0,13/paciente	No notificado	0	No notificado
EM: esclerosis múltiple; Gd+: con realce tras administración de gadolinio; PP: primariamente progresiva; RM: resonancia magnética; RR: remitente recurrente; SP: secundariamente progresiva. ^aMedia de brotes en el año previo; ^bNúmero de brotes en el año previo; ^cNúmero acumulado de lesiones con realce tras la administración de gadolinio.

Seguridad

En los ensayos clínicos HERMES [11] y OLYMPUS [12], si bien la incidencia de efectos adversos en pacientes tratados con rituximab fue alta, la mayoría correspondía a reacciones asociadas a la infusión, y fueron de intensidad leve a moderada, es decir, de grado 1-2 según la clasificación Common Terminology Criteria for Adverse Events v. 3.0 [29]. El 78,3% y 67,1% de los pacientes que recibieron rituximab frente al 40% y 23,1% del grupo placebo, en los estudios respectivos, presentaron reacciones durante las 24 horas posteriores a la primera infusión. Se observó un notable descenso de estas reacciones con las sucesivas infusiones, y se alcanzó un valor comparable o inferior al grupo placebo. Los efectos más comúnmente descritos fueron malestar general, cefalea, náusea, prurito, rubor, fiebre, escalofríos, rigidez, dolor faringolaríngeo, vértigo, fatiga e hipotensión. Respecto a los estudios prospectivos abiertos sin grupo control, el número de pacientes con reacciones asociadas a la infusión alcanzó un 42% [23]. En los estudios observacionales retrospectivos, los casos de reacciones asociadas a la infusión descritos en general, independientemente del número de infusiones recibidas, fueron variables: el 33% en el grupo español [27], el 14,7% en un estudio observacional inglés [30] y el 7,8% en el estudio sueco [28].

Respecto al riesgo de infecciones, en los ensayos clínicos HERMES [11] y OLYMPUS [12] se observó una incidencia similar entre el grupo tratado y placebo (69,6% y 68,2% frente a 65,3% y 71,4%, respectivamente). Se describieron con mayor frecuencia infecciones del tracto respiratorio superior y de las vías urinarias, y, aunque poco frecuentes, algunas fueron comunicadas como efectos adversos graves (2,9% y 4,5% frente a 5,7% y < 1%). La incidencia de infecciones en los estudios prospectivos abiertos ha sido muy variable: el 61,5% en el estudio de Bar-Or et al [23] y el 8% en el de De Flon et al [25], en su mayoría de intensidad leve a moderada, y con afectación frecuente de las vías aéreas altas y urinarias. Respecto a los estudios retrospectivos, en el estudio de Salzer et al [28] no se registraron los efectos de grado 1 no relacionados con la infusión, por lo que no se contabilizaron las infecciones no complicadas. En el estudio de Berenguer et al [27] se describieron infecciones leves también urinarias y respiratorias en siete de un total de 12 pacientes. Hasta el momento no se ha comunicado ningún caso de infección oportunista, específicamente de leucoencefalopatía multifocal progresiva, en pacientes con EM que reciben tratamiento con rituximab. Incluso este tratamiento ha sido objeto de estudio como alternativa terapéutica en pacientes con EM remitente recurrente activa que han recibido natalizumab y que presentan serología positiva para el virus JC [31]. Tampoco se han descrito casos de reactivación del virus de la hepatitis B en esta población de pacientes. A pesar de ello, y de acuerdo con la ficha técnica, es necesario realizar la detección del virus de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento.

Como efectos adversos muy graves (grado 4) se observó en el estudio HERMES [11], en el grupo tratado con rituximab, un síndrome coronario agudo, una neoplasia maligna de tiroides y un paciente con reactivación de su EM. Los efectos adversos graves se comunicaron con una incidencia similar en ambos grupos: el 14,3% en el grupo placebo y el 13% en el grupo tratado. En el estudio OLYMPUS [12] se observaron infecciones graves y tres muertes, una en el grupo de tratamiento debido a una infección pulmonar por aspiración y dos en el grupo placebo por insuficiencia cardíaca y neumonía. Respecto a los efectos adversos graves, nuevamente la incidencia fue similar en ambos grupos: 13,6% en el grupo placebo y 16,4% en el grupo tratado. En el estudio prospectivo abierto de Naismith et al [24] se observaron dos efectos adversos asociados a la infusión que llevaron a interrumpir el tratamiento, uno por disnea y el segundo por espasmos musculares asociados a fiebre. En el estudio de De Flon et al [25] se presentaron seis efectos adversos graves, tres posiblemente relacionados con el tratamiento (dos pielonefritis y una infección grave por el virus influenza) y otros tres posiblemente no relacionados (una colangitis, un ictus y un intento de suicidio). Los efectos adversos graves comunicados por Salzer et al [28] fueron poco frecuentes: tres moderados (grado 3), relacionados con la infusión, y 19 de grado 3-4 no relacionados. La causa más común de estos efectos graves fueron las infecciones (neumonía, herpes, bronquitis), y también se describieron dos carcinomas basocelulares y un caso de piodermia gangrenosa. Por último, fallecieron cuatro pacientes, muertes que no se consideraron relacionadas con el rituximab (arritmia cardíaca, insuficiencia respiratoria, cirugía vascular y suicidio). En los estudios de Berenguer et al [27] y de Bar-Or et al [23] no se comunicaron efectos adversos graves (Tabla IV).

Tabla IV. Datos de seguridad de los ensayos clínicos aleatorizados con rituximab frente a placebo en la esclerosis múltiple.
		HERMES [11]		OLYMPUS [12]
		Placebo (n = 35)	Rituximab (n = 69)	Placebo (n = 147)	Rituximab (n = 292)
Efectos adversos^a		35 (100%)	68 (98,6%)	147 (100%)	289 (99,0%)
Grado 1		8 (22,9%)	15 (21,7%)	20 (13,6%)	44 (15,1%)
Grado 2		18 (51,4%)	28 (40,6%)	71 (48,3%)	127 (43,5%)
Grado 3		9 (25,7%)	21 (30,4%)	51 (34,7%)	105 (36,0%)
Grado 4		0	3 (4,3%)	3 (2,0%)	12 (4,1%)
Grado 5		0	1 (1,4%)	2 (1,4%)	1 (< 1%)
Efectos adversos graves^b		5 (14,3%)	9 (13,0%)	20 (13,6%)	48 (16,4%)
Efectos relacionados con la infusión	1.ª infusión	14 (40,0%)	54 (78,3%)	23,1%	67,1%
Efectos relacionados con la infusión	2.ª infusión	14 (40,0%)	14 (20,3%)	15,1%	22,6%
Efectos infecciosos		25 (71,4%)	48 (69,6%)	96 (65,3%)	199 (68,2%)
Efectos infecciosos graves		2 (2,9%)	2 (5,7%)	1 (< 1%)	13 (4,5%)
^a Los grados corresponden a la clasificación Common Terminology Criteria for Adverse Events v. 3.0 [29]; ^b Los efectos considerados graves en el estudio HERMES se definían como los de riesgo para la vida, hospitalización prolongada, deficiencia física, condición maligna o intervención quirúrgica para evitar alguno de los efectos mencionados anteriormente.

Conclusiones

El rituximab mostró un beneficio consistente en cuanto al control de la actividad inflamatoria, tanto clínica, reduciendo la incidencia de brotes, como radiológica, evitando la aparición de lesiones nuevas o activas en pacientes con EM remitente recurrente. El mismo impacto radiológico se confirmó en pacientes con formas progresivas de la enfermedad, y no se ha demostrado su efecto en el control de la progresión de la discapacidad en este grupo de pacientes de forma consistente. Respecto a los efectos adversos más frecuentemente descritos, si bien la incidencia de reacciones asociadas a la infusión es alta, la mayoría son de carácter leve. No parece existir un aumento en el riesgo de infecciones asociadas al tratamiento. Por lo demás, y a pesar de la falta de un estudio en fase III y un adecuado seguimiento a largo plazo, el rituximab parecer ser un fármaco seguro. La reciente aprobación del ocrelizumab por la Food and Drug Administration estadounidense abre una nueva ventana de esperanza en el tratamiento de la EM, tanto para las formas en brotes como por primera vez para las formas primariamente progresivas de la enfermedad.

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Rituximab: its efficacy, effectiveness and safety in the treatment of multiple sclerosis

Introduction. There is increasing evidence that B cells and humoral immunity play key roles in the pathogenesis of multiple sclerosis (MS). Ocrelizumab, an anti-CD20 monoclonal antibody, has been shown to be effective in controlling the disease and has recently been aproved by the Food and Drug Administration for the treatment of primary progressive and relapsing MS. While awaiting its marketing authorization, the use of rituximab, with a similar mechanism of action, has expanded widely in the area of demyelinating diseases.

Aim. To address the main aspects of efficacy, effectiveness and safety of rituximab in the treatment of MS.

Development. PubMed review of placebo-controlled clinical trials, prospective open label studies, retrospective observational studies, and case series using rituximab in adult MS affected populations were performed. Its impact on the clinical and radiological control of the disease was evaluated, as well as any relevant safety issues.

Conclusions. In all of the studies reviewed, rituximab demonstrated a consistent benefit in controlling inflammatory activity, both clinically, reducing the incidence of relapses, and radiologically, avoiding the appearance of new and/or active lesions. On the contrary, with regards to the progression of disability, its effect is more controversial. Safety profile appears acceptable. Rituximab seems to be an effective and safe drug in the treatment of MS.

Key words. Effectiveness. Efficacy. Multiple sclerosis. Rituximab. Safety.

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