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Revisión sistemática de las características y pronóstico de los sujetos que sufren un ictus criptogénico no lacunar de mecanismo embólico

J. Molina-Seguin, A.B. Vena, L. Colàs-Campàs, I. Benalbdelhak, F. Purroy   Revista 66(10)Fecha de publicación 16/05/2018 ● OriginalLecturas 3126 ● Descargas 214 Castellano English

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[REV NEUROL 2018;66:325-330] PMID: 29749592 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6610.2017377

Introducción. Recientemente ha surgido el concepto de ictus criptogénico no lacunar de mecanismo embólico --del inglés embolic stroke of undetermined source (ESUS)-- para caracterizar mejor a los pacientes con ictus criptogénico.

Pacientes y métodos. Se realiza una revisión sistemática de los estudios publicados desde 2014 hasta la actualidad, valorando la epidemiología, las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con ESUS y su proporción entre los pacientes con ictus criptogénico.

Resultados. Se identificaron 10 estudios con un total de 14.810 pacientes. La frecuencia de ESUS varió entre el 6 y el 42%. Se observó un porcentaje elevado de pacientes con ictus criptogénico que cumplían los criterios de ESUS (37-82%). La edad media de estos pacientes era de 65-68 años. La gravedad media del ictus, medida por la National Institutes of Health Stroke Scale, se estableció en 3-7 puntos. Se observó una alta variabilidad en la proporción de fibrilación auricular (detectada durante el seguimiento) relacionada con la técnica de monitorización del electrocardiograma. En cinco estudios, hasta en uno de cada dos pacientes se observó alguna fuente de cardioembolismo menor, la más frecuente, la persistencia del foramen oval permeable. El riesgo de recurrencia fue del 5-14,5%.

Conclusión. La aplicación de los nuevos criterios de ESUS define mejor a los pacientes con ictus criptogénico. La aplicación del concepto de ESUS exige no sólo una monitorización de electrocardiograma adecuada, sino exploraciones complementarias de rutina para descartar la presencia de fuentes de cardioembolismo menor y de otras fuentes de embolismo diferentes a la fibrilación auricular.

Criptogénico Embolismo ESUS Fibrilación auricular Foramen oval Recurrencia Patología vascular

Introducción


El ictus criptogénico se ha utilizado desde hace años para asignar al ictus sin causa identificada y puede depender de la calidad y extensión del estudio etiológico [1]. Hasta un 20-25% de las personas con un ictus isquémico se clasifican como ictus criptogénico [2,3].

Basándonos en la clasificación etiológica más extendida, la TOAST [4], se asignan al grupo de etiología indeterminada o criptogénica tres situaciones: por doble causa, por estudio insuficiente o por estudio exhaustivo etiológico negativo [1]. De acuerdo con esta clasificación, el porcentaje de ictus criptogénico es excesivamente elevado y poco exigente en las exploraciones necesarias.

Debido a que a gran parte de los pacientes con ictus criptogénico inicialmente se les detecta una fibrilación auricular paroxística durante el seguimiento, nació en 2014 el concepto de ictus criptogénico no lacunar de fuente embólica –del inglés embolic stroke of undetermined source (ESUS)– [3]. Este concepto se ha utilizado en tres ensayos clínicos farmacológicos que comparan la eficacia de la anticoagulación oral directa frente a la de la antiagregación plaquetaria (ATTICUS [5], RE-SPECT-ESUS [6] y NAVIGATE ESUS [7]). Si el resultado de estos ensayos fuese significativamente favorable a uno de los fármacos, la relevancia del concepto de ESUS se incrementaría notablemente.

Realizamos una revisión sistemática de los artículos publicados hasta la fecha sobre las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con ESUS, así como su proporción entre los pacientes catalogados como ictus criptogénico.


Pacientes y métodos


Se realizó una búsqueda sistemática siguiendo las recomendaciones PRISMA. Se buscaron en PubMed los artículos de interés usando los términos ‘embolic source of undetermined stroke OR ESUS’ combinándolos con ‘diagnosis OR prognosis’. Se limitó la búsqueda desde el año 2014, cuando surgió el concepto ESUS, hasta la actualidad, incluyendo el último artículo de enero de 2017. Se excluyeron los artículos no escritos en inglés o castellano. En cada artículo se revisó que se siguieran los criterios de ESUS definidos por Hart et al (Tabla I) [3].

 

Tabla I. Criterios de ictus criptogénico no lacunar de mecanismo embólico.

Ictus no lacunar (infarto subcortical < 1,5 cm en tomografía computarizada o < 2 cm en resonancia magnética)

Ausencia de ateroesclerosis > 50% intra o extracraneal sintomática

Ausencia de causa de cardioembolismo mayor (fibrilación auricular permanente o paroxística, flutter atrial, trombo intracardíaco, prótesis valvular, mixoma auricular, otro tumor cardíaco, estenosis mitral, infarto agudo de miocardio < 4 semanas, fracción de eyección del ventrículo < 30%, vegetación valvular o endocarditis infecciosa)

Ausencia de causa inhabitual de ictus (disección, arteritis, migraña, vasoespasmo, drogas)


Resultados


Se seleccionaron inicialmente 33 artículos, de los cuales 21 no aportaban información relevante o se relacionaban con otra enfermedad. En dos artículos no se aplicaron correctamente los criterios de ESUS en ictus criptogénico. Finalmente, se incluyeron en la revisión 10 artículos (Figura). Sólo uno de los 10 fue prospectivo [8].

 

Figura. Selección de los artículos según las recomendaciones PRISMA para revisiones sistemáticas.






 

Epidemiología y características clínicas


La suma de pacientes de los 10 artículos ascendió hasta 14.810. El porcentaje de ictus criptogénico osciló entre el 12,9% y el 51% (Tabla II). Sin embargo, al aplicar los criterios para ESUS, dicho porcentaje disminuyó de forma significativa en todos los estudios. El porcentaje de ESUS se encontró en el 6-42%, aunque en la mayoría de los estudios se concretó en el 8-10%. La proporción de ESUS entre los sujetos inicialmente considerados como ictus criptogénico varió del 37% al 82,4%. No se observó ninguna relación aparente entre el tamaño de la cohorte y el porcentaje de ESUS, pero sí con el método de detección de fibrilación auricular.

 

Tabla II. Epidemiología y características clínicas en pacientes con ictus criptogénico no lacunar de mecanismo embólico (ESUS) e ictus criptogénico.
 

Estudio y año

Población incluida

n total

IC

ESUS
en el IC

ESUS

Edad con
ESUS (media)

ESUS inicial en
la NIHSS (media)


De la Riva et al [11]

Retrospectivo 2012-2014

Registro nacional. España

1.349

193 (14,3%)

58,5%

113 (8,3%)

65 años

5


Arauz et al [9]

Retrospectivo 2003-2015

Registro nacional. México

1.673

216 (12,9%)

69,0%

149 (8,9%)

44 años

7


Ueno et al [15]

Retrospectivo 2008-2014

Registro nacional. Japón

1.158

   

177 (15,3%)

64 años

3


Ntaios et al [12]

Retrospectivo 1998-2011

Hospital de Atenas

2.731

641 (23,5%)

42,9%

275 (10,1%)

68 años

5


Ntaios et al [17]
 

Registro de 11 centros (Latinoamérica y Europa)

     

1.095

68 años

5


Putaala et al [16]

Retrospectivo de
6 meses (2010-2012)

Hospital de Helsinki

540

176 (32,6%)

72,2%

127 (8,5%)

66 años

4


Ryoo et al [14]

Retrospectivo 2008-2014

Registro de Corea

3.981

598 (15,0%)

53,7%

321 (8,1%)

66 años

3


Ladeira et al [10]

Retrospectivo 2010-2014

Hospital de Lisboa

100

51 (51,0%)

82,4%

42 (42,0%)

45 años

4


Perera et al [13]

Retrospectivo 2013-2014

Registro de 19 centros (Europa, América del Norte, Latino-américa, este asiático y Pacífico)

2.144

   

351 (16,3%)

62 años

4


Katsanos et al [8]

Prospectivo 2014

Hospital de Memphis y Atenas

1.134

186 (16,4%)

36,6%

68 (6,0%)

44 años

5


IC: ictus criptogénico; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale.

 

Las características de los pacientes con ESUS fueron similares en los diferentes estudios. La edad media se estableció en torno a los 65-68 años, excepto en dos estudios en los que la población estudiada fue más joven [9,10]. La gravedad media del ictus medida por la National Institutes of Health Stroke Scale varió entre 3 y 7 (Tabla II).

Sólo en cuatro estudios se especificó la proporción de nuevo diagnóstico de fibrilación auricular paroxística [11-14]. Ésta varió entre el 10,6-39,9%. El estudio con mayor porcentaje de diagnóstico de fibrilación auricular fue el único que utilizó una monitorización más prolongada, de más de 72 horas [14]. Según dos estudios con datos de seguimiento, en más de la mitad de los casos de fibrilación auricular se detectó tras la repetición del electrocardiograma Holter al cabo de 3-4 meses [11,12].

En cinco estudios se describió la prevalencia de fuentes cardioembólicas menores, que llegó a ser superior al 50% (Tabla III) [8,10,13-15]. Entre éstas, la detectada con mayor frecuencia fue el foramen oval permeable [14,15].

 

Tabla III. Causas de cardiembolismo en ESUS y pronóstico.
 

Fibrilación auricular

Cardioembolismo menor

Monitorización

Recurrencia (anual)

Mortalidad


De la Riva et al [11]

10,61% (50% a los 3 meses)

No evaluado

24 horas

8,4%

12,4%


Arauz et al [9]

No evaluado

No evaluado

24 horas

5,4%

0%


Ueno et al [15]

No evaluado

65% (58% foramen oval permeable, 27% aneurisma del septo auricular)

24 horas

5%

No evaluado


Ntaios et al [12]

29,1% (62,5% a los 4 meses)

No evaluado

24 horas

11,3%

No evaluado


Ntaios et al [17]

No evaluado

No evaluado

No evaluado

14,5%

13,5%


Putaala et al [16]

No evaluado

No evaluado

48 horas

7%

2,2%


Ryoo et al [14]

39,9%

47,7% foramen oval permeable

> 72 horas

No evaluado

No evaluado


Ladeira et al [10]

No evaluado

50% (16,67% foramen oval permeable)

No evaluado

No evaluado

No evaluado


Perera et al [13]

28%

25% foramen oval permeable, 7% estenosis aórtica

24 horas

No evaluado

0,6%


Katsanos et al [8]

No evaluado

52% (27,8% foramen oval permeable, 13,1% aneurisma del septo auricular)

24 horas

No evaluado

No evaluado


 

Pronóstico


Siete artículos indicaron el riesgo de recurrencia en pacientes con ESUS (Tabla III) [9,11-13,15,16]. El riesgo anual de recurrencia oscila entre el 5% y el 14,5% mientras que el de mortalidad lo hace del 0% al 13,5%. Sólo dos estudios compararon el riesgo de recurrencia entre pacientes con ESUS y pacientes con fuente cardioembólica mayor, y obtuvieron resultados dispares. En el estudio de Arauz et al, los pacientes de causa cardioembólica filiada presentaron un mayor riesgo de recurrencia durante los 21 meses siguientes al ictus inicial que los sujetos con criterios de ESUS [9]. En cambio, en el estudio de Putaala et al, los pacientes con ESUS tuvieron significativamente mayor riesgo de recurrencia [16].

En los artículos revisados se describieron predictores relacionados con el riesgo de recurrencia en pacientes con ESUS. Así, los pacientes con diabetes mellitus, presencia de placas en el cayado aórtico de más de 4 mm [15] o una puntuación superior a dos en la escala CHADS-VASC tuvieron un mayor riesgo de recurrencia [17].


Discusión


El reciente concepto de ESUS, que designa a los pacientes con ictus criptogénico de características no lacunares con alta sospecha de embolismo, nació bajo la hipótesis de que los anticoagulantes directos, a la espera de los resultados de los ensayos farmacológicos en activo, pueden evitar mejor que los fármacos antiplaquetarios las recurrencias en estos pacientes [3]. En nuestra revisión sistemática hemos observado que el porcentaje de ESUS varía enormemente entre los estudios. Estas variaciones se explican en gran medida por las diferencias en la exigencia de la monitorización del electrocardiograma en cada estudio. Así, los estudios sin monitorización durante el seguimiento [10] presentan mayor proporción de ESUS, mientras que el estudio con menor porcentaje de ictus criptogénico fue el que incluyó población más joven, que disfrutó de un estudio más exhaustivo [9]. La probabilidad de detección de fibrilación auricular paroxística aumenta cuando lo hace el tiempo de monitorización, como se observó en los estudios EMBRACE [18] o CRYSTAL-AF [19]. En su trabajo observaron una proporción de fibrilación auricular de nuevo diagnóstico mediante monitorización de electrocardiograma por un mínimo de 72 horas hasta cuatro veces más que en los estudios con monitorización de electrocardiograma durante sólo 24 horas y sin repetición del estudio cardíaco en los primeros 3-4 meses de seguimiento [11-13]. La guía de la Sociedad Europea de Cardiología también apoya la monitorización mínima de 72 horas [20].

Sin duda, la aparición del concepto de ESUS resulta ser un avance dentro de las clasificaciones etiológicas clásicas, como la TOAST [4] o la de Laussanne [21].

La fibrilación auricular sigue siendo una de las causas de cardioembolismo mayor detectada con más frecuencia durante el seguimiento de los pacientes con ESUS. Hasta a cuatro de cada 10 pacientes clasificados inicialmente como ESUS se les llega a detectar una fibrilación auricular paroxística. Sin embargo, existen otras causas, como la presencia de placas de ateroma en el cayado aórtico, infradiagnosticadas probablemente por la baja realización de exploraciones complementarias de forma rutinaria dirigidas al diagnóstico de esta situación, co­mo la ecocardiografía transesofágica. En este sentido, el estudio de Katsanos et al que identifica la presencia de ateromatosis en el cayado aórtico como predictor de recurrencia tras un ESUS apoya la inclusión de la ecocardiografía transesofágica como prueba complementaria imprescindible en los criterios de ESUS [8]. Pese a que su relación causal con los ictus isquémicos ha sido tradicionalmente controvertida [22], tres ensayos recientes [23-25] muestran que el cierre percutáneo del foramen oval permeable reduce significativamente la recurrencia a largo plazo en comparación con el tratamiento farmacológico, enfatizando la relación entre el foramen oval permeable y el ictus isquémico, y sugieren incluir el diagnóstico de esta fuente cardioembólica en todos los pacientes con sospecha de ESUS.

Estudios recientes que analizan la composición histológica del trombo en función de la etiología observan una importante superposición o correlación entre los sujetos con fuente cardioembólica mayor conocida y los pacientes con criterios de ESUS [26,27]. Sin embargo, hay que reconocer que no todos los sujetos con criterios de ESUS van a ser por causa de una fuente cardioembólica mayor. Nuestra revisión sistemática alerta de las características clínicas propias de los pacientes con ESUS, que parecen ser diferentes de las de los sujetos cuya causa del ictus es una fibrilación auricular conocida. A diferencia de estos últimos sujetos, los pacientes con ESUS son más jóvenes y sufren ictus de menor gravedad [9,16]. Respecto al riesgo de recurrencia, pese al enorme interés por esclarecer cuál es la mejor estrategia terapéutica de prevención secundaria [28], existen pocos estudios que comparen la evolución entre sujetos con fuente de cardioembolismo conocida y ESUS [9,16]. Además, los resultados son contradictorios [9,16], si bien estudios que comparan el riesgo de ictus entre personas con fibrilación auricular paroxística, persistente y permanente concluyen que el riesgo del primero es menor que el de los otros grupos [29]. El mayor riesgo de recurrencia entre los sujetos con criterios de ESUS, observado en el artículo de Putaala et al [16], se podría justificar por el posible tratamiento preventivo inadecuado. El resultado de los tres estudios (ATTICUS [5] RE-SPECT-ESUS [6] y NAVIGATE [7]) en marcha, que comparan la eficacia de la anticoagulación oral directa con la antiagregación plaquetaria, será de gran interés.

Durante la realización de nuestra revisión sistemática se ha publicado un artículo de similares características con resultados superponibles [30]. En nuestra revisión, a diferencia de la anterior, se aporta información interesante sobre el porcentaje de ESUS dentro del grupo de pacientes clasificados como ictus criptogénico o de etiología indeterminada mediante los criterios clásicos de TOAST.

En conclusión, la aplicación de los criterios de ESUS define mejor a los pacientes identificados como de etiología indeterminada o criptogénica y, a su vez, éstos son los más beneficiados de un estudio exhaustivo de cardioembolismo. Pese a que la fibrilación auricular paroxística parece ser la causa final de la mayoría de ictus con criterios de ESUS, el grupo de pacientes con ESUS parece tener unas características propias que los distinguen de los pacientes con ictus debidos a una fibrilación auricular permanente o persistente. La exigencia en la monitorización de electrocardiograma explica las diferentes proporciones de ESUS entre los diferentes estudios. La presencia de placas de ateroma en el cayado aórtico y el foramen oval permeable explicarían una proporción importante de ESUS, con lo que las herramientas que facilitan su diagnóstico tendrían que ser obligadas en la evolución de los sujetos con criterios de ESUS.

 

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A systematic review of the characteristics and prognosis of subjects who suffer an embolic stroke
of undetermined source


Introduction. The concept of embolic stroke of undetermined source (ESUS) has recently appeared to better characterise patients with cryptogenic stroke.

Patients and methods. A systematic review of studies published since 2014 was performed to evaluate the epidemiology, clinical features and prognosis of patients with ESUS and their proportion among patients with cryptogenic stroke.

Results. Ten studies were identified with a total of 14,810 patients. The frequency of ESUS varied between 6% and 42%. We observed a high percentage of patients with cryptogenic stroke who met ESUS criteria (37-82%). The mean age of these patients was 65-68 years. The mean severity of the stroke, as measured using the National Institutes of Health Stroke Scale, was found to be 3-7 points. A high degree of variability was seen in the proportion of atrial fibrillation (detected during follow-up) related to the electrocardiogram monitoring technique. In five studies, some minor source of cardioembolism was observed in one out of every two patients, the most frequent being the persistence of patent foramen ovale. The risk of recurrence was 5-14.5%.

Conclusion. The application of the new ESUS criteria provides a better definition of patients with cryptogenic stroke. Applying the concept of ESUS requires not only adequate electrocardiogram monitoring, but also routine complementary examinations to rule out the presence of minor sources of cardioembolism and other sources of embolism other than atrial fibrillation.

Key words. Atrial fibrillation. Cryptogenic. Embolism. ESUS. Foramen ovale. Recurrence.

 

© 2018 Revista de Neurología

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