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Linfoma primario del sistema nervioso central: experiencia clínica en un centro neurológico

E. Gómez-Figueroa, R.P. Peiro-Osuna, I. Reyes-Moreno, A. Hernández-Hernández, A. Gutiérrez-Aceves, J. Santos-Zambrano, V. Guerrero-Juárez, M. López-Martínez, E. Castro-Martínez, A. González-Aguilar   Revista 68(02)Fecha de publicación 16/01/2019 ● OriginalLecturas 6703 ● Descargas 197 Castellano English

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[REV NEUROL 2019;68:59-65] PMID: 30638255 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6802.2018092

Introducción. El linfoma primario del sistema nervioso central es una variedad de linfoma no Hodgkin que representa el 4-5% de los tumores intracraneales y el 5% de todos los linfomas. Se origina en el encéfalo, los ojos, la leptomeninge y la médula espinal sin evidencia sistémica de actividad linfomatoide; el subtipo de linfoma mayoritariamente es de células de tipo B.

Pacientes y métodos. Estudio descriptivo de los pacientes diagnosticados con linfoma cerebral primario que fueron atendidos en centros de tercer nivel en México entre los años 1980 y 2016. Se incluyó a los pacientes que contaran con cribado para búsqueda de linfoma sistémico. Los resultados se analizaron mediante frecuencias simples; en el caso del tiempo libre de enfermedad y supervivencia global, mediante curvas de Kaplan-Meier, y las diferencias entre curvas, mediante log rank.

Resultados. En un total de 215 pacientes sólo hubo 74 casos. El 45% fueron mujeres y el 55%, hombres. El 36,7% eran mayores de 60 años. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron déficit motor (60%) y alteraciones cognitivas (52%). La mayoría recibió alguna forma de quimioterapia (89%). El único factor significativo para respuesta radiológica y pronóstico clínico era el uso combinado de radioquimioterapia (p = 0,04493).

Conclusión. El linfoma representa una patología tumoral con alta respuesta clinicorradiológica al tratamiento, aunque la respuesta no es duradera. Es fundamental su identificación temprana y el tratamiento multidisciplinario para el mejor pronóstico de estos pacientes.

Leucoencefalopatía Linfoma Metotrexato Quimioterapia Radioterapia Sistema nervioso central

Introducción


El linfoma primario de sistema nervioso central es una variedad de linfoma no Hodgkin que representa el 4-5% de los tumores intracraneales y el 5% de todos los linfomas. Se origina en el encéfalo, los ojos, la leptomeninge y la médula espinal, sin evidencia sistémica de actividad linfomatoide; el subtipo de linfoma mayoritariamente es de células de tipo B [1]. Su incidencia en inmunosuprimidos ha disminuido desde la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad y el incremento de la frecuencia en inmunocompetentes [2]. El diagnóstico es uno de los grandes retos, ya que presenta múltiples formas clínicas y radiológicas que lo hacen uno de los grandes imitadores, y el diagnóstico definitivo es anatomopatológico [3,4]. El tratamiento consiste en dos etapas: una primera de inducción con metotrexato en altas dosis (≥ 1 g/m2) para garantizar la penetración meníngea; y una segunda de consolidación: en pacientes menores de 60 años se utiliza radioterapia y para mayores de esa edad no existe un estándar, pero múltiples grupos lo realizan con altas dosis de citarabina [5]. En el presente trabajo analizamos los pacientes tratados en dos centros neurológicos (Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, y Centro Neurológico ABC, ambos en Ciudad de México), y las características clínicas e imaginológicas, así como los factores pronósticos y el tratamiento en el transcurso de 36 años de experiencia de ambos centros.
 

Pacientes y métodos


Se realizó un estudio descriptivo sobre los pacientes diagnosticados con linfoma cerebral primario que fueron atendidos en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía y en el Centro Neurológico ABC entre los años 1980 y 2016. Se incluyó a los pacientes que contaran con escrutinio para búsqueda de linfoma sistémico (tomografía toracoabdominopélvica o tomografía por emisión de positrones), prueba ELISA para el virus de la inmunodeficiencia humana negativa, valoración de oftalmología y de los que se tuviera diagnóstico histopatológico del encéfalo, biopsia del vítreo o citología del líquido cefalorraquídeo que confirmara el diagnóstico y, además, que se contara con los datos clínicos y la evolución de los pacientes. Los resultados se analizaron mediante frecuencias simples y, en el caso del tiempo libre de enfermedad y la supervivencia global, se analizaron mediante curvas de Kaplan-Meier, y las diferencias entre curvas, mediante log rank. Se registró como día 1 la fecha de la confirmación histopatológica, y se tomó como final el día de la progresión (para el tiempo libre de enfermedad) y la fecha de deceso o la última consulta del paciente. Se analizaron los factores pronósticos mediante análisis univariado y multivariado de Cox, y fueron significativos los valores p < 0,05.
 

Resultados


Datos sociodemográficos


La base de datos analizada en conjunto contaba con 10.538 pacientes. El 2% representaba linfomas cerebrales primarios. En un total de 215 casos, sólo 79 casos contaron con la información indispensable para el análisis, y se eliminaron cinco casos porque en los estudios de extensión se descubrió un linfoma sistémico. La edad media de los casos fue de 52 años (rango: 23-83 años) y el seguimiento medio de los pacientes fue de 30 meses (rango: 2-92 meses). Por sexo, el 45% fueron mujeres y el 55%, hombres. El 36,7% eran mayores de 60 años. Todos los pacientes dieron negativo para el virus de la inmunodeficiencia humana.

Manifestaciones clínicas e imagen


Las manifestaciones clínicas más frecuentemente descritas fueron déficit motor y alteraciones cognitivas (Tabla I). En el momento del diagnóstico se documentó un 18,4% que presentaba infiltración meníngea. En todos los casos se contaba con estudio de resonancia magnética y se observó el comportamiento de la siguiente distribución: en T2, 31 fueron hiperintensos (40,7%); 39, hipointensos (51,3%), y 6, isointensos (7,8%). La captación de contraste fue: 5, sin captación (6,5%); 8, con captación débil (10,5%); 17, con captación moderada (22,3%), y 46, con captación intensa (60,5%). Veinte no presentaban edema (26,3%); 22, edema débil (28,9%); 16, edema moderado (21%), y 18, edema importante (23,6%). Por localización, se ilustra en la tabla II. El diagnóstico se realizó en 63 casos por biopsia (79,7%); en 7, mediante exéresis del tumor (8,8%), y en 6, por citología del líquido cefalorraquídeo (7,5%). La histología fue en 74 casos linfoma B difuso de células grandes; un caso, linfoma del manto, y un caso, linfoblástico. Se contaba con determinación de ki67 en 26 casos, con una media de 61 mitosis/campo. Se realizó punción lumbar en 54 pacientes; media de proteínas: 118 mg/dL (rango: 24-650); glucosa en líquido cefalorraquídeo: 59,2% normal, 12,9% con hipoglucorraquia y 27,7% con hiperglucorraquia; celularidad, 28 células promedio (rango: 1-330) y 12 (15%) casos con infiltración tumoral.

 

Tabla I. Frecuencia de manifestación clínica de linfomas primarios del sistema nervioso central.
 

%

n


Alteración cognitiva

52,6

40


Alteración de la alerta

10,5

8


Afasia

26,3

20


Apraxia

36,8

28


Alteración del comportamiento

25,0

19


Cefalea

31,6

24


Déficit motor

60,5

46


Déficit sensitivo

19,7

15


Síndrome cerebeloso

15,8

12


Ataxia

13,2

10


Hemianopsia

6,6

5


Alteración de los nervios del cráneo

3,9

2


Alteraciones oculares

15,8

12


Epilepsia

14,5

11


Síntomas sistémicos

5,3

4


 

Tabla II. Localización por resonancia magnética de linfomas primarios del sistema nervioso central.
 

%

n


Localización

Cuerpo calloso

11,8

9


Periventricular

19,7

15


Núcleos de la base

13,2

10


Frontal

35,5

27


Temporal

10,5

8


Parietal

10,5

8


Occipital

6,6

5


Cerebelo

9,2

7


Hipófisis

2,6

2


Tallo cerebral

2,6

2


Dural

2,6

2


Médula espinal

1,3

1


Infiltración meníngea

15,8

12


Ventriculitis

5,3

4


Número de lesiones

Única

75,0

57


Múltiples

25,0

19


Lado afectado

Derecho

34,2

26


Izquierdo

40,8

31


Bilateral

25,0

19


 

Tratamiento


El tratamiento fue en su gran mayoría a base de metotrexato en altas dosis (Tabla III). El tiempo libre de enfermedad fue: paliativos, 2 meses; quimioterapia sola, 16 meses; radioterapia sola, 27 meses; y radioquimioterapia, 35 meses (Fig. 1). De los pacientes sólo sometidos a quimioterapia, 7 recibieron ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (protocolo CHOP); 7, metotrexato, temozolomida y aracitina (protocolo META); 21, sólo metotrexato, y 9, metotrexato y aracitina. El protocolo META fue el que tuvo la supervivencia más prolongada (Fig. 2). La respuesta radiológica con CHOP fue del 30%; con metotrexato solo, del 35%; con metotrexato/aracitina, del 40%; con META, del 55%; con radioterapia sola, del 57%; y con radioquimiote­rapia, del 75%, esta última con un valor p = 0,04493.

 

Tabla III. Tiempo libre de enfermedad y supervivencia global con cada modalidad de tratamiento.
 

%

Tiempo libre de enfermedad (meses)

Tasa de supervivencia global (meses)

Respuesta radiológica (%)


Radioterapia

38,2

     

Quimioterapia

89,5

     

Radioterapia sola

6,6

27

35

57


Quimioterapia sola

57,8

16

31,5

40


Radioquimioterapia

31,6

34,8

40,6

75


Paliativos

3,9

1,9

2,9

 

Protocolo de
quimioterapia
(n = 44)


CHOP

16

12

13,6

30


META

16

34

36,8

55


MTX

48

15,4

24,2

35


MTX/Ara

20

17,4

31,5

40


Ara: aracitina; CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; META: metotrexato, temozolamida y citarabina; MTX: metotrexato.

 

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia global para cada agente quimioterapéutico.






 

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia global en meses para cada modalidad de tratamiento.






 

Toxicidad


De los 29 casos tratados con radioterapia tratados, encontramos 6 (20%) de leucoencefalopatía, de los cuales tres eran mayores de 60 años, sin encontrar algún factor predisponente más que el tratamiento. De la toxicidad asociada a la quimioterapia, el 54,2% presentó algún grado de toxicidad, pero únicamente un 30% tenía toxicidad grave (grado 3 o 4), y hu­bo cuatro casos de muerte asociada a la toxicidad (5%) (Tabla IV).

 

Tabla IV. Frecuencia de cualquier forma de toxicidad asociada al tratamiento mediante radio o quimioterapia.
 

Cualquier grado
de toxicidad (%)

Toxicidad
grave (%)


Hemoglobina

28,6

4,3


Leucocitos

24,3

12,9


Neuropatía y fiebre
 

11,4


Plaquetas

21,4

11,4


Renal

24,3

7,1


Hepática

20,0

10,0


Pulmonar

2,9

2,9


Infecciosa

20,0

1,4


 

Factores pronósticos


Analizamos los factores pronósticos conocidos (edad y escala de valoración funcional de Karnofsky) mediante análisis multivariado de Cox, y estudiamos las características clínicas, la imagen, las proteínas en el líquido cefalorraquídeo, la infiltración meníngea y el tipo de tratamiento. Los factores pronósticos favorables en el análisis multivariado en el tiempo libre de enfermedad y el tiempo supervivencia global fueron la edad y el uso de la radioterapia. El resto de los factores analizados no resultó significativo. Destaca que en nuestro estudio la combinación de radioquimioterapia con cualquiera de los agentes también resultaba significativa para la supervivencia (Tabla V).

 

Tabla V. Variables estadísticamente significativas que afectan a la supervivencia global. Se muestra la escala de valoración funcional de Karnofsky (KPS) porque se describió previamente como una variable estadísticamente significativa [28,29].
 

p

IC 95%


Edad

0,0497

1,0002-1,0551


KPS

0,9217

0,9794-1,0233


Radioterapia

0,0390

0,2135-0,9569


Radioquimioterapia

0,0493

0,3324-0,6750


IC 95%: intervalo de confianza al 95%.


 

Discusión


Los linfomas primarios del sistema nervioso central representan alrededor del 4% de todos los tumores cerebrales primarios y el 1-2% de los linfomas malignos no Hodgkin [6]. En las últimas décadas se ha producido un crecimiento lentamente progresivo en su incidencia y se han convertido en el segundo tumor cerebral maligno más frecuente en Estados Unidos, solo por detrás de los gliomas [7,8]. En cuanto a la distribución por sexos, observamos una mayor prevalencia en los hombres. En el presente trabajo no se incluyó a los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana, ya que el número de casos atendidos en el centro es mínimo y su seguimiento se realiza en otra institución. La edad de presentación en pacientes con linfoma cerebral primario sin virus de la inmunodeficiencia humana es de 45-65 años. En nuestra serie, la edad fue de 52 años, que corresponde con lo descrito, y el 70,8% de los pacientes eran mayores de 40 años. Las manifestaciones clínicas notificadas de los linfomas primarios del sistema nervioso central más frecuentes son: déficit focal (70%), síntomas neuropsiquiátricos (43%), hipertensión intracraneal (33%), epilepsia (14%) y síntomas oculares (4%) [9]. Los síntomas encontrados fueron muy similares en nuestra población (Tabla I). La mayoría de las lesiones (85%) son supratentoriales. Los hallazgos imaginológicos clásicos son la hiperdensidad lesional en la tomografía computarizada y la hipointensidad en las secuencias T1 y T2 de la resonancia magnética. Con el medio de contraste presenta una captación homogénea, que se ha descrito como imagen en ‘bola de nieve’, con edema perilesional mínimo a moderado, pero si se encuentra el edema, causa un efecto de masa desproporcionado al tamaño (mucho edema y poco efecto de masa) [10] (Fig. 3). Se ha descrito que en pacientes inmunocompetentes el 50-70% son lesiones únicas, y el resto, múltiples. En nuestra serie, el 75% fueron únicas y el 25%, múltiples [11]. La localización más frecuente fue periventricular, hemisférica y en el cuerpo calloso, y fueron inhabituales lesiones en el tallo cerebral o intramedulares. El comportamiento por imagen en nuestra serie fue de localización más común supratentorial, que representa el 74%, con la siguiente distribución: el 43% involucraba el lóbulo frontal; el 16%, periventriculares o ventriculitis; el 14% involucraba los núcleos de la base y el tálamo; el 10% tenía localización parietooccipital, y el 9% era de predominio temporal. El comportamiento global por imagen era predominantemente en patrón de bola de nieve (82%); el resto se distribuyó en: lesión en diana o anillo (8%), leucoencefalopatía difusa (4%), exclusivamente ventriculitis (3%), y linfomatosis y síndrome CLIPPERS (~2%, respectivamente). Llama la atención el comportamiento de la lesión en secuencia T2, que es de carácter hipointenso en el 51%, hiperintenso en el 40% e isointenso en el 9%. Respecto a la captación del contraste, el 82% captó de forma homogénea; el 10%, parcialmente o de forma heterogénea, y sólo en el 8% no hubo captación. De igual modo, la mayoría de las lesiones (75%) provocó edema perilesional de diferentes grados.

 

Figura 3. Aspecto clásico de ‘bola de nieve’ en resonancia magnética que muestra secuencias en T1 y T2. Se observa la tasa desproporcionada entre la lesión y el edema circundante, y la lesión bilateral, pero no muy deformante.






 

La prueba de referencia para el diagnóstico es la obtención de biopsia por estereotaxia [12,13]; sin embargo, y de acuerdo con las directrices de la Sociedad Europea de Neurooncología, la obtención de líquido cefalorraquídeo o de fluido vítreo puede diferir la necesidad de intervención invasiva si el paciente presenta un cuadro clínico y radiológico sugerente y es revisado por un patólogo experto [13]. La sensibilidad conocida para el análisis del líquido cefalorraquídeo es variable y heterogénea (2-50% según las series) [14,15]. Se presenta desde el 23% si se combina el análisis inmunohistoquímico con citopatología [16], y si se realiza citometría de flujo, la sensibilidad puede llegar al 50% [17]. En nuestra serie, los casos diagnosticados exclusivamente mediante análisis del líquido cefalorraquídeo fueron sometidos sólo a citopatología convencional e inmunohistoquímica, pero se analizaron bajo el criterio de un neuropatólogo experto. La toma de muestra de la lesión se individualizó para cada paciente, pero si el diagnóstico de ingreso era linfoma cerebral primario, el protocolo de nuestra institución era biopsia por estereotaxia como primera opción. El diagnóstico por esta vía se realizó en un 79,7%. En un 8,8% se realizó una exéresis completa de la lesión, ya que el diagnóstico era de lesión glial de alto grado. El 7,5% se realizó mediante citología del líquido cefalorraquídeo y ningún caso fue diagnosticado por citología del vítreo. La gran mayoría de los linfomas primarios del sistema nervioso central fueron linfomas no Hodgkin de tipo B difusos de células grandes (97%), y sólo dos casos fueron un linfoma del manto y una variedad inmunoblástica, coincidiendo con la bibliografía [8,9]. Detectamos infiltración meníngea en un 15,8%. El diagnóstico de la infiltración leptomeníngea depende de múltiples factores, como el tiempo de procesamiento de la muestra, la cantidad de líquido cefalorraquídeo y la repetición de la punción lumbar [14,15], que depende de cada centro, lo que podría explicar la frecuencia más baja de detección leptomeníngea en nuestra serie.

Tratamiento


Los corticoides son citolíticos para el linfoma primario del sistema nervioso central y pueden causar una respuesta parcial o total en el 40% de los pacientes; sin embargo, es de poca duración y no tiene efecto curativo ni predice una mejor evolución, aunque se ha asociado a quimiosensibilidad [7,18]. La presente serie encontró una respuesta radiológica a los esteroides en cuatro casos (5%), tres con respuesta completa y una con respuesta parcial, pero la respuesta subjetiva clínica se halló en un 46,7%. Se trató al 93% de los pacientes mediante quimiote­rapia bajo los siguientes esquemas: el 44% recibió monoterapia con metotrexato; el 15%, combinación metotrexato/aracitina; el 13%, protocolo CHOP, y el 28%, tratamiento combinado mediante radioquimioterapia. La respuesta para nuestra serie se distribuyó de la siguiente manera: el 40% logró remisión completa, el 50% tuvo una respuesta parcial y el 10% no tuvo respuesta al tratamiento. La supervivencia media para los pacientes tratados exclusivamente con quimioterapia fue de 22 meses. Los pacientes que recibieron alguna forma de tratamiento con metotrexato alcanzaron 24 meses de media. El tratamiento más eficaz documentado es metotrexato en dosis alta, secundario a su efecto de gradiente osmótico sobre la barrera hematoencefálica y subsecuente a los niveles adecuados en el sistema nervioso central [19-21]. El uso de quimioterapia combinada seguido de radioterapia ha demostrado, además, incrementar la supervivencia a una media de 32-60 meses comparado con radioterapia sola [22]. De acuerdo con los resultados en el presente estudio, el uso de cualquier tipo de combinación quimioterapéutica con radioterapia ofrece la mayor tasa de supervivencia, con una media de 35 meses. Sin embargo, nuestros resultados no son robustos ni ofrecen significación estadística en cuanto a qué agente debe utilizarse en combinación con metotrexato. Actualmente, el tratamiento óptimo sigue investigándose [13,21,22]. La terapia CHOP mostró los resultados más modestos y las menores tasas de respuesta, y su uso en los linfomas sistémicos no debe extrapolarse a los linfomas primarios del sistema nervioso central.

Toxicidad


Aunque ambas modalidades de tratamiento solas y en combinación ofrecen una supervivencia mayor, cada modalidad contribuirá a una neurotoxicidad significativa, que incluso puede presentar un efecto de sinergia. Se ha descrito que incluso el riesgo acumulativo de neurotoxicidad a los cinco años es del 24% [23]. Destaca la prevalencia de ésta en nuestra serie: para la radioterapia, el 20%, y para la quimioterapia, hasta el 54% de los pacientes presentaron un grado de toxicidad. La forma más común de presentación era con leucoencefalopatía crónica (10%), en pacientes tratados con CHOP o metotrexato. Fuera de los efectos neurotóxicos, el 27% presentó algún tipo de toxicidad hematológica, más frecuente la combinación anemia/neutropenia; el 18%, algún grado de fallo renal, y el 15%, daño hepático de leve a moderado. Dos pacientes requirieron hospitalización por comorbilidades asociadas a estos efectos: uno por neumonía adquirida en la comunidad y otro por un absceso cerebral.

Factores pronósticos


El modelo pronóstico del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center se basa en la edad y la valoración funcional [24]. El International Extranodal Lymphoma Study Group, además, identifica que la edad mayor de 60 años, la hiperproteinorraquia, la deshidrogenasa láctica elevada y la afectación de las estructuras profundas (periventricular, tallo, cerebelo y núcleos de la base) se asocian a peor pronóstico [25]. En nuestro estudio no hallamos una variable clínica con significación fuera de las previamente descritas, pero al ser pacientes desde 1980, son altamente heterogéneos en su diagnóstico, tratamiento y seguimiento.

En conclusión, la experiencia descrita en este trabajo representa uno de los pocos estudios en población latinoamericana sobre el linfoma primario del sistema nervioso central en pacientes inmunocompetentes. Como punto fuerte, los hallazgos concuerdan con los descritos previamente de ámbito internacional. Sin embargo, con la limitación de tratarse de un estudio retrospectivo, resalta la comprobación del mejor pronóstico asociado al tratamiento combinado con radioquimioterapia. El linfoma representa una patología tumoral con alta respuesta clinicorradiológica al tratamiento, aunque la respuesta no es duradera, pero en comparación con las metástasis cerebrales o el glioma, con una respuesta radiológica pobre, resulta fundamental su identificación temprana y tratamiento multidisciplinario para un mejor pronóstico.

 

Bibliografía
 


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 4.  Limousin N, Praline J, Motica O, Cottier JP, Rousselot-Denis C, Mokhtari K, et al. Brain biopsy is required in steroid-resistant patients with chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). J Neurooncol 2012; 107: 223-4.

 5.  Omuro A, Chinot O, Taillandier L, Ghesquieres H, Soussain C, Delwail V, et al. Methotrexate and temozolomide versus methotrexate, procarbazine, vincristine, and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population: an intergroup ANOCEF-GOELAMS randomised phase 2 trial. Lancet Haematol 2015; 2: e251-9.

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Primary central nervous system lymphoma: clinical experience in a neurological center

Introduction. Primary lymphoma of the central nervous system is a variety of non-Hodgkin’s lymphoma that accounts for 4-5% of intracranial tumours and 5% of all lymphomas. It has its origin in the brain, the eyes, the leptomeninges and the spinal cord with no systemic evidence of lymphomatoid activity; the subtype of lymphoma is predominantly of B-type cells.

Patients and methods. We conducted a descriptive study of the patients diagnosed with primary brain lymphoma who were attended to at third-level centres in Mexico between the years 1980 and 2016. Patients who had been screened for systemic lymphoma were included. The results were analysed by means of simple frequencies, and disease-free and overall survival time was analysed by Kaplan-Meier curves; the differences among curves were analysed by means of log rank.

Results. Of a total of 215 patients, there were only 74 cases. By sex, 45% were females and 55% were males. Regarding age, 36.7% were over 60 years old. The most frequent clinical manifestations were motor loss (60%) and cognitive disorders (52%). Most patients received some form of chemotherapy (89%). The only significant factor for radiological response and clinical prognosis was the combined use of radiochemotherapy (p = 0.04493).

Conclusion. Lymphoma is a tumorous condition with a high clinicoradiological response to treatment, although the response is not long-lasting. Its early identification and multidisciplinary management are essential for a more favourable prognosis in these patients.

Key words. Central nervous system. Chemotherapy. Leukoencephalopathy. Lymphoma. Methotrexate. Radiochemotherapy.

 

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