Tabla I. Resumen de los estudios desde 2008 hasta nuestros días, relacionando el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA), la fatiga y la esclerosis múltiple (EM). |
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Tema |
Principales hallazgos |
Niveles de parámetros inmunológicos y fatiga en pacientes con EM [19] |
Los niveles plasmáticos de TNF-α (7,6 ± 3,4 frente a 23,9 ± 10,8 pg/mL; p < 0.0001) e IL-6 (25,5 ± 9,7 frente a 214,9 ± 95,3 pg/mL; p < 0,0001) fueron significativamente altos entre los pacientes con EM con fatiga en comparación con los controles sanos. Se ha mostrado también que, en los pacientes con EM, la hidrocortisona es menos eficiente y reduce la liberación de citocinas proinflamatorias en células T activadas en los pacientes con fatiga |
Niveles de cortisol, duració de la enfermedad y EM [20] |
No existe diferencia estadísticamente significativa en relación con la respuesta aguda al estrés por parte del eje HHA entre sujetos con EM y controles sanos. Sin embargo, en los pacientes con EM recurrente remitente, los niveles de cortisol máximos relativos aumentados tenían una asociación negativa con el tiempo de enfermedad desde el diagnóstico (r = 0,67; p < 0,001). Esto significa que los pacientes con EM con duración corta de la enfermedad (2-12 meses) expresan niveles de cortisol altos en comparación con los de larga duración (14-36 meses) de la enfermedad |
Niveles de cortisol, fatiga y tipos de EM [21] |
Los niveles de respuesta de cortisol al levantarse, para la secreción de cortisol, son mayores en los pacientes con EM recurrente remitente que en los controles sanos. En los pacientes con EM recurrente remitente, la fatiga está asociada a un bajo nivel de cortisol al levantarse, pero un nivel elevado de cortisol después de levantarse por las mañanas |
Valores circadianos, fatiga y pacientes con EM [15] |
La liberación circadiana de cortisol difirió significativamente entre los grupos (F = 4,36; p = 0,015), mayormente pronunciados en el grupo de pacientes con EM recurrente remitente. Los pacientes con EM notificaron mayormente síntomas depresivos, como fatiga, en comparación con los controles sanos |
Razón de ACTH/cortisol, tratamiento y pacientes con EM [13] |
En los pacientes que permanecieron sin tratamiento alguno, la razón entre ACTH y cortisol disminuyó notoriamente (se evidenció aumento de cortisol y decaimiento de la secreción de ACTH). En este estudio se muestra que la EM incrementa los valores de hormonas corticales y se evidencian también cambios en el componente adrenal. Dichos cambios y componentes se observan a través de la inmunoterapia |
Actividad del eje HHA, depresión, fatiga y pacientes con EM [22] |
Los pacientes con EM, también pacientes con EM y depresión mayor, mostraron una mayor actividad del eje HHA (niveles matutinos de cortisol normales, pero niveles de cortisol vespertinos elevados; p = 0,04). Este estudio apoya la idea de un papel para el eje HHA y su hiperactividad en los pacientes con EM, específicamente en aquellos con depresión y EM. Finalmente se fundamenta la hipótesis de un factor inflamatorio y neuroendocrino |
Hormonas sexuales, eje HHA y pacientes con EM [23] |
Los valores medios basales de LH, FSH y testosterona se encontraron bajos en los pacientes con EM en comparación con los controles sanos (p = 0,01). Los hallazgos en los pacientes con EM relacionados a respuestas con Gn-RH fueron interesantes: la inyección de agonistas de Gn-RH no representó un aumento significativo de los niveles de FSH y LH en pacientes con EM cuando se comparó con controles sanos (p = 0,001). Estas manifestaciones están estadísticamente asociadas a valores positivos de la EDSS y la progresión de la enfermedad |
ACTH: hormona adrenocorticotropa; EDSS: Expanded Disability Status Scale; FSH: folitropina; Gn-RH: gonadoliberina; IL: interleucina; LH: lutropina; TNF: factor de necrosis tumoral. |
Tabla II. Tabla elaborada a partir de la información obtenida y organizada de Azevedo et al [30]. |
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Tamaño de la muestra |
Glutamato involucrado en la EM |
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Werner et al [31] |
n = 6 (estudio post mortem, tejido neuronal) |
Elevación anormal de los niveles de glutaminasa fosforilada, la enzima principal encargada de la producción de glutamato en los macrófagos y en la microglía. Además, en la sustancia blanca se evidenciaron axones distróficos |
Pitt et al [32] |
n = 6 (tejidos post mortem) y comparación con tejido fetal |
Expresión deficiente de los transportadores de glutamato en la superficie de los oligodendrocitos. Éstos son responsables de la recaptación de glutamato en la sustancia blanca |
Geurts et al [33] |
n = 12 (tejidos de pacientes con EM) |
Sobreexpresión de receptores de glutamato meta-botrópicos en axones dañados, en pacientes con EM |
Sarchielli et al [34] y Stover et al [35] |
n = 80, n = 110 |
Elevación de las concentraciones de glutamato en el LCR en pacientes con EM que experimentan recurrencia y progresión de la discapacidad |
Baranzin et al [36] |
n = 7.500 (muestras genéticas) |
Asociación de los genes encargados de los receptores de glutamato y susceptibilidad a EM |
EM: esclerosis múltiple; LCR: líquido cefalorraquídeo. |
Tabla III. Información tomada del artículo de Hanken et al [42] en donde se realiza un resumen de los resultados principales de un estudio de imágenes por tensión de difusión en el hipotálamo y en el cuerpo calloso (n = 49). |
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Efecto de grupo |
Fibras hipotalámicas principales |
Resultados principales |
F = 4,047; p = 0,023 |
Fibras hipotalámicas posteriores |
Fibras entre el hipotálamo posterior y el mesencéfalo: los pacientes con fatiga en el área cognitiva presentaron baja difusión axial (p = 0,025) y radial (p = 0,033) en comparación con pacientes no cognitivamente fatigados |
F = 5,882; p = 0,021 F = 8,744; p = 0,008 |
Fibras hipotalámicas anteriores |
Los efectos del componente relacionado con el inventario de depresión de Beck se asociaron con las fibras del hipotálamo anterior y dos regiones de la médula cerebral. Este resultado también se aplica para las fibras entre el hipotálamo anterior y la corteza frontal |
F = 9,904; p < 0,001 |
Fibras del cuerpo calloso |
Las fibras del cuerpo calloso revelaron una interacción significativa que mostró, en sujetos sanos, menor difusión radial y axial que en los pacientes con esclerosis múltiple (cognitiva y no cognitivamente fatigados) |
The importance of glutamate in the neuro-endocrinological functions in multiple sclerosis, related to fatigue Summary. Multiple sclerosis is an inflammatory disease, which still today affects the Northern-hemisphere population, generating a socioeconomically burden. One of the most unfavorable symptoms in this chronic disorder is fatigue. In this review, we favor and sustain a main alteration of the hypothalamus-pituitary-axis complex and its physiopathologic consequences, mostly related to glutamate and corticoid levels. We try to sustain our hypothesis in what is already reported, corroborating that the inflammatory cells release mainly glutamate, a neuro-toxic substance which leads to a demyelinating effect and as a main result fatigue as a symptom. When this hypothesis is demonstrated, we could trace therapeutic targets to stop the release of glutamate of these immunologic cells, in order to avoid fatigue in multiple sclerosis patients. Key words. EAAT2. Fatigue. Glutamates. Hypothalamus. Magnetic resonance imaging. Multiple sclerosis. |