Menú

Inicio Revista Formación Noticias Agenda Categorías Quiénes Somos

Importancia del glutamato en las funciones neuroendocrinológicas en la esclerosis múltiple relacionadas con la fatiga

B. Pedraz, G. Sammer Revista 67(10) ● Fecha de publicación 16/11/2018 ● Revisión ● Lecturas 9340 ● Descargas 298 Castellano English

Descarga PDF
ESP Descarga PDF
ENG Autoevaluación Añadir cita a su
biblioteca

Compartir este artículo en redes sociales:

Buscar en PubMed

Por autor

Pedraz B Sammer G

Por palabra clave

EAAT2 Fatigue Glutamates Hypothalamus Magnetic resonance imaging Multiple sclerosis

Ver en PubMed

Este artículo Artículos relacionados

Introducción Eje HHA y esclerosis múltiple Qué papel desempeña el glutamato en esta alteración Conclusiones, ideas futuras y direcciones

Vea nuestros másteres

[REV NEUROL 2018;67:387-393] PMID: 30403282 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6710.2018110

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria que hasta el día de hoy afecta a la población del hemisferio norte, generando una gran carga socioeconómica. Uno de los síntomas menos favorables en este fenómeno patológico crónico es la fatiga. En esta revisión, sustentamos y favorecemos una alteración principal en el complejo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y sus consecuencias fisiopatológicas, relacionadas mayormente con el glutamato y los niveles de cortisol. Trataremos de sustentar nuestra hipótesis en lo que se ha notificado hasta el momento, corroborando que las células inflamatorias liberan mayormente glutamato, una sustancia neurotóxica que conlleva un efecto desmielinizante y como resultado principal fatiga como síntoma. Cuando esta hipótesis se demuestre, podríamos trazar dianas terapéuticas para detener la liberación de glutamato en estas células inmunológicas, de manera que podamos evitar la fatiga en la esclerosis múltiple.

Palabras clave EAAT2 Esclerosis múltiple Fatiga Glutamato Hipotálamo Resonancia magnética Clasificado en Esclerosis múltiple

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica caracterizada por inflamación y desmielinización, cuya etiología involucra una relación de factores ambientales aún desconocidos y vulnerabilidad genética, mayormente en la población europea [1-4]. Como consecuencia de la fisiopatología, hay un daño axonal y gliosis que afectan al sistema nervioso central (SNC) y otros nervios periféricos (por ejemplo, los nervios ópticos) [1,2].

Esta enfermedad es más común en la población del norte de Europa [2]. Epidemiológicamente, ataca principalmente a adultos jóvenes (20-40 años) y se estima que alrededor de 2,5 millones de personas padecen esta enfermedad crónica [4,6].

La incidencia en Europa y América del Norte es de 4-8/100.000 habitantes, y la prevalencia, de 60-100/100.000 habitantes [4]. La razón entre mujeres y hombres de 2 a 1, y la población femenina es la más afectada y expuesta a la enfermedad [1,4,6,7].

Resumiendo las características genéticas de la EM, muchos de los estudios poblacionales han demostrado la asociación entre los alelos MHC-II (DR15 y DQ6) con determinados genotipos [3,4]. Otros estudios han identificado genes que confieren un aumento significativo en el riesgo de enfermedad: los genes relacionados con los receptores de interleucinas IL2RA e IL7RA, y posiblemente los genes asociados a HLA-C, TKY2 y CD38 [3,4].

En lo que concierne a factores inmunológicos, se cree que el interferón γ, el factor de necrosis tumoral α y otras citocinas proinflamatorias, como las interleucinas 1 y 6, median la EM y específicamente los síntomas relacionados con la fatiga [7].

La distribución de la enfermedad y la susceptibilidad podrían explicarse por el efecto ambiental conferido con la exposición variable de la luz solar y los niveles de vitamina D, aunque también hay diversas teorías que postulan la influencia de la exposición viral y la susceptibilidad a la EM (por ejemplo, paperas, sarampión, rubéola o infección causada por el virus de Epstein-Barr) [3].

Muchos de los síntomas y signos de la EM no son específicos y requieren una investigación profunda clínica y auxiliar para poder definir el diagnóstico en el paciente que sufre EM. Usualmente, los síntomas y las manifestaciones están subordinados a la localización en el cerebro y en la médula espinal [8].

El síntoma más común en la EM, y también el primero que genera más discapacidad y que afecta al 50-80% de los pacientes, es la fatiga [7,9]. Ésta se define como ‘una sensación subjetiva de falta de energía física o mental que es percibida por el sujeto como interferencia para las actividades usuales o deseadas’ [8]. Este síntoma podría interferir con las actividades diarias de los pacientes con EM, aun cuando la discapacidad física no es una de las mayores preocupaciones [7,9], y podría estar asociado con inflamación relacionada con los leucocitos del SNC o periférico [10].

Aunque hay vínculos claramente establecidos entre inflamación relacionada con los leucocitos y EM, hemos hallado información relevante asociada con la alteración estructural en el hipotálamo y su relación con el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) concerniente a la fatiga en la EM [11].

Lo que es más interesante de esta información, y llevó a escribir este artículo de revisión, es el papel del glutamato en determinadas áreas neuronales dañadas del SNC y específicamente del hipotálamo. Muchos estudios han señalado también que existe una relación entre los síntomas neuropsicológicos, como la fatiga, y la disrupción del eje HHA [11,12].

Por eso, el principal objetivo de esta revisión es señalar la asociación entre la EM, la alteración del eje HHA y el glutamato. Se buscará explicar todo lo que se ha encontrado concerniente a estas principales variables. Con el propósito de sustentar esta revisión, se tratará de unir estas áreas de interés entre sí de forma que se tenga una idea fidedigna del modelo y el mecanismo de fatiga en la EM, utilizando el glutamato como gatillo y el eje HHA como estructura afectada. Este artículo busca ser una visión previa para futuros estudios que apunten a estudiar las vías neurológicas del glutamato que alteran las neuronas hipotalámicas, generando finalmente disrupción en la función normal del eje HHA. Trataremos de explicar, finalmente, estos síntomas neuropsicológicos desde un enfoque psiconeuroendocrinológico.

Eje HHA y esclerosis múltiple

Hasta el momento, existen numerosos componentes de la respuesta inmune relacionada con la EM que están implicados en la patofisiología, y éstos a su vez se encuentran asociados con el sistema endocrino, especialmente a través del eje HHA [13,14]. Se cree que la aumentada secreción crónica de cortisol implicada en estos hallazgos relacionados con la fisiopatología de la EM conlleva la desensibilización de los corticosteroides en el SNC, dañando neuronas, incluidas las vinculadas con la regulación del eje HHA [13]. Teniendo en consideración esta información, numerosos autores han descrito el papel de la alteración del eje HHA, la progresión de la enfermedad y la comorbilidad con trastornos afectivos [14-16].

Basándose en el hecho de que los niveles de dehidroepiandrosterona disminuyen y que la respuesta biológica al cortisol está disminuida en los pacientes con EM, diversos estudios han descrito la relación con este fenómeno y la fatiga [7]. Ello significa también que hay evidencia de una asociación entre la desregulación del eje HHA y síntomas neuropsicológicos en pacientes con EM y fatiga [7].

Con la prueba de la medición de la hormona liberadora de dexametasona-corticotropina (Dex-CRH test), numerosos investigadores han mostrado previamente y probado la hiperactividad del eje HHA en pacientes con EM [13,14]. Por eso, en muchos otros estudios se menciona frecuentemente la correlación entre la función anormal del eje y las manifestaciones clínicas de la EM [13].

Otros estudios han mostrado una activación crónica del eje HHA en sujetos fallecidos con EM. Los principales indicadores para este fenómeno fisiopatológico fueron: glándulas suprarrenales agrandadas, altos niveles de cortisol en el líquido cefalorraquídeo, niveles de hormona liberadora de corticotropina (CRH) aumentados y producción de neuronas que coexpresan vasopresina en el hipotálamo [14-16].

Otros autores mencionan que los pacientes con manifestaciones graves de EM, debido a los procesos neurodegenerativos e inflamatorios, tienen lesiones activas y graves que hacen al eje HHA hipoactivo [14,17]. Aunque haya una hiperactivación (en muchos pacientes con EM) o una baja actividad del eje (en pacientes con EM), eso no quita que exista una disfunción del eje HHA que está bien descrita en la bibliografía [14].

Otra variable media, descrita también en la bibliografía, es la respuesta matutina (al despertar) del cortisol en los pacientes con EM. Este fenómeno está caracterizado por un pronunciado incremento de cortisol entre 20 y 30 minutos después de despertar, y está controlado especialmente por el sistema límbico [15].

Es sabido que, cuando la respuesta matutina del cortisol se encuentra elevada, existe una actividad hiperactiva del eje HHA que también está relacionada con enfermedades autoinmunes y trastornos emocionales [15,16]. Lo más interesante es el hecho de que la hiperfunción del eje HHA está asociada a manifestaciones radiológicas: el aumento de la respuesta del cortisol a la CRH se relacionaba con lesiones hipercaptadoras de gadolinio [15].

En un informe de caso de un paciente con EM, por ejemplo, se vio que había una insuficiencia parcial de la función de la hormona adrenocorticotropa [18]. A pesar de ser un informe clínico, lo que más resaltó fue que la deficiencia de la función de la hormona adrenocorticotropa se relacionaba con la disfunción del eje HHA [18].

En nuestra búsqueda por resumir la información obtenida en la literatura, al buscar a través de PubMed (MeSH ‘adrenal cortex hormones’ AND ‘multiple sclerosis’ AND ‘fatigue’), encontramos información relevante que se ha comentado en los párrafos anteriores, y también detallado en la tabla I, donde se han resaltado algunas investigaciones en torno a la temática hechas desde hace diez años hasta el día de hoy [13,15,19-23].

Tabla I. Resumen de los estudios desde 2008 hasta nuestros días, relacionando el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA), la fatiga y la esclerosis múltiple (EM).
Tema	Principales hallazgos
Niveles de parámetros inmunológicos y fatiga en pacientes con EM [19]	Los niveles plasmáticos de TNF-α (7,6 ± 3,4 frente a 23,9 ± 10,8 pg/mL; p < 0.0001) e IL-6 (25,5 ± 9,7 frente a 214,9 ± 95,3 pg/mL; p < 0,0001) fueron significativamente altos entre los pacientes con EM con fatiga en comparación con los controles sanos. Se ha mostrado también que, en los pacientes con EM, la hidrocortisona es menos eficiente y reduce la liberación de citocinas proinflamatorias en células T activadas en los pacientes con fatiga
Niveles de cortisol, duració de la enfermedad y EM [20]	No existe diferencia estadísticamente significativa en relación con la respuesta aguda al estrés por parte del eje HHA entre sujetos con EM y controles sanos. Sin embargo, en los pacientes con EM recurrente remitente, los niveles de cortisol máximos relativos aumentados tenían una asociación negativa con el tiempo de enfermedad desde el diagnóstico (r = 0,67; p < 0,001). Esto significa que los pacientes con EM con duración corta de la enfermedad (2-12 meses) expresan niveles de cortisol altos en comparación con los de larga duración (14-36 meses) de la enfermedad
Niveles de cortisol, fatiga y tipos de EM [21]	Los niveles de respuesta de cortisol al levantarse, para la secreción de cortisol, son mayores en los pacientes con EM recurrente remitente que en los controles sanos. En los pacientes con EM recurrente remitente, la fatiga está asociada a un bajo nivel de cortisol al levantarse, pero un nivel elevado de cortisol después de levantarse por las mañanas
Valores circadianos, fatiga y pacientes con EM [15]	La liberación circadiana de cortisol difirió significativamente entre los grupos (F = 4,36; p = 0,015), mayormente pronunciados en el grupo de pacientes con EM recurrente remitente. Los pacientes con EM notificaron mayormente síntomas depresivos, como fatiga, en comparación con los controles sanos
Razón de ACTH/cortisol, tratamiento y pacientes con EM [13]	En los pacientes que permanecieron sin tratamiento alguno, la razón entre ACTH y cortisol disminuyó notoriamente (se evidenció aumento de cortisol y decaimiento de la secreción de ACTH). En este estudio se muestra que la EM incrementa los valores de hormonas corticales y se evidencian también cambios en el componente adrenal. Dichos cambios y componentes se observan a través de la inmunoterapia
Actividad del eje HHA, depresión, fatiga y pacientes con EM [22]	Los pacientes con EM, también pacientes con EM y depresión mayor, mostraron una mayor actividad del eje HHA (niveles matutinos de cortisol normales, pero niveles de cortisol vespertinos elevados; p = 0,04). Este estudio apoya la idea de un papel para el eje HHA y su hiperactividad en los pacientes con EM, específicamente en aquellos con depresión y EM. Finalmente se fundamenta la hipótesis de un factor inflamatorio y neuroendocrino
Hormonas sexuales, eje HHA y pacientes con EM [23]	Los valores medios basales de LH, FSH y testosterona se encontraron bajos en los pacientes con EM en comparación con los controles sanos (p = 0,01). Los hallazgos en los pacientes con EM relacionados a respuestas con Gn-RH fueron interesantes: la inyección de agonistas de Gn-RH no representó un aumento significativo de los niveles de FSH y LH en pacientes con EM cuando se comparó con controles sanos (p = 0,001). Estas manifestaciones están estadísticamente asociadas a valores positivos de la EDSS y la progresión de la enfermedad
ACTH: hormona adrenocorticotropa; EDSS: Expanded Disability Status Scale; FSH: folitropina; Gn-RH: gonadoliberina; IL: interleucina; LH: lutropina; TNF: factor de necrosis tumoral.

Adicionalmente, en nuestra búsqueda hemos encontrado estudios que han descrito cambios estructurales del SNC in vivo (utilizando T₁-relajado e imagen por tensor de difusión, por ejemplo), y más específicamente informes sobre anormalidades estructurales hipotalámicas en pacientes con EM [11,12,24,25]. Muchos de estos patrones se repiten especialmente en pacientes caucásicos [12].

Un estudio, ha mostrado que el hipotálamo tiene riesgo de sufrir lesiones de desmielinización en pacientes con EM [26]. Este estudio, sin embargo, ha encontrado que la lesión activa (en comparación con lesiones crónicas inactivas) se correlacionaba negativamente con la duración de la enfermedad [26]. Otro de los hallazgos fue que las lesiones hipotalámicas activas actúan en neuronas responsables de la liberación de CRH, y que por ello podrían influir en el curso y las manifestaciones de la enfermedad misma [26]. Esta información en relación con las lesiones hipotalámicas concuerda con otro estudio que concluye que los pacientes con EM y lesiones hipotalámicas tienden a tener una actividad alterada de la CRH, debido a la disminución de la expresión del ARN mensajero encargado de producir CRH y el bajo nivel de neuronas inmunorreactivas a la CRH/vasopresina [27].

Qué papel desempeña el glutamato en esta alteración

Se sabe que el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC [28]. Las neuronas y las células gliales (oligodendrocitos, astrocitos, microglías) emplean esta sustancia para comunicarse entre ellas [28]. Dentro de condiciones normales, las vesículas presinápticas liberan glutamato en el espacio intersináptico [28]. Debido a su toxicidad, esta sustancia debe eliminarse lo más pronto posible antes de que se acumule [28]. En el ciclo glutamato-glutamina, las principales enzimas involucradas son la glutaminasa y la glutamina sintetasa [28]. Los oligodendrocitos tienen actividad de la enzima glutamina sintetasa y producen glutamato deshidrogenasa [28]. La microglía, la principal fuente de glutamato extracelular, usa glutaminasa para producir ésta a partir de la glutamina [28].

Como se ha descrito, la EM es una enfermedad multifactorial cuyo principal componente es inflamatorio [7]. Este último mecanismo es responsable de destruir y alterar la función fisiológica de la neurona y con ello su estructura [10]. Muchas de las células inflamatorias (monocitos, macrófagos, microglías y células dendríticas) son responsables de secretar glutamato a numerosas células neuronales, debido a que existe una sobreexpresión de una enzima (glutaminasa) en estas células y, por ende, el glutamato se encuentra libre en cualquier dirección [10,29]. Adicionalmente, existe una reducción de la expresión del transportador glial de glutamato, EAAT2, y la enzima desintoxicante glial (glutamina-sintetasa y glutamina-deshidrogenasa), de manera que el glutamato extracelular no puede ser recaptado y consecuentemente metabolizado [29]. Además, el glutamato liberado desde las células inflamatorias activa receptores de glutamato en las células endoteliales para facilitar su infiltración en el SNC [10,29].

Esta acción afecta a la transmisión de la información, alterando los canales de sodio dependientes de voltaje en los terminales axonales, y modulando por consiguiente la liberación presináptica de glutamato [10]. Las concentraciones de sodio se tornan altas en pacientes con lesiones crónicas, despolarizando el axón terminal, lo que lleva a una liberación presináptica o axomielínica de glutamato y finalmente a subsecuentes efectos tóxicos [10].

La tabla II ilustra la evidencia a favor de que el glutamato está involucrado en la fisiopatología de la EM [30].

Tabla II. Tabla elaborada a partir de la información obtenida y organizada de Azevedo et al [30].
	Tamaño de la muestra	Glutamato involucrado en la EM
Werner et al [31]	n = 6 (estudio post mortem, tejido neuronal)	Elevación anormal de los niveles de glutaminasa fosforilada, la enzima principal encargada de la producción de glutamato en los macrófagos y en la microglía. Además, en la sustancia blanca se evidenciaron axones distróficos
Pitt et al [32]	n = 6 (tejidos post mortem) y comparación con tejido fetal	Expresión deficiente de los transportadores de glutamato en la superficie de los oligodendrocitos. Éstos son responsables de la recaptación de glutamato en la sustancia blanca
Geurts et al [33]	n = 12 (tejidos de pacientes con EM)	Sobreexpresión de receptores de glutamato meta-botrópicos en axones dañados, en pacientes con EM
Sarchielli et al [34] y Stover et al [35]	n = 80, n = 110	Elevación de las concentraciones de glutamato en el LCR en pacientes con EM que experimentan recurrencia y progresión de la discapacidad
Baranzin et al [36]	n = 7.500 (muestras genéticas)	Asociación de los genes encargados de los receptores de glutamato y susceptibilidad a EM
EM: esclerosis múltiple; LCR: líquido cefalorraquídeo.

Los primeros en describir la relación entre los niveles de glutamato y la EM fueron Kim y Holzmüller [37]. Comunicaron niveles disminuidos de glutamato en el líquido cefalorraquídeo de 15 pacientes con EM [37]. Strover planteó discrepancias en este estudio, y notificó niveles elevados de glutamato en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con EM [28]. Años después, se describió que los niveles elevados de glutamato son tóxicos y dañan los axones neuronales [28]. Principalmente, se evidenció que existía un daño axonal y desmielinización, así como también pérdida de los oligodendrocitos, que ocurría en pacientes con EM [28].

Al mismo tiempo, se informó de la evidencia de una correlación positiva estadísticamente significativa entre los niveles de glutamato y la escala de gravedad para la EM, en donde se correlaciona con daño neuroaxonal y pérdida probable [11]. Este mismo estudio ha demostrado una correlación entre los niveles de glutamato y los altos valores de niveles de fatiga a través de los Simple Numerical Fatigue Scores [11].

Estos niveles de glutamato estaban muy relacionados con daños hipotalámicos en la EM, generaban problemas metabólicos como los antes descritos, y desembocaban en fatiga y trastornos emocionales [11].

Conclusiones, ideas futuras y direcciones

Se ha descrito en la bibliografía la teoría de que los trastornos afectivos (especialmente los relacionados con trastornos afectivos unipolares, como la depresión) y la fatiga están asociados con el funcionamiento anormal del eje HHA [22]. Por tanto, existen numerosos informes de que los trastornos de tipo afectivo se relacionan con la EM. Como se ha postulado y revisado, sabemos que la EM es un trastorno fuertemente asociado con una función anormal del eje HHA. Haciendo conexiones entre ambas variables, llegamos a una pregunta importante: ¿es posible que los trastornos del ánimo y la fatiga en la EM estén fuertemente relacionados con una función anormal del eje HHA, causada fundamentalmente por una inflamación del SNC, específicamente una inflamación hipotalámica? [14].

Hasta donde sabemos, el eje HHA y el sistema inmune interaccionan constantemente [15]. Diversas cascadas de series de células y sustancias proinflamatorias pueden activar el eje HHA [15,38]. La existencia de tal sustancia inmunorreguladora que influencia el circuito del eje HHA desempeña un papel importante en el control central de la inflamación sistémica [38]. En este circuito, los glucocorticoides funcionan como sustancias inhibitorias para la producción de citocinas proinflamatorias, y actúan en los factores nucleares de transcripción κB, como también en el desequilibrio de Th1/Th2 y en la función de la fosfolipasa A2 en pacientes con EM [39-41].

Como un trastorno inflamatorio, se especula que en la EM existe una respuesta disfuncional del eje HHA (ya sea hiperactivación o baja respuesta) [13-16]. Adicionalmente, los pacientes no producen los niveles adecuados de cortisol en respuesta al componente inflamatorio de la EM, y esto podría ser un riesgo alto particular para un decaimiento del estado neurológico.

Este mecanismo inflamatorio fisiopatológico aumenta la susceptibilidad de que existan lesiones en la sustancia blanca, lo que lleva a una desmielinización a causa de una inflamación y una posterior neurodegeneración. Los procesos de desmielinización y las citocinas pueden alterar el eje HHA y sus funciones hormonales, y provocar niveles alterados de hormonas séricas [23].

Cuando este círculo vicioso se vuelve crónico y duradero, se dice que producirá una progresión de la enfermedad rápida [14]. Existe la propuesta de que la evaluación de la respuesta del eje hacia la inflamación podría ayudar al pronóstico de la enfermedad [14].

Datos actuales de la bibliografía ayudan a especular acerca de las implicaciones de estos hallazgos, especialmente de lo que se relaciona con el mecanismo fisiopatológico y teóricamente con la desinhibición promovida por el proceso inflamatorio y, por ende, con una potencial contribución a la progresión de la enfermedad [20].

La otra pregunta que se plantea es: ¿qué relación tiene el glutamato con toda esta elucubración? Como hipótesis, queremos demostrar que existe un daño estructural causado por el glutamato en las neuronas hipotalámicas que lleva a la alteración del eje HHA.

Es bien sabido que el eje HHA regula la secreción de las hormonas suprarrenales. Cuando existe un estado transitorio de estrés, tendemos a elevar nuestros niveles de corticoides internos, generando un nivel de estado de alerta, que se traduce al final en lo que anteriormente fue un mecanismo simpático. Cuando estamos en secreción constante y crónica de hormonas estresoras, tendemos a producir depresión y fatiga. En este caso, debido a la no regulación de las vías glutamatérgicas causadas por la destrucción de células inflamatorias y el daño estructural del eje HHA, tenemos una exposición crónica a corticoides que lleva finalmente a un estado crónico de fatiga [18].

Esta idea podría ser plausible porque diversos estudios muestran que existe elevación de los niveles de glutamato y que hay una asociación entre los niveles altos de glutamato y daño tisular, especialmente con lo relacionado con el eje HHA [11,30].

En relación con la estructura tisular, numerosos estudios han demostrado la relación entre la disrupción del hipotálamo, la disfunción del eje HHA y el diagnóstico de EM. En estudios post mortem se ha demostrado que los pacientes con EM presentan lesiones hipotalámicas, y que en las que se encontraban activas había presencia de macrófagos HLA+ y CD68+ [26,27]. Las lesiones activas y reactivas en pacientes con EM se hallaban frecuentemente en la cápsula interna y en la comisura anterior [26,27]. Con ello existe una asociación con el número de neuronas inmunorreactivas CRH-vasopresina y las lesiones halladas en el hipotálamo (p = 0,005) [26,27].

Otro estudio ha mostrado que la frecuencia de lesiones hipotalámicas era mucho mayor en los pacientes con EM y enfermedad activa [12].

En otro estudio se demostró que la sustancia gris profunda se encontraba desmielinizada, sobre todo en el núcleo caudado y en el hipotálamo, seguidos por el tálamo, el putamen y el globo pálido (p < 0,001) [25]. Estas lesiones en pacientes con EM estaban presentes también en estadios tempranos de la enfermedad, y este estudio anteriormente citado señaló que los hallazgos neurorradiológicos evidenciados contribuyeron a la comprensión de los déficits clínicos [25]. Finalmente, este estudio mostró que los pacientes con lesiones activas de la sustancia gris profunda mostraban significativamente más colecciones de macrófagos perivasculares en comparación con pacientes con EM sin este tipo de lesiones (p = 0,007) [25].

Basándonos en el estudio de Hanken et al, en el que se analizan las fibras hipotalámicas, hemos organizado una tabla (Tabla III) con la información más importante que muestra y fundamenta nuestra hipótesis anteriormente descrita [42].

Tabla III. Información tomada del artículo de Hanken et al [42] en donde se realiza un resumen de los resultados principales de un estudio de imágenes por tensión de difusión en el hipotálamo y en el cuerpo calloso (n = 49).
Efecto de grupo	Fibras hipotalámicas principales	Resultados principales
F = 4,047; p = 0,023	Fibras hipotalámicas posteriores	Fibras entre el hipotálamo posterior y el mesencéfalo: los pacientes con fatiga en el área cognitiva presentaron baja difusión axial (p = 0,025) y radial (p = 0,033) en comparación con pacientes no cognitivamente fatigados
F = 5,882; p = 0,021 F = 8,744; p = 0,008	Fibras hipotalámicas anteriores	Los efectos del componente relacionado con el inventario de depresión de Beck se asociaron con las fibras del hipotálamo anterior y dos regiones de la médula cerebral. Este resultado también se aplica para las fibras entre el hipotálamo anterior y la corteza frontal
F = 9,904; p < 0,001	Fibras del cuerpo calloso	Las fibras del cuerpo calloso revelaron una interacción significativa que mostró, en sujetos sanos, menor difusión radial y axial que en los pacientes con esclerosis múltiple (cognitiva y no cognitivamente fatigados)

Finalmente, con toda la información recogida y resumida, concluimos que existe una relación entre la disfunción del eje HHA y la EM. Debido a un proceso inflamatorio de la enfermedad, existe una relación entre niveles alterados de glutamato y EM. Lo que nos concierne con esta revisión es crear una hipótesis capaz de unir ambas relaciones de forma que se pueda demostrar que se produce un alto nivel de glutamato que altera el eje HHA y genera síntomas clínicos de fatiga en los pacientes con EM.

Futuros estudios deberían concentrarse en esta área de investigación, principalmente en la resonancia magnética funcional de las áreas hipotalámicas, e integrar aquella información con la información de la función inmunológica y endocrinológica en los pacientes con EM. El siguiente paso es construir modelos de enfermedades mentales (por ejemplo, depresión o síndrome de fatiga crónico) considerando la extrapolación de nuestro modelo, fundamentado y basado en la evidencia.

Bibliografía

↵ 1. Pucak ML, Carroll KAL, Kerr DA, Kaplin AI. Neuropsychiatric manifestations of depression in multiple sclerosis: neuro-inflammatory, neuroendocrine, and neurotrophic mechanisms in the pathogenesis of immune-mediated depression. Dialogues Clin Neurosci 2007; 9: 125-39.

↵ 2. Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman’s Cecil Medicine. 24 ed. New York: Elsevier-Saunders; 2011.

↵ 3. Longmore M, Wilkinson IB, Baldwin A, Wallin E, eds. Oxford handbook of clinical medicine. Oxford: Oxford University Press; 2014.

↵ 4. Kroner-Milsch A, Kleinschnitz C, Stadelmann-Nessler C, Raab P, Stangel M, Trebst C, et al. Multiple Sklerose und andere autoimmune ZNS-Erkrankungen. In Stangel M, Mäurer M, eds. Autoimmunerkrankungen in der Neurologie: Diagnostik und Therapie. Berlin: Springer; 2012. p. 1-114.

↵ 5. Murray TJ. The history of multiple sclerosis: the changing frame of the disease over the centuries. J Neurol Sci 2009; 277 (Suppl 1): S3-8.

↵ 6. Hoffmann S, Vitzthum K, Mache S, Spallek M, Quarcoo D, Groneberg DA, et al. Multiple sklerose: epidemiologie, pathophysiologie, diagnostik und therapie. Prakt Arbeitsmedizin 2009; 17: 12-8.

↵ 7. Induruwa I, Constantinescu CS, Gran B. Fatigue in multiple sclerosis –a brief review. J Neurol Sci 2012; 323: 9-15.

↵ 8. Amato MP, Portaccio E. Management options in multiple sclerosis-associated fatigue. Expert Opin Pharmacother 2012; 13: 207-16.

↵ 9. Putzki N, Yaldizli Ö, Tettenborn B, Diener HC. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci 2009; 285: 109-13.

↵ 10. Macrez R, Stys PK, Vivien D, Lipton SA, Docagne F. Mechanisms of glutamate toxicity in multiple sclerosis: biomarker and therapeutic opportunities. Lancet Neurol 2016; 15: 1089-102.

↵ 11. Kantorová E, Polácek H, Bittsansky M, Baranovicová E, Hnilicová P, Cierny D, et al. Hypothalamic damage in multiple sclerosis correlates with disease activity, disability, depression, and fatigue. Neurol Res 2017; 39: 323-30.

↵ 12. Qiu W, Raven S, Wu JS, Bundell C, Hollingsworth P, Carroll WM, et al. Hypothalamic lesions in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 819-22.

↵ 13. Kümpfel T, Schwan M, Weber F, Holsboer F, Trenkwalder C, Then Bergh F. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity evolves differentially in untreated versus treated multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology 2014; 45: 87-95.

↵ 14. Melief J, De Wit SJ, Van Eden CG, Teunissen C, Hamann J, Uitdehaag BM, et al. HPA axis activity in multiple sclerosis correlates with disease severity, lesion type and gene expression in normal-appearing white matter. Acta Neuropathol 2013; 126: 237-49.

↵ 15. Kern S, Krause I, Horntrich A, Thomas K, Aderhold J, Ziemssen T. Cortisol awakening response is linked to disease course and progression in multiple sclerosis. PLoS One 2013; 8: e60647.

↵ 16. Kern S, Schultheiss T, Schneider H, Schrempf W, Reichmann H, Ziemssen T. Circadian cortisol, depressive symptoms and neurological impairment in early multiple sclerosis. Psycho-neuroendocrinology 2011; 36: 1505-12.

↵ 17. Fassbender K, Schmidt R, Mössner R, Kischka U, Kühnen J, Schwartz A, et al. Mood disorders and dysfunction of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis: association with cerebral inflammation. Arch Neurol 1998; 55: 66-72.

↵ 18. Matías-Guiu JA, Ramos-Leví A, Sanabria-Pérez C. Déficit parcial de ACTH asociado a esclerosis múltiple. Endocrinología y Nutrición 2011; 58: 201-4.

↵ 19. Alvarenga-Filho H, Salles M, Hygino J, Ferreira TB, Sacramento PM, Monteiro C, et al. Fatigue favors in vitro Th1 and Th17-like cell expansion and reduces corticoid sensitivity in MS patients. J Neuroimmunol 2017; 303: 81-9.

↵ 20. Kern S, Rohleder N, Eisenhofer G, Lange J, Ziemssen T. Time matters –acute stress response and glucocorticoid sensitivity in early multiple sclerosis. Brain Behav Immun 2014; 41: 82-9.

↵ 21. Powell DJH, Moss-Morris R, Liossi C, Schlotz W. Circadian cortisol and fatigue severity in relapsing-remitting multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology 2015; 56: 120-31.

↵ 22. Gold SM, Kruger S, Ziegler KJ, Krieger T, Schulz KH, Otte C, et al. Endocrine and immune substrates of depressive symptoms and fatigue in multiple sclerosis patients with comorbid major depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 814-8.

↵ 23. Safarinejad MR. Evaluation of endocrine profile, hypothalamic-pituitary-testis axis and semen quality in multiple sclerosis. J Neuroendocrinol 2008; 20: 1368-75.

↵ 24. Zellini F, Niepel G, Tench CR, Constantinescu CS. Hypothalamic involvement assessed by T1 relaxation time in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler J 2009; 15: 1442-9.

↵ 25. Haider L, Simeonidou C, Steinberger G, Hametner S, Grigoriadis N, Deretzi G, et al. Multiple sclerosis deep grey matter: the relation between demyelination, neurodegeneration, inflammation and iron. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 1386-95.

↵ 26. Huitinga I, De Groot CJA, Van der Valk P, Kamphorst W, Tilders FJH, Swaab DF. Hypothalamic lesions in multiple sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 2001; 60: 1208-18.

↵ 27. Huitinga I, Erkut ZA, Van Beurden D, Swaab DF. Impaired hypothalamus-pituitary-adrenal axis activity and more severe multiple sclerosis with hypothalamic lesions. Ann Neurol 2004; 55: 37-45.

↵ 28. Rajda C, Pukoli D, Bende Z, Majláth Z, Vécsei L. Excitotoxins, mitochondrial and redox disturbances in multiple sclerosis. Int J Mol Sci 2017; 18: pii: E353.

↵ 29. Meuth SG, Melzer N, Kleinschnitz C, Budde T, Wiendl H. Multiple sclerosis –a channelopathy? Targeting ion channels and transporters in inflammatory neurodegeneration. Nervenarzt 2009; 80: 422-9.

↵ 30. Azevedo CJ, Kornak J, Chu P, Sampat M, Okuda DT, Cree BA, et al. In vivo evidence of glutamate toxicity in multiple sclerosis. Ann Neurol 2014; 76: 269-78.

↵ 31. Werner P, Pitt D, Raine CS. Multiple sclerosis: altered glutamate homeostasis in lesions correlates with oligodendrocyre and axonal damage. Ann Neurol 2001; 50: 169-80.

↵ 32. Pitt D, Nagelmeier IE, Wilson HC, Raine CS. Glutamate uptake by oligodendrocytes: Implications for excitotoxicity in multiple sclerosis. Neurology 2003; 61: 1113-20.

↵ 33. Geurts JJG, Wolswijk G, Bö L, Van der Valk P, Polman CH, Troost D, et al. Altered expression patterns of group I and II metabotropic glutamate receptors in multiple sclerosis. Brain 2003; 126: 1755-66.

↵ 34. Sarchielli P, Greco L, Floridi A, Floridi A, Gallai V. Excitatory amino acids and multiple sclerosis: evidence from cerebrospinal fluid. Arch Neurol 2003; 60: 1082-8.

↵ 35. Stover JF, Pleines UE, Morganti-Kossmann MC, Kossmann T, Lowitzsch K, Kempski OS. Neurotransmitters in cerebrospinal fluid reflect pathological activity. Eur J Clin Invest 1997; 27: 1038-43.

↵ 36. Baranzini SE, Galwey NW, Wang J, Khankhanian P, Lindberg R, Pelletier D, et al. Pathway and network-based analysis of genome-wide association studies in multiple sclerosis. Hum Mol Genet 2009; 18: 2078-90.

↵ 37. Kim JS, Holzmüller B. Multiple Sklerose: Erniedrigte Glutaminsäurewerte im Liquor cerebrospinalis. In Mertens HG, Przuntek H, eds. Pathologische Erregbarkeit des Nervensystems und ihre Behandlung: Membranfunktion, Neurotransmitter und Hirnpeptide bei Epilepsien, extrapyramidalmotorischen, neuromuskulären und neuroendokrinen Erkrankungen. Berlin: Springer; 1980. p. 526-8.

↵ 38. Besedovsky HO, Del Rey A. The cytokine-HPA axis feed-back circuit. Z Rheumatol 2000; 59 (Suppl 2): II/26-30.

↵ 39. Hayashi R, Wada H, Ito K, Adcock IM. Effects of glucocorticoids on gene transcription. Eur J Pharmacol 2004; 500: 51-62.

↵ 40. Elenkov IJ. Glucocorticoids and the Th1/Th2 balance. Ann N Y Acad Sci 2004; 1024: 138-46.

↵ 41. Nakano T, Ohara O, Teraoka H, Arita H. Glucocorticoids suppress group II phospholipase A2 production by blocking mRNA synthesis and post-transcriptional expression. J Biol Chem 1990; 265: 12745-8.

↵ 42. Hanken K, Eling P, Kastrup A, Klein J, Hildebrandt H. Integrity of hypothalamic fibers and cognitive fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2015; 4: 39-46.

The importance of glutamate in the neuro-endocrinological functions in multiple sclerosis, related to fatigue

Summary. Multiple sclerosis is an inflammatory disease, which still today affects the Northern-hemisphere population, generating a socioeconomically burden. One of the most unfavorable symptoms in this chronic disorder is fatigue. In this review, we favor and sustain a main alteration of the hypothalamus-pituitary-axis complex and its physiopathologic consequences, mostly related to glutamate and corticoid levels. We try to sustain our hypothesis in what is already reported, corroborating that the inflammatory cells release mainly glutamate, a neuro-toxic substance which leads to a demyelinating effect and as a main result fatigue as a symptom. When this hypothesis is demonstrated, we could trace therapeutic targets to stop the release of glutamate of these immunologic cells, in order to avoid fatigue in multiple sclerosis patients.

Key words. EAAT2. Fatigue. Glutamates. Hypothalamus. Magnetic resonance imaging. Multiple sclerosis.

Buscar en PubMed

Por autor

Pedraz B Sammer G

Por palabra clave

EAAT2 Fatigue Glutamates Hypothalamus Magnetic resonance imaging Multiple sclerosis

Ver en PubMed

Este artículo Artículos relacionados

Le puede interesar

Original Presencia de anticuerpos anti-Chlamydia pneumoniae en procesos vasculares periféricos y neurológicos J. Gutiérrez-Fernández, J.P. Linares-Palomino, F. Fernández-Sánchez, M. Guerrero-Fernández, C. López-Espada, E. Ros-Díe, ... Fecha de publicación 01/04/2001 ● Descargas 73

Buscar en PubMed

Por autor

Pedraz B Sammer G

Por palabra clave

EAAT2 Fatigue Glutamates Hypothalamus Magnetic resonance imaging Multiple sclerosis

Ver en PubMed

Este artículo Artículos relacionados

Importancia del glutamato en las funciones neuroendocrinológicas en la esclerosis múltiple relacionadas con la fatiga

Compartir este artículo en redes sociales:

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Ver en PubMed

Abierta la Matrícula

Máster en Epilepsia

5ª Edición

Abierta la Preinscripción

Máster en Neurociencia Experimental y Clínica

6ª Edición

Introducción

Eje HHA y esclerosis múltiple

Qué papel desempeña el glutamato en esta alteración

Conclusiones, ideas futuras y direcciones

Bibliografía

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Ver en PubMed

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Ver en PubMed