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Ocrelizumab: eficacia y seguridad en la esclerosis múltiple

A. Juanatey, L. Blanco-García, N. Téllez Revista 66(12) ● Fecha de publicación 16/06/2018 ● Revisión ● Lecturas 29442 ● Descargas 838 Castellano English

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CD20 antigen Multiple sclerosis Ocrelizumab Primary progressive multiple sclerosis Relapsing-remitting multiple sclerosis

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Introducción Desarrollo Células B como diana terapéutica en la EM Anticuerpos anti-CD20 Ocrelizumab en la EM en brotes (EMRR)Monitorización de células CD19+Serologías y vacunaciones Seguridad Reacciones a la infusión Infecciones Neoplasias Otras Embarazo

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[REV NEUROL 2018;66:423-433] PMID: 29897610 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6612.2018132

Introducción. El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el antígeno CD20 de las células B. Ha sido aprobado recientemente por las agencias sanitarias estadounidense (Food and Drug Administration) y europea (European Medicines Agency) para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), y supone el primer fármaco comercializado tanto para la EM remitente recurrente (EMRR) como para la EM primariamente progresiva (EMPP). Los ensayos clínicos, tanto para formas recurrentes (OPERA I/II) como para las formas progresivas de la enfermedad (ORATORIO), han demostrado su eficacia. El objetivo de esta revisión es abordar los principales aspectos de eficacia y seguridad del ocrelizumab en la EM.

Desarrollo. Se ha realizado una revisión bibliográfica a través de PubMed de trabajos publicados en el congreso ECTRIMS 2017 y de estudios activos en ClinicalTrials. Con el fin de evaluar la eficacia y seguridad del ocrelizumab en la EM, se han revisado ensayos clínicos aleatorizados, así como sus estudios de extensión y de seguimiento, y se ha incluido información sobre seguridad de los programas de monitorización de la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency.

Conclusiones. El ocrelizumab es el primer fármaco que ha demostrado poder frenar de forma significativa la progresión de la discapacidad en 12 y 24 semanas en pacientes con EMPP. Es también eficaz en el control de la actividad clínica y radiológica en pacientes con formas de EMRR, y su aprobación e indicación engloban ambos fenotipos de la enfermedad. Hasta ahora, el perfil de seguridad del ocrelizumab se ajusta a lo observado en los ensayos clínicos, sin alertas inesperadas.

Palabras clave Antígeno CD20 Esclerosis múltiple Esclerosis múltiple primariamente progresiva Esclerosis múltiple remitente recurrente ocrelizumab Clasificado en Esclerosis múltiple

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación, desmielinización y neurodegeneración del sistema nervioso central [1]. Suele iniciarse entre los 20-40 años de edad y es la primera causa de discapacidad no traumática en personas jóvenes [2]. La prevalencia de la enfermedad en nuestro país se sitúa en torno a 100 casos por cada 100.000 habitantes [3-5], y se calcula que en la actualidad existen 2,5 millones de afectos en todo el mundo [6], lo que supone un elevado coste sanitario, laboral y social [7,8].

En la nueva clasificación por fenotipos de la EM de 2014 se definen dos perfiles de enfermedad [9]: el de predominio de la actividad, ya sea clínica o radiológica, y el fenotipo progresivo, que a su vez puede o no asociar actividad. Esta forma de conceptualizar la enfermedad implica la aceptación de que incluso en formas progresivas puede existir un componente de actividad, posiblemente subsidiario de tratamiento. A esto estamos asistiendo en los últimos años: la incorporación de nuevas opciones terapéuticas, off label o ya aprobadas, para pacientes que de forma clásica no recibían tratamiento por su comportamiento clínicamente progresivo.

No existe un tratamiento curativo para la EM. Desde la comercialización del primer interferón, en 1993, se han investigado multitud de estrategias terapéuticas, y actualmente hay 16 fármacos modificadores de la enfermedad aprobados por la European Medicines Agency, todos ellos con un perfil predominantemente antiinflamatorio, centrados en reducir el riesgo de nuevas lesiones en resonancia magnética, el riesgo de nuevos brotes y, potencialmente, la progresión de la discapacidad [10]. Todos estos fármacos modificadores de la enfermedad tienen indicación en formas de EM remitente recurrente (EMRR), pero ninguno ha sido aprobado para la esclerosis múltiple primariamente progresiva (EMPP). A pesar de este amplio arsenal terapéutico, un porcentaje considerable de pacientes sigue presentando brotes, y hasta un 59% sufre un empeoramiento significativo de su discapacidad [11]. Esto nos lleva a una carrera terapéutica en la que aún faltan muchos hitos por alcanzar.

La patogenia de la EM resulta compleja y, aunque el mecanismo de acción exacto de los fármacos aprobados para la EM no se conoce con exactitud, la mayoría de ellos tiene un predominio de efecto directo o indirecto sobre la célula T. Sin embargo, desde hace décadas se sospecha que las células B están directamente implicadas en la fisiopatogenia de la EM. Hoy sabemos que realmente es así, y que actúan como células presentadoras de antígenos, así como en la producción de autoanticuerpos, la regulación de citocinas y la formación de agregados linfoides ectópicos en las meninges, y todo ello contribuye probablemente al daño cortical, la neurodegeneración y la progresión de la discapacidad [12-15].

Estudios previos con rituximab –un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20– demostraron que la depleción de células B podía suponer un tratamiento potencialmente eficaz en la EM, reduciendo el número de brotes y de lesiones inflamatorias en resonancia en formas de EMRR [16,17], y ralentizando la progresión de la discapacidad en los subgrupos más activos de pacientes con EMPP [17,18]. El rituximab es un fármaco con menor coste económico, con patente de protección expirada y con interés comercial escaso, por lo que es muy improbable que su desarrollo continúe con el diseño de ensayos clínicos pivotales. Sobre la base de estos resultados, la línea de investigación con moléculas anti-CD20 ha seguido con un anticuerpo humanizado, el ocrelizumab, y otro humano, el ofatumumab, previsiblemente con menor riesgo de reacciones inmunógenas.

El ocrelizumab se ha testado tanto para la EMRR como para formas de la EMPP [19]. Basándose en los resultados de los ensayos clínicos pivotales, el ocrelizumab (Ocrevus ^®) es el primer fármaco aprobado en personas con EMPP y EMRR activa por la Food and Drug Administration estadounidense y la European Medicines Agency en marzo y noviembre de 2017, respectivamente. Es cosa del futuro inminente terminar de definir el perfil ideal de pacientes, tanto con fenotipo progresivo como con fenotipo de actividad, en los que el equilibrio riesgo-beneficio del fármaco sea el adecuado [20].

Desarrollo

Hemos realizado una revisión bibliográfica a través de la base de datos de PubMed, así como de manuscritos publicados en el congreso ECTRIMS de octubre de 2017 y de estudios activos en ClinicalTrials. Con el fin de evaluar la eficacia y seguridad del ocrelizumab en la EM, hemos analizado ensayos clínicos aleatorizados, así como sus estudios de extensión y de seguimiento. También hemos incluido datos de seguridad de los programas de monitorización de la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency.

Células B como diana terapéutica en la EM

Clásicamente la EM se ha considerado una enfermedad mediada por linfocitos T. Este concepto se ha basado en los estudios del modelo animal tradicional de la enfermedad, la encefalitis autoinmune experimental, donde el principal mediador es el linfocito T autorreactivo. Sin embargo, desde hace décadas se especula con el papel de los linfocitos B. Las bandas oligoclonales presentes en la mayoría de los pacientes con EM han sido siempre uno de los argumentos más sólidos a la hora de defender un papel activo de la célula B en la enfermedad. Hoy en día se sabe que el plasmablasto activado, derivado del linfocito B, puede permanecer en el líquido cefalorraquídeo del paciente con EM durante períodos muy prolongados, a diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades del sistema nervioso central, como, por ejemplo, las infecciones. Esta célula sería la responsable de la secreción de inmunoglobulinas y bandas oligoclonales, un marcador independiente del pronóstico de la enfermedad a medio plazo [21].

La mayoría de los tratamientos aprobados para la EM tienen un efecto directo o indirecto sobre el control de las funciones de las células T, y gran parte de ellos ejercen parcialmente su mecanismo de acción actuando también sobre las células B.

La actualización de los conocimientos sobre la enfermedad ha permitido el desarrollo de terapias frente a esta estirpe celular. Los anticuerpos anti-CD20 provocan una destrucción de células B circulantes CD20+ que se prolonga durante más de medio año [22]. Sin embargo, se desconoce hasta qué punto estas terapias actúan de forma efectiva sobre las células B del sistema nervioso central, sobre el tejido linfoide y sobre la médula ósea.

El efecto de la depleción de estas células B se ha testado en EM con diferentes anticuerpos monoclonales anti-CD20. El CD20 es un antígeno de superficie de linfocitos B, presente desde las células pre-B hasta los linfocitos B de memoria, y ausente en las células madre linfoides y las células plasmáticas [23,24]. Por esta razón, la depleción de células B CD20+ podría reducir la inmunogenicidad de la EM sin afectar a la capacidad de reconstitución de las poblaciones B ni a la inmunidad humoral preexistente [25,26].

Anticuerpos anti-CD20

Los diferentes anticuerpos monoclonales anti-CD20 se diferencian entre ellos por su estructura molecular, epítopo al que se unen y mecanismo de destrucción la célula B. Estas diferencias son las que previsiblemente condicionarán la inmunogenicidad con el uso prolongado del fármaco y las reacciones de perfusión. El rituximab, el ocrelizumab y el ofatumumab son fármacos anti-CD20 con uso activo o en estudio en la EM, con un buen perfil de seguridad y capacidad para reducir la formación de nuevas lesiones en la resonancia magnética y la frecuencia de brotes. El efecto de estos fármacos sobre la progresión de la discapacidad es más modesto, y el mayor beneficio podría centrarse en pacientes jóvenes y con signos de actividad [18].

Ocrelizumab en la EM en brotes (EMRR)

El primer estudio publicado con ocrelizumab en la EM fue el WA21493. Un ensayo clínico en fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con cuatro brazos de tratamiento 1:1:1:1, dos brazos de ocrelizumab (dosis totales de 600 y de 2.000 mg), un brazo de comparador activo (interferón β-1a, Avonex ^®) y un brazo de placebo. Se incluyó un total de 220 pacientes con EMRR clínica y radiológicamente activa (dos o más brotes a lo largo de los últimos tres años, al menos uno de ellos durante el año previo, y más de seis lesiones en T₂ en la resonancia basal). El objetivo primario a seis meses fue la reducción del número de lesiones captantes de gadolinio frente a placebo. Este objetivo se alcanzó para los dos brazos de ocrelizumab: reducción del 89% (intervalo de confianza al 95%, IC 95%: 68-97%) para la dosis de 600 mg y del 96% (IC 95%: 89-99%) para la dosis de 2.000 mg (p < 0,0001), y la diferencia también fue significativa frente a Avonex (p < 0,0001). Como objetivos secundarios se observaron diferencias en la tasa anualizada de brotes en ambas dosis de ocrelizumab frente a placebo –reducción del 80% (IC 95%: 45-99%; p = 0,0005) para la dosis de 600 mg y del 73% (IC 95%: 29-97%; p = 0,0014) para la dosis de 2.000 mg–, y frente a Avonex para la dosis de 600 mg (p = 0,03). Los resultados de los estudios de extensión mantuvieron los resultados previos [27].

El programa de desarrollo clínico se continuó a través de los estudios OPERA I/II, de idéntico diseño. Fueron dos ensayos clínicos en fase III, multicéntricos, triple ciego, aleatorizados en proporción 1:1 durante dos años a ocrelizumab 600 mg semestral frente a un brazo de comparador activo (interferón β-1a, Rebif ^®44 µg). Entre los dos ensayos se incluyeron 1.656 pacientes con EMRR y enfermedad clínicamente activa (presencia de dos o más brotes en los dos últimos años, o un brote en el último año). El objetivo primario, la reducción de la tasa anualizada de brotes al cabo de 96 semanas, se alcanzó en los dos ensayos, con una reducción del 46% (IC 95%: 28-60%) y 47% (IC 95%: 29-60%), respectivamente, frente a Rebif (p < 0,001 en ambos casos).

Los datos de los ensayos clínicos se encuentran resumidos en la tabla I.

Tabla I. Ensayos clínicos en fase II y III de ocrelizumab.
	Características	Criterios de inclusión	Objetivo primario	¿Cumplió el objetivo primario?
NCT00676715 (WA21493)	OCR 600 mg frente a OCR 2.000 mg frente a Avonex frente a placebo (1:1:1:1) Fase II	EMRR EDSS: 1-6,6 ≥ 2 brotes en los tres años previos (1 brote en el año previo) ≥ 6 lesiones en T₂	N.º de lesiones captantes de gadolinio en T1 en la resonancia magnética	Sí OCR 600 mg: ↓ 89% (IC 95%: 68-97%) OCR 2.000 mg: ↓ 96% (IC 95%: 89-99%) p < 0,0001
NCT01412333 (OPERA I/II)	OCR 600 mg frente a Rebif 44 µg (1:1) Fase III	EMRR EDSS: 0-5,5 ≥ 2 brotes en los dos años previos, o un brote en el año previo	Tasa anualizada de brotes en 96 semanas	Sí OPERA I: ↓ 46% (IC 95%: 28-60%) OPERA II: ↓ 47% (IC 95%: 29-60%) p < 0,001
NCT01194570 (ORATORIO)	OCR 600 mg frente a placebo (2:1) Fase III	EMPP EDSS: 3-6,5 Si EDSS > 5: < 15 años Si EDSS ≤ 5: < 10 años	Incremento de la EDSS mantenido en 12 semanas	Sí OCR 600 mg: ↓ 24% (IC 95%: 2-41%) p = 0,03
NCT03085810	OCR en naïve (grupo único) Fase III Open label	EMRR ≤ 3 años EDSS: 0-3,5 Actividad clínica o radiológica en los últimos 12 meses	Tiempo hasta discapacidad confirmada en 24 y 48 semanas	Ongoing
NCT02637856	OCR en refractarios (grupo único) Fase III Open label	EMRR ≤ 12 años ≤ 3 FME previos durante ≥ 6 meses Suspendió el último por ineficacia	NEDA	Ongoing
EDSS: Expanded Disability Status Scale; EMPP: esclerosis múltiple primariamente progresiva; EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente; FME: fármaco modificador de la enfermedad; NEDA: no evidence of disease activity; OCR: ocrelizumab.

Como parte de los objetivos secundarios en los estudios OPERA I/II se analizó la frecuencia de pacientes que alcanzaban NEDA (no evidence of disease activity, definida por ausencia de brotes, progresión y actividad radiológica a las 12 semanas), que fue significativamente superior en el grupo del ocrelizumab frente a Rebif (47,7% frente a 27,1%; p < 0,0001). También se observaron diferencias a favor del ocrelizumab en los siguientes objetivos secundarios: número de lesiones captantes de gadolinio (reducción del 94%; p < 0,001), progresión confirmada de la discapacidad a las 12 semanas (9,1% frente a 13,6%; hazard ratio: 0,6; IC 95%; 0,45-0,81; p < 0,001) y progresión confirmada de la discapacidad a las 24 semanas (6,9% frente a 10,5%; hazard ratio: 0,6; IC 95%: 0,43-0,84; p = 0,003) [28]. En los análisis post hoc, para la tasa anualizada de brotes y la NEDA en función de características basales, se observó una reducción de la tasa anualizada de brotes en todos los subgrupos analizados, con un menor beneficio en los pacientes ≥ 40 años (riesgo relativo, RR: 0,76; IC 95%: 0,56-1,03; p = 0,073) y en los pacientes sin lesiones captantes de gadolinio (RR: 0,74; IC 95%: 0,56-0,96; p = 0,025) [29]. Para la NEDA, se observó un beneficio del ocrelizumab en todos los subgrupos, con menor efecto en los pacientes con una puntuación en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≥ 4 (RR: 1,31; IC 95%: 0,98-1,75; p = 0,064) y en los pacientes sin actividad radiológica (RR: 1,55; IC 95%: 1,35-1,78; p < 0,001) [30].

En los análisis por intención de tratar, se observó una reducción de la progresión de la discapacidad en las semanas 12 y 24 en el grupo de ocrelizumab frente a Rebif: 34% (p < 0,001) y 31% (p = 0,002), respectivamente). Y una reducción en la proporción de pacientes con progresión en las semanas 12 y 24, independientemente de los brotes: 25% (p = 0,008) y 23% (p = 0,039), respectivamente, frente a Rebif. En el subgrupo de pacientes con un riesgo más elevado de sufrir EM secundariamente progresiva (EDSS ≥ 4 y Piramidal Score ≥ 2) [31], el ocrelizumab redujo la progresión independiente de brotes durante 12 y 24 semanas en un 40% (p = 0,022) y 36% (p = 0,063), respectivamente, comparado con Rebif [32].

Ocrelizumab en la EMPP

El estudio OLYMPUS, un ensayo clínico en fase II/III realizado con rituximab en 439 pacientes con EMPP, no consiguió alcanzar su objetivo primario, probablemente por tamaño muestral –progresión confirmada de la discapacidad–. Sin embargo, el análisis por subgrupos mostró una progresión más lenta en pacientes más jóvenes (< 51 años) y con evidencia de actividad inflamatoria (lesiones captantes de gadolinio) [18].

Estos resultados motivaron un nuevo estudio con ocrelizumab a través del ensayo clínico ORATORIO. Fue un ensayo clínico multicéntrico, triple ciego, aleatorizado en proporción 2:1 a ocrelizumab (600 mg cada 24 semanas, con un mínimo de cinco dosis) o placebo. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de EMPP, EDSS 3-6,5 y duración moderada de la enfermedad (< 15 años si la EDSS > 5 o < 10 años si la EDSS ≤ 5). El objetivo primario del estudio fue la proporción de pacientes con progresión confirmada de la discapacidad en la semana 12 (definida como aumento mantenido de la EDSS ≥ 1 si la EDSS basal ≤ 5,5, o incremento mantenido de la EDSS ≥ 0,5 si la EDSS basal > 5,5) [33]. Se incluyó a 732 pacientes durante 120 semanas. El objetivo primario se alcanzó en un 32,9% en el brazo de ocrelizumab frente a un 39,3% en el brazo de placebo (hazard ratio: 0,76; IC 95%: 0,59-0,98; reducción de RR: 24%; p = 0,03) (véanse los datos del estudio en la tabla I y el objetivo primario en la figura 1).

Figura 1. Objetivo primario del ensayo clínico ORATORIO de ocrelizumab en la esclerosis múltiple primariamente progresiva (adaptada de [33]): progresión confirmada de la discapacidad durante 12 semanas.

Entre los objetivos secundarios del estudio OPERA estaban la proporción de pacientes con progresión confirmada de la discapacidad a las 24 semanas (29,6% ocrelizumab frente a 35,7% placebo; hazard ratio: 0,75; IC 95%: 0,58-0,98; reducción de RR: 25%; p = 0,04), cambios en el 25-foot-walk-test a las 120 semanas (reducción de RR: 29,3%; IC 95%: –1,6-51,5; p = 0,04), cambio en el volumen de lesiones en T₂ entre las semanas 24 y 120 (–3,4% ocrelizumab frente a 7,4% placebo; p < 0,001) y cambio del volumen cerebral (–0,9% ocrelizumab frente a –1,09% placebo; reducción de RR: 17,5%; p = 0,02) (Fig. 2).

Figura 2. Objetivos radiológicos del ORATORIO en la esclerosis múltiple primariamente progresiva por intención de tratar (adaptada de [33]): a) Volumen total de lesiones cerebrales en secuencias potenciadas en T₂; b) Volumen cerebral.

El estudio de extensión supuso un seguimiento de un mínimo de seis meses adicionales y permitió además confirmar los resultados con una reducción del RR de progresión confirmada de la discapacidad [34].

Monitorización de células CD19+

El CD19 es un antígeno de superficie presente en células de la estirpe B, desde las células B inmaduras hasta los plasmablastos [35]. La medición de células CD19+ mediante citometría de flujo es una medida subrogada de linfocitos B en pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20 [28].

En la práctica clínica con rituximab, la medición de las células CD19+ se emplea, en algunos centros, para programar el calendario de administración del fármaco. Puesto que los niveles de CD19+ son indetectables a partir de las dos semanas de administración del rituximab, y tardan en normalizarse hasta 9-12 meses, la administración de una nueva dosis de anti-CD20 se considera a menudo innecesaria mientras estos niveles se mantienen indetectables. Esta práctica permite espaciar las fechas de administración de rituximab sin, teóricamente, perder su eficacia [36].

En los datos disponibles actualmente con ocrelizumab, las células CD19+ se encontraban en niveles indetectables a partir de la segunda semana y hasta el final del estudio (últimas determinaciones en la semana 96 en OPERA I/II y semana 216 en ORATORIO) [28,33]. La mediana de tiempo que se tarda en recuperar los niveles de las células CD19+ fue de 72 semanas [20].

El ocrelizumab es probablemente más potente que su predecesor y una dosis de 600 mg sería biológicamente superior a una dosis de 1.000 mg de rituximab [37]; no obstante, pese a estas evidencias, que de alguna manera indicarían la pauta posológica ideal e individualizada, no existe ninguna recomendación sobre la monitorización del efecto de ocrelizumab y la pauta de administración es semestral, en dosis iguales, en todos los pacientes.

Serologías y vacunaciones

Se han detectado reactivaciones del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que recibieron anticuerpos anti-CD20 y que tuvieron como consecuencia hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte. Según la ficha técnica, se recomienda determinar el estado de inmunización frente al VHB en los pacientes que vayan a iniciar ocrelizumab y su vacunación previa en caso de no estar inmunizado. La vacuna del VHB se incluyó en el calendario vacunal en los años ochenta, por lo que la mayoría de las personas que hayan nacido antes estarán sin inmunizar. El fármaco estaría contraindicado en pacientes con la infección activa, y se recomienda que los pacientes con serología positiva y portadores de VHB sean remitidos a especialistas en patología hepática y reciban controles y tratamiento, si procede, con la finalidad de evitar la reactivación del VHB.

Según la ficha técnica del ocrelizumab, y de acuerdo con su mecanismo de acción, no se recomienda la inmunización con vacunas vivas o vivas atenuadas durante el tratamiento y hasta la repleción de las células B. Ante la ausencia de datos sobre los efectos de la vacunación de estos pacientes, se recomienda revisar el estado de inmunización de los pacientes que vayan a recibir ocrelizumab y actualizar el calendario vacunal, si fuese necesario, al menos seis semanas antes de iniciar el fármaco [20,38].

Una vez completada la fase de tratamiento en los ensayos clínicos, se observó que el ocrelizumab no produjo cambios en la inmunidad preexistente contra parotiditis, rubéola, varicela o neumococo [39].

Seguridad

Durante la fase de desarrollo del ocrelizumab en la EM se testaron dosis de 600 y 2.000 mg. El fallecimiento de una paciente en el brazo de mayor dosis, debido a un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, motivó que la investigación prosiguiera únicamente para la dosis de 600 mg [27]. La experiencia en otras enfermedades nos muestra que el ocrelizumab, asociado a otros inmunosupresores, podría incrementar el riesgo de infecciones graves y oportunistas, lo que ocasionó que se detuviera el desarrollo del fármaco para la artritis reumatoide [24].

En la EM, y de forma acumulada, la tasa de efectos adversos graves en los ensayos clínicos fue del 6,9% para el brazo del ocrelizumab en la EMRR y del 8,7% para el brazo de Rebif, del 20,4% para el brazo del ocrelizumab en la EMPP y del 22,2% para el brazo de placebo. Los efectos adversos más frecuentes en pacientes que recibieron ocrelizumab fueron las reacciones infusionales, las infecciones del tracto urinario, las nasofaringitis y las infecciones respiratorias de las vías altas.

Se produjo la retirada del fármaco debido a efectos adversos en un 2-4% de los pacientes de los ensayos clínicos. En el total de pacientes que había recibido ocrelizumab hasta febrero de 2017, se retiró el fármaco por efectos adversos en el 3,9% de los pacientes (1,24 por cada 100 pacientes/año; IC 95%: 1-1,51). Las causas más frecuentes de retirada fueron reacciones infusionales (1%), neoplasias (0,8%) e infecciones (0,5%).

En los ensayos clínicos en fase II y III tuvieron lugar un total de nueve fallecimientos, seis de ellos en el brazo del ocrelizumab. En los ensayos OPERA I/II tuvo lugar una muerte por suicidio en el brazo del ocrelizumab (0,1%), y una muerte por suicidio y otra por íleo mecánico en el brazo de Rebif (0,2%). En el estudio ORATORIO fallecieron cuatro pacientes en el brazo del ocrelizumab (0,8%), debido a tromboembolia pulmonar, neumonía, adenocarcinoma de páncreas y neumonía aspirativa, respectivamente, y un paciente en el brazo de placebo (0,4%) por un accidente de tráfico [28,33,40].

Reacciones a la infusión

Las reacciones infusionales con ocrelizumab son comunes y tienen lugar generalmente durante las primeras 24 horas tras la administración del fármaco [28,38]. Se dieron en el 34,4% de pacientes del OPERA I/II y el 39,9% de pacientes del ORATORIO. Fueron más frecuentes durante las primeras infusiones que durante las sucesivas (27,5% frente a 6,8% en OPERA I/II; 27,4% frente a 12,6% en ORATORIO), y llegaron a alcanzar gravedad en un 2,4% en los estudios OPERA I/II y un 1,2% durante ORATORIO. Un paciente del ensayo OPERA I/II presentó una reacción con peligro vital en forma de broncoespasmo grave durante la primera infusión [28,33,41].

Se cree que estas reacciones son un modelo de hipersensibilidad de tipo 2 por descarga de citocinas. Por ello, se recomienda monitorización, premedicación (metilprednisolona endovenosa, con o sin profilaxis con analgésicos/antipiréticos y antihistamínicos) y división de la primera dosis de 600 mg de ocrelizumab en dos dosis de 300 mg administradas con dos semanas de separación [28,38].

Infecciones

La tasa de infecciones en los ensayos clínicos fue de 75,6 por 100 pacientes/año (IC 95%: 73-78,2), una tasa que se mantuvo estable en los estudios de extensión. En febrero de 2017, la tasa era de 71,3 por 100 pacientes/año (IC 95%: 69,5-73,2), sobre todo del tracto urinario, nasofaringitis, infecciones respiratorias de las vías altas e infecciones herpéticas.

La tasa acumulada de infecciones graves en todos los ensayos clínicos fue del 1,3% para el brazo del ocrelizumab en la EMRR y del 2,9% para el brazo de Rebif, del 6,2% para el brazo del ocrelizumab en la EMPP y del 5,9% para el brazo de placebo [28,33,40].

Debido a la afectación de la inmunidad humoral durante el tratamiento con ocrelizumab, se recomienda la actualización del calendario vacunal previa al inicio del tratamiento [20].

Neoplasias

En los ensayos clínicos de ocrelizumab en la EM se observó un aumento de la incidencia de cáncer en los brazos de ocrelizumab frente a placebo o interferón β-1a. En estos estudios, que cerraron la recogida de datos en julio de 2015, la tasa de incidencia de tumores malignos en los pacientes con ocrelizumab por 100 pacientes/año fue del 0,43 (IC 95%: 0,26-0,66; 6.467 pacientes/año de exposición). Se registraron seis casos de cáncer de mama, uno de carcinoma de las células renales, uno de melanoma maligno, tres de carcinoma cutáneo de células basales, un carcinoma de endometrio, un linfoma anaplásico de células gigantes, un fibrohistiocitoma maligno y un carcinoma pancreático [28,33,42].

Como parte de los estudios de extensión, y hasta febrero de 2017, habían estado expuestos a ocrelizumab un total de 2.301 pacientes con EM, con un total de 7.748 años acumulados de exposición. La ratio de incidencia de tumores malignos por 100 pacientes/año en la población expuesta al ocrelizumab fue del 0,45 (IC 95%: 0,32-0,63), a expensas sobre todo del cáncer de mama y el cáncer de piel no melanoma. Estos datos son similares a datos previos, y similares a las incidencias conocidas de cáncer en la EM en las distintas cohortes [42]. El seguimiento prolongado del fármaco nos proporcionará más información; sin embargo, hasta ahora no existe ninguna alarma específica ni ninguna recomendación especial, salvo la realización de tests de cribado acorde con los grupos de edad.

Otras

Aunque no se describieron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en los ensayos clínicos con ocrelizumab, existe un riesgo conocido de sufrir LMP en pacientes que reciben otros anticuerpos anti-CD20, sobre todo en pacientes que han recibido previamente otros inmunosupresores o que asocian fármacos. Este riesgo es especialmente conocido en el rituximab, donde se han comunicado al menos 57 casos de LMP [43].

En mayo de 2017, Genetech comunicó la aparición de un caso de LMP progresiva en un paciente de Alemania que estaba recibiendo ocrelizumab por uso compasivo. El paciente había estado previamente con natalizumab durante tres años (36 infusiones) y presentaba anticuerpos frente al virus JC. Finalmente se ha interpretado como un caso de carryover-LMP por natalizumab [40].

Embarazo

Las inmunoglobulinas de tipo IgG1, como el ocrelizumab, no cruzan la placenta durante el primer trimestre de embarazo y se presupone que sólo se produce transferencia maternofetal a partir de la semana 16 [44]. Por todo ello, el feto estaría teóricamente protegido de la exposición al ocrelizumab durante la organogenia [44,45]. Además, la vida media del ocrelizumab en la sangre es de 26 días y la semivida de eliminación es de 4,5 meses (teniendo en cuenta la variabilidad entre pacientes, de hasta nueve meses). Por lo tanto, para evitar la exposición del feto al ocrelizumab, en la ficha técnica se recomienda el uso de anticoncepción eficaz hasta seis meses después de la última dosis de ocrelizumab [46].

En niños nacidos de madres expuestas a anticuerpos anti-CD20 se han comunicado linfopenias y depleciones transitorias de células B.

Estudios con ocrelizumab en monos, y con dosis de dos a diez veces superiores, mostraron depleción transitoria de células B en las madres y en su progenie, pero sin mayor riesgo de toxicidad materna, embriotoxicidad o mortalidad fetal o perinatal. La administración de ocrelizumab desde la organogenia al nacimiento causó dos muertes perinatales y un aumento de la nefrotoxicidad, formación de folículos linfoides en la médula ósea, linfopenias graves a expensas de células B y reducción del tamaño testicular [46].

Desde 2008 hasta enero de 2017 se comunicaron un total de 58 embarazos en pacientes que recibieron ocrelizumab en el contexto de un ensayo clínico. De esos embarazos, 25 se produjeron en pacientes con EM, 22 en pacientes con artritis reumatoide y 11 en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Las pacientes estuvieron expuestas a dosis de ocrelizumab de 20 a 2.000 mg. Se consideró que había existido exposición al ocrelizumab intraútero cuando la última dosis había sido administrada tres meses antes de la concepción, durante el embarazo o se desconocía la fecha de la concepción. Dentro del grupo de EM, 14 embarazos se produjeron con exposición intraútero al ocrelizumab, de los cuales cuatro llegaron a término con nacidos sanos, uno nació pretérmino por una preeclampsia grave, seis terminaron en una interrupción voluntaria del embarazo y dos se encontraban aún en curso en el momento de la publicación del estudio [47].

La información sobre el resultado de los embarazos se encuentra recogida en la tabla II.

Tabla II. Embarazos con ocrelizumab en ensayos clínicos hasta enero de 2017 (adaptado de [47]).
	Esclerosis múltiple		Artritis reumatoide	Lupus eritematoso sistémico
Dosis de ocrelizumab expuestas	600/2.000 mg cada 24 semanas		400/1.000 mg cada 24 semanas	800/2.000 mg cada 16 semanas
Total de pacientes expuestos	2.147		2.926	332
Total de embarazos	25		22	11
	14 con exposición intraútero a ocrelizumab^a	11 sin exposición intraútero a ocrelizumab^a
Nacidos sanos a término	4	7	12
Nacidos con malformaciones	0	0	7^b
Nacidos pretérmino	1 (preeclampsia grave)	1 (34 semanas; tumor benigno de nasofaringe, ictericia, enfermedad respiratoria y bajo peso)	1 (edad gestacional desconocida)
Abortos espontáneos	1 (edad gestacional desconocida)	0	10^c
Abortos electivos	6	1	2
Embarazos activos en el momento de la publicación	2	2	0
Pérdida de seguimiento	0	0	1
^aExposición intraútero: ocrelizumab tres meses antes de la concepción, durante el embarazo o con fecha de la concepción desconocida; ^bTodas las madres estaban recibiendo o habían recibido tratamiento concomitante con metotrexato, micofenolato mofetilo, hidroxicloroquina o azatioprina; ^cOcho de los abortos sucedieron en pacientes con artritis reumatoide en tratamiento concomitante con metotrexato.

Conclusiones

El ocrelizumab es el primer tratamiento farmacológico que demuestra eficacia en pacientes con formas progresivas de la enfermedad, y es el primer fármaco aprobado por la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency para el tratamiento de la EM con ambos fenotipos, EMPP y EMRR. Su predecesor conceptual, el rituximab, abrió el camino, nos mostró un hueco de actuación en el fenotipo progresivo de la enfermedad y sugirió que el subgrupo de pacientes más jóvenes y activos sería el ideal para asumir el cociente riesgo/beneficio del tratamiento. El diseño del estudio con ocrelizumab en la EMPP no permite analizar por subgrupos, aunque parece que el efecto del fármaco se obtiene independientemente de la presencia o ausencia de actividad radiológica basal [48].

Si bien el ocrelizumab es el primer tratamiento que ha mostrado eficacia en pacientes con formas progresivas, el efecto real sobre la progresión de la discapacidad es modesto, y la relevancia clínica a largo plazo en pacientes con formas progresivas está aún por definir. No obstante, lo que hemos aprendido del pasado más inmediato es que la incorporación de nuevas terapias se sigue de un amplio arsenal de estudios en práctica clínica sobre el efecto clínico, radiológico y biológico de la molécula, y esto a su vez mejora los conocimientos sobre la enfermedad. Nuevos tratamientos son la antesala de nuevas evidencias.

A través de qué vía la destrucción de la célula B incide, modificando la velocidad de progresión de la enfermedad en la EMPP, se desconoce. El concepto de compartimentación de la inflamación cobra especial relevancia en formas progresivas de la enfermedad, y se ha demostrado una relación entre agregados linfoides, inflamación meníngea y progresión [15]. De esta manera, el control de las células B estaría frenando la síntesis de anticuerpos, la liberación de interleucinas y la activación de linfocitos T, y controlando un daño de predominio cortical. En esta dirección ya hay estudios en marcha que pretenden cuantificar el efecto del fármaco sobre la inflamación meníngea utilizando una resonancia magnética de alto campo [49,50].

Se sabe que, en condiciones de barrera hematoencefálica intacta, otros anti-CD20, como el rituximab, llegan al sistema nervioso central en proporciones muy bajas cuando su administración es endovenosa. Y se sabe también que la magnitud del efecto biológico central del ocrelizumab es muy inferior a la que se obtiene en sangre periférica. ¿Podríamos, por tanto, sospechar que el efecto parcialmente modesto sobre la progresión de la discapacidad refleja una dosis subóptima del fármaco en el sistema nervioso central? Esta duda ya surgió con el rituximab, y ese fue el razonamiento para plantear una administración intratecal, que se llevó a un ensayo clínico y debió suspenderse de forma precoz por resultados negativos en el análisis provisional [51].

El beneficio del ocrelizumab en pacientes con formas de EMRR, al igual que ocurre con otros fármacos para esta indicación, es más fácilmente explicable: pacientes con actividad, con una barrera hematoencefálica abierta y un mecanismo de acción del fármaco que, aunque predomine en la periferia, logra una repercusión directa sobre el sistema nervioso central, bloqueando indirectamente el fenómeno inflamatorio, la neoformación de lesiones y la aparición de clínica aguda.

El perfil de seguridad del ocrelizumab no ofrece grandes sorpresas. Los fármacos biológicos previos han ido abriéndonos el camino y, en la actualidad, la incertidumbre sobre el desarrollo de ciertas infecciones o neoplasias en el contexto de estos tratamientos es algo con lo que conviven profesionales y pacientes, y se intenta controlar ajustándonos a los planes de minimización de riesgos.

El ocrelizumab abre una nueva etapa en el tratamiento de la EM, y esto, además de un efecto directo sobre la calidad de vida de los pacientes, llevará a una mejora en la comprensión de la enfermedad y en la forma de abordarla en un futuro [52].

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Ocrelizumab: its efficacy and safety in multiple sclerosis

Introduction. Ocrelizumab is a humanised monoclonal antibody that targets the CD20 antigen on B cells. It has recently been approved by the US (Food and Drug Administration) and European health agencies (European Medicines Agency) for the treatment of multiple sclerosis (MS) and is the first drug marketed for both relapsing-remitting MS (RRMS) and primary progressive MS (PPMS). The clinical trials conducted for both the relapsing forms (OPERA I/II) and the progressive forms of the disease (ORATORIO) have demonstrated its efficacy. The aim of this review is to address the main aspects of the efficacy and safety of ocrelizumab in MS.

Development. Using PubMed, a literature review was conducted of studies published at the ECTRIMS 2017 Congress and of active studies in ClinicalTrials. In order to evaluate the efficacy and safety of ocrelizumab in MS, both randomised clinical trials and their extension and follow-up studies were reviewed, and information about its safety obtained from monitoring programmes of the Food and Drug Administration and European Medicines Agency was included.

Conclusions. Ocrelizumab is the first drug that has been shown to be able to significantly slow disability progression at 12 and 24 weeks in patients with PPMS. It is also effective in controlling clinical and radiological activity in patients with RRMS forms, and it is approved and indicated for both phenotypes of the disease. To date, the safety profile of ocrelizumab matches that observed in clinical trials, without any unexpected alerts.

Key words. CD20 antigen. Multiple sclerosis. Ocrelizumab. Primary progressive multiple sclerosis. Relapsing-remitting multiple sclerosis.

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