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Determinación de la epidemiología, el flujo de pacientes y el tratamiento del síndrome de Dravet en España

A. Gil-Nagel, R. Sánchez-Carpintero, V. San Antonio, A. Mistry, G. Barker, J. Shepherd, A. Gil [REV NEUROL 2019;68:75-81] PMID: 30638257 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6802.2018155

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Volumen 68 | Número 02 | Nº de lecturas del artículo 18.742 | Nº de descargas del PDF 516 | Fecha de publicación del artículo 16/01/2019

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Introducción Metodología Revisión de la bibliografía Integrantes del panel Delphi Definición de consenso Comité consultivo Resultados Epidemiología del síndrome de Dravet en España Calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con síndrome de Dravet Tratamiento de la enfermedad y uso de recursos médicos Flujo de pacientes Tratamiento de la enfermedad Necesidades no cubiertas Conclusiones

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RESUMEN

Introducción El síndrome de Dravet (SD) es una epilepsia rara y resistente a los fármacos que comienza en etapas muy precoces de la vida con convulsiones febriles, seguidas de deterioro cognitivo y diversos tipos de crisis epilépticas.

Objetivo Generar datos objetivos sobre la epidemiología del SD, su diagnóstico, el flujo de pacientes, el tratamiento y las necesidades no cubiertas desde el punto de vista de expertos españoles.

Desarrollo Se efectuó un estudio Delphi de dos rondas en el que participaron 19 médicos. Los cuestionarios se basaron en una revisión de la bibliografía y fueron validados por expertos clínicos. Se alcanzó consenso si los temas se referían a la práctica clínica habitual y la experiencia individual, o si el coeficiente de variación entre las respuestas era <= 0,3. El número estimado de pacientes nuevos con SD es de 73 al año. La prevalencia se calcula entre 348 y 540 pacientes. El SD se diagnostica principalmente en niños. La supervivencia varía entre los 5 y los 60 años. No existe ningún seguimiento normalizado para los pacientes de más de 18 años de edad, y las tasas de mortalidad son inciertas. No existen guías normalizadas para diagnosticar o tratar el SD. Se tarda de 9 a 15 meses en confirmar el diagnóstico, y la disponibilidad de los análisis genéticos es irregular. Normalmente se utilizan el ácido valproico, el clobazam, el estiripentol y el topiramato. La escasa eficacia y la seguridad son los motivos principales de los cambios de tratamiento.

Conclusiones La epidemiología del SD en España es poco conocida, y sigue habiendo necesidades no cubiertas en algunas áreas. Las opiniones de expertos suponen un punto de partida para poder investigar la realidad del SD en España. Los estudios epidemiológicos, los criterios de consenso, el acceso fácil a las pruebas genéticas, las opciones de tratamiento, la formación y la investigación de la calidad de vida relacionada con la salud constituyen todos ellos aspectos muy necesarios. Palabras claveConsenso Diagnóstico Epidemiología Epilepsias mioclónicas España Tratamiento de la enfermedad CategoriasCalidad, Gestión y Organización Asistencial

TEXTO COMPLETO

Introducción

El síndrome de Dravet (SD) es una encefalopatía epiléptica grave caracterizada por crisis intratables que comienzan durante la lactancia (durante el primer año de vida); se considera una de las epilepsias genéticas más graves de la infancia [1]. El SD se asocia a mutaciones del gen SCN1A, que codifica la subunidad α₁ del canal de sodio.

La mayoría de las veces, los niños con SD comienzan presentando crisis febriles o afebriles que evolucionan hacia tipos mixtos resistentes, retraso psicomotor, ataxia e hipercinesia al cabo de 1-4 años. El rasgo distintivo que caracteriza el SD es la sensibilidad a la fiebre, aunque también se han observado fenómenos de fotosensibilidad y sensibilidad a patrones. El pronóstico es desfavorable en la mayoría de los casos, ya que las crisis epilépticas se hacen resistentes a los fármacos y persistentes, y muchos pacientes presentan también deterioro progresivo, tanto motor como cognitivo.

El SD es una enfermedad rara que supone alrededor del 3-6% de los casos de epilepsia durante la lactancia y presenta una incidencia inferior a 1 de cada 40.000 lactantes [2]. La mortalidad prematura es alta y se relaciona principalmente con la gravedad de la epilepsia. La muerte súbita e inesperada –sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP)–afecta a casi la mitad de los casos [3]. Se ha señalado que el SD está probablemente infradiagnosticado entre los adultos con epilepsia resistente al tratamiento que presentan ataxia, una marcha agachada característica y síntomas de enfermedad de Parkinson [4]. El diagnóstico clínico se confirma en alrededor del 80% de los casos mediante el análisis genético de SCN1A [2].

En España, la mayoría de los trabajos publicados se centran en describir los rasgos clínicos de la enfermedad [5-8]. Existe poca información acerca de la epidemiología, el tratamiento y la carga de la enfermedad. El objetivo de este estudio consistió en generar datos objetivos relativos a la prevalencia e incidencia, el uso de recursos, la calidad de vida relacionada con la salud percibida, el flujo de pacientes, el tratamiento de la enfermedad y las necesidades no cubiertas de los pacientes con SD desde la óptica de los expertos. Pretende ser un punto de partida para fomentar futuras investigaciones sobre esta enfermedad.

Metodología

El estudio se basó en el método Delphi [9], considerado una alternativa fiable para determinar el consenso entre grupos de expertos acerca de problemas sanitarios bien definidos, con datos objetivos escasos o nulos y donde las opiniones tengan relevancia [10-12]. Se efectuó una consulta Delphi de dos rondas que tuvo lugar entre noviembre y diciembre de 2016.

El cuestionario usado en la primera ronda se basó en una extensa revisión de la bibliografía. Su contenido había sido validado previamente (mediante entrevistas telefónicas) por un grupo de tres líderes científicos expertos españoles. El cuestionario constaba de 29 preguntas sobre epidemiología (n = 8), uso de recursos en un año (n = 3), calidad de vida relacionada con la salud (n = 2), flujo de pacientes (n = 11), tratamiento (n = 4) y necesidades no cubiertas (n = 1) en el ámbito del SD dentro del sistema sanitario español. Las preguntas se referían a la población tanto pediátrica (≤ 18 años) como adulta (> 18 años) con SD.

El cuestionario utilizado en la segunda ronda se basó en las respuestas obtenidas durante la primera y sólo contenía los apartados que precisaban consenso. Tenía seis preguntas referentes a los cálculos de prevalencia e incidencia del SD en España, la supervivencia estimada de los pacientes por grupos de edad, el tiempo necesario para llegar al diagnóstico definitivo, las actuales líneas de tratamiento y –lo más importante– las necesidades no cubiertas de los pacientes con SD en España.

Se pidió a los participantes que respondieran a todas las preguntas desde la perspectiva de la práctica clínica y su experiencia personal. Los resultados de las dos rondas de consulta se consolidaron y validaron en una reunión presencial en forma de panel consultivo, formado por ocho expertos clínicos, que tuvo lugar el 2 de junio de 2017.

Revisión de la bibliografía

Se efectuó una amplia revisión de la bibliografía para identificar los mejores datos objetivos sobre epidemiología, flujo de pacientes y mejores prácticas en la atención del SD en España. Se buscaron en PubMed publicaciones en lengua inglesa hasta julio de 2016. También se revisaron tanto fuentes de literatura gris como las listas de referencias de las publicaciones revisadas para identificar artículos adicionales, dada la escasez de las publicaciones halladas.

Se incluyeron los artículos que definían o describían datos epidemiológicos, clínicos o terapéuticos apropiados referentes al SD. Se excluyeron los artículos dedicados a analizar aspectos moleculares o genéticos específicos. Se extrajo la información de las publicaciones relevantes, y se empleó para elaborar las preguntas del cuestionario empleado en la primera ronda de la consulta Delphi para encontrar consenso. Los resultados de la revisión bibliográfica, la información extraída y el contenido final del cuestionario fueron evaluados o comentados por un comité consultivo formado por tres expertos procedentes del panel general.

Integrantes del panel Delphi

Los miembros del panel se tomaron de los hospitales y servicios con mayor prestigio en la asistencia del SD en España [13-15]. Siete de las 17 comunidades autónomas (Andalucía, Aragón, Castilla y León, Cataluña, Madrid, Navarra y Valencia) y 12 de los 40 mayores hospitales públicos de España quedaron representados por los miembros del panel. Dos de ellos son hospitales pediátricos (Hospital Niño Jesús de Madrid y Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona) y uno (Clínica Universidad de Navarra de Pamplona) se dedica especialmente a la asistencia y el estudio del SD. Dada la rareza del trastorno, contactar con profesionales altamente especializados y reconocidos y garantizar la representación regional fueron elementos clave para poder obtener una imagen exhaustiva de la situación en la totalidad del país.

El panel lo formaron 19 médicos, elegidos por su experiencia clínica e investigadora en la evaluación y el tratamiento de pacientes con la enfermedad: nueve neuropediatras/epileptólogos, nueve neurólogos/epileptólogos y un médico de atención primaria.

Definición de consenso

El consenso se alcanzó partiendo de los comentarios facilitados por los participantes en las dos rondas de la consulta Delphi. Se consideró alcanzado cuando los temas se referían a la práctica clínica habitual y la experiencia individual, o cuando el coeficiente de variación [16] de las respuestas era ≤ 0,3. El coeficiente de variación es el cociente entre la desviación estándar de un área de competencia y la media correspondiente entre las respuestas de los panelistas [17]. Un coeficiente de variación bajo indica que la dispersión o variación de los datos frente a la media es pequeña.

Comité consultivo

El comité consultivo del estudio lo formaron siete neuropediatras y tres neurólogos (todos ellos epileptólogos) procedentes de hospitales de referencia para el SD en España. El comité se reunió en junio de 2017 para validar y analizar los hallazgos iniciales de la consulta Delphi, y para acordar una visión conjunta de los aspectos no consensuados en cuanto a epidemiología, uso de recursos, calidad de vida relacionada con la salud, flujo de pacientes, tratamiento de la enfermedad y necesidades no cubiertas.

Resultados

Los 19 miembros del panel participaron en la primera ronda de la consulta; 18 (todos menos un neuropediatra) participaron en la segunda. El punto de vista adoptado para responder a los cuestionarios fue siempre el de la práctica habitual de los expertos en España.

Epidemiología del síndrome de Dravet en España

Para poder determinar la prevalencia y la incidencia del SD en España, los expertos del comité consultivo acordaron emplear un rango entre los números mínimo y máximo de pacientes referidos en la bibliografía [16,18-20], y extrapolar los resultados a la población española, utilizando para ello los datos del Instituto Nacional de Estadística [21]. El total calculado de nuevos casos de SD al año es de 73: 50 individuos de la población pediátrica y 23 de la población adulta. La incidencia anual del SD oscila entre 1/15.700 y 1/40.000 pacientes (equivalente a 10-26 pacientes con SD anuales) en España. La tasa de incidencia media entre los pacientes pediátricos y adultos es de 1,1 y 0,5 casos por millón de habitantes, respectivamente.

La actual prevalencia anual se calcula en alrededor de 348-540 pacientes con SD. Los participantes en la consulta Delphi atienden en total a 116 pacientes, 91 pediátricos y 25 adultos, con diagnóstico conocido de SD.

El SD se diagnostica sobre todo en niños (77,4% frente a 22,6% en adultos como promedio). En total se diagnosticaron 18 niños y 11 adultos durante 2016. La mayoría de los médicos diagnostica un promedio de uno o dos pacientes al año. La mayor parte de los pacientes pediátricos (58,6%) y un porcentaje ligeramente inferior de los adultos (48,5%) son varones. Los expertos calculan que la tasa de infradiagnóstico es del 60% en los adultos y del 20% en los menores de edad.

La supervivencia calculada por los participantes oscila entre 5 y 60 años, dependiendo de la experiencia individual. No existe un seguimiento normalizado de los pacientes pediátricos más allá de los 18 años de edad, y las tasas de mortalidad son inciertas, dado que el seguimiento de los adultos es poco sistemático entre los especialistas.

Calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con síndrome de Dravet

El SD afecta a varias dimensiones de la calidad de vida relacionada con la salud, en opinión de los panelistas. El dolor y las molestias, así como la ansiedad y la depresión, se perciben como los factores que contribuyen con mayor frecuencia al deterioro de la calidad de vida en los niños y los adultos. No existe ningún cuestionario específico, con la mezcla adecuada de dimensiones cualitativas y cuantitativas, capaz de captar los problemas de los pacientes con SD, y estos pacientes tampoco cumplimentan cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud en la práctica clínica habitual.

Tratamiento de la enfermedad y uso de recursos médicos

En general, los niños con SD tienden a utilizar más recursos sanitarios que los adultos anualmente (servicio de urgencias: siete frente a tres; neuropediatras: cinco frente a dos; atención primaria: siete frente a cuatro; neurólogos: cuatro frente a cinco; rehabilitación: cinco frente a cuatro; psicólogos: seis frente a cuatro; y logopedas: ocho frente a cinco visitas de media).

Algunos adultos son seguidos por neuropediatras, según los panelistas. Los pacientes pediátricos ingresan en el hospital con mayor frecuencia (4 veces/paciente/año de media) que los adultos (1-2 veces/paciente/año), especialmente durante los primeros cuatro años de vida.

Flujo de pacientes

En opinión de los panelistas, más de un tercio de los niños (36%, DE: 30) y casi la mitad de los adultos (45,1%, DE: 40) recibieron diagnósticos erróneos antes de confirmarse el SD. Se podría llegar a tardar de 9 a 15 meses en confirmar el diagnóstico de SD (Figura). Aunque el tiempo medio transcurrido entre la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad y la derivación al neurólogo podría ser 3-6 meses (DE: 7; rango: 0-24), la confirmación del diagnóstico podría llevar 6-9 meses más, de media (DE: 3; rango: 1-12).

Figura. Flujo de pacientes con síndrome de Dravet en España.

Más de un tercio de los niños es derivado para su diagnóstico al neurólogo pediatra por los pediatras de atención primaria (37,3%) o los pediatras de urgencias (30%) de la misma área sanitaria. El diagnóstico se efectúa con una combinación de análisis clínicos y genéticos, y los segundos se usan para confirmar los primeros.

Los análisis genéticos para confirmar el diagnóstico de SD se realizan en España desde 2003. Su disponibilidad presenta importantes desigualdades entre las distintas regiones y entre centros públicos y privados. Mientras que los resultados de las pruebas se conocen en el plazo de un mes en el sector privado, en el público pueden tardar de tres a seis meses.

Si bien los criterios del diagnóstico clínico están bien definidos [22], las opiniones de los expertos varían mucho en cuanto a su aplicación, En España no existen guías clínicas normalizadas para el SD, aunque existen algunos protocolos en vigor en ciertos hospitales.

El seguimiento se efectúa en cualquier hospital que tenga una unidad de neurología pediátrica. Sin embargo, el seguimiento de la mayoría de los pacientes tiene lugar en hospitales terciarios. Actualmente no existen centros, unidades ni servicios de referencia para el SD en el seno del Sistema Nacional de Salud español. La Clínica Universidad de Navarra, que es un hospital privado, posee una unidad dedicada al SD dentro del departamento de neurología pediátrica; su experiencia deriva del tratamiento de más de 60 pacientes, incluidos algunos derivados desde el Sistema Nacional de Salud.

Tratamiento de la enfermedad

Los tratamientos farmacológicos que más se emplean para tratar el SD del niño o del adulto son el ácido valproico, el clobazam, el estiripentol y el topiramato, ya sea en monoterapia o de forma combinada. Muy pocos pacientes responden bien a la monoterapia, por lo que normalmente se prescribe una combinación. El tratamiento con estiripentol requiere la administración combinada de ácido valproico y clobazam, si se tolera [23]. Las combinaciones varían dependiendo de la respuesta clínica y las necesidades de cada paciente individual.

Aunque el objetivo más importante del tratamiento es prolongar el intervalo entre crisis, los actuales tratamientos están específicamente indicados para reducir solamente la frecuencia y no para alargar dicho intervalo. Minimizar el riesgo de presentar estados epilépticos convulsivos o no convulsivos con los menos efectos adversos posibles y mejorar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes son objetivos primordiales del tratamiento.

La frecuencia, gravedad y persistencia de las crisis epilépticas son los criterios habituales que se usan para determinar la eficacia de los tratamientos en los niños y los adultos. La mala eficacia, definida como la repetición mantenida de las crisis a lo largo de un año, es el principal motivo por el que se cambia de tratamiento farmacológico a los pacientes pediátricos. Los problemas de seguridad (42% frente a 37%) también son causa frecuente de fracaso terapéutico y cambio de tratamiento en los niños y los adultos.

Necesidades no cubiertas

Los expertos coincidieron en que existe una gran necesidad de disponer de más opciones de tratamiento de eficacia probada para controlar la enfermedad en las poblaciones pediátrica y adulta con SD en España. Los participantes en el estudio estiman muy necesarios el acceso fácil a las pruebas genéticas, el consenso en los criterios diagnósticos y terapéuticos de la enfermedad, los estudios epidemiológicos, la investigación de tratamientos avanzados y la formación específica de los profesionales sanitarios. También es deseable un cuestionario específico de calidad de vida relacionada con la salud con el fin de conocer la verdadera carga de la enfermedad para los pacientes.

Conclusiones

Este es el primer estudio realizado para desvelar lo que opinan los expertos sobre la epidemiología, la carga de la enfermedad, el tratamiento y las necesidades no cubiertas de los pacientes con SD en España. Sus opiniones, basadas en su experiencia derivada de la práctica clínica habitual, aportan gran validez a los resultados.

La incidencia y prevalencia del SD que calculan los expertos coinciden con las encontradas por otros estudios, y las diferencias se explican por los diferentes métodos aplicados [18,24]. No existen datos previos y fiables sobre la incidencia y prevalencia de la enfermedad en España que permitan contrastar o analizar sus tendencias en la población [25]. La creación de registros en los distintos países y la colaboración entre ellos a escala europea, basada en consensos, sinergias y criterios compartidos, es una iniciativa propuesta para facilitar el estudio de enfermedades raras como el SD en términos de epidemiología, factores de riesgo, posibles mecanismos fisiopatológicos de base y oportunidades de tratamiento [26].

La confirmación del diagnóstico de SD en España puede tardar 6-9 meses [22]. Los resultados de otros estudios de niños con enfermedades raras muestran que el retraso y el error diagnóstico son frecuentes [27,28]. La ansiedad, la pérdida de confianza, la frustración, el temor a que la enfermedad progrese y los tratamientos erróneos son consecuencias frecuentes. En numerosos casos, los padres señalan que los motivos principales del retraso diagnóstico son el desconocimiento de la enfermedad por parte de los profesionales sanitarios, el desconocimiento de los síntomas entre la población y las dificultades que existen para poder acceder a las pruebas [29].

Una vez diagnosticada la enfermedad, cabe esperar que el flujo de pacientes en el seno del sistema de salud varíe marcadamente dependiendo de las características de éste, de su organización y de los recursos de que disponga. Sin embargo, la pérdida del seguimiento de la población adulta es un problema importante en España. Los datos de otros estudios muestran que, si bien hay muchos tipos de crisis epilépticas que tienden a ser menos frecuentes y graves después de la infancia, las crisis convulsivas generalizadas tienden a persistir en casi todos los pacientes junto con retraso del desarrollo/discapacidad del aprendizaje, deterioro del lenguaje y algún trastorno de la personalidad, lo que lleva a una dependencia casi constante en la edad adulta [30]. En conjunto, estos datos implican que la carga humana que supone el SD se desconoce en España en gran medida, al igual que en otros países [31].

Las líneas de tratamiento que describen los expertos coinciden con los resultados de una reciente encuesta europea a padres de niños afectados por el SD [32]. La combinación de fármacos más frecuente es la de ácido valproico, clobazam y estiripentol. Sin embargo, muchos pacientes siguen estando incontrolados a pesar de estos tratamientos múltiples. Como sucede con muchas otras enfermedades raras, investigar tratamientos para el SD resulta difícil debido a la escasez y dispersión geográfica de los pacientes, y a la rápida evolución del conocimiento científico, que requiere revisar los tratamientos y la definición del efecto terapéutico significativo, entre otras muchas circunstancias [33]. A pesar de haberse investigado durante muchos años, el SD sigue siendo una entidad deficientemente tratada.

La calidad de vida relacionada con la salud se ve muy afectada en el SD. Varios estudios han hallado que la salud cognitiva, física y psicosocial de los niños con SD está especialmente deteriorada, y se ven igualmente afectados los dominios de actividad motora diaria, habla y comunicación [34]. El deterioro de la calidad de vida y el escaso rendimiento social y escolar de estos niños se ha relacionado con el descontento vital de los padres, reflejo de la repercusión negativa del SD en la vida familiar [35,36].

La ausencia de crisis epilépticas mejora significativamente la calidad de vida relacionada con la salud, uno de los motivos principales por los que se busca el mayor tiempo posible sin crisis en los pacientes con SD [29,34]. Según lo percibido por los expertos, la ausencia precoz y a largo plazo de crisis epilépticas mejora tanto la adaptación social como la integración ocupacional, además de la calidad de vida relacionada con la salud. Los pacientes con crisis muy frecuentes presentan más comorbilidad, reciben más tratamientos urgentes y tienen peor calidad de vida [22].

La mayoría de las limitaciones de este estudio son las propias de su diseño basado en la opinión de expertos, que ocupa el nivel de evidencia más débil y requiere el desarrollo de más estudios con diseños más sólidos. No obstante, aporta una imagen que deriva de la experiencia ganada en la clínica habitual sobre una patología muy poco estudiada. En este estudio no se recopiló información complementaria, que habría sido muy valiosa, sobre el perfil y las características clínicas generales de los pacientes, como la mediana de edad al inicio de las crisis epilépticas, la mediana de edad en el momento del diagnóstico, la prevalencia de la discapacidad intelectual, la presencia de otros déficits neurológicos o la eficacia de los tratamientos para reducir las crisis en la práctica clínica.

Para que los pacientes con SD puedan beneficiarse de las iniciativas futuras, en España son muy necesarios los elementos siguientes: formación específica, criterios diagnósticos y terapéuticos consensuados, guías y vías clínicas, alternativas terapéuticas innovadoras, estudios epidemiológicos y registros de pacientes con datos de seguimiento.

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Ascertaining the epidemiology, patient flow and disease management for Dravet syndrome in Spain

Introduction. Dravet syndrome (DS) is a rare, drug resistant epilepsy that starts very early in life with febrile seizures
followed by cognitive impairment and diverse seizure types.

Aim. To generate evidence on the epidemiology of DS, its diagnosis, patient-flow, treatment and unmet needs from the
perspective of Spanish experts.

Development. A two-round Delphi study involving 19 physicians was conducted. Questionnaires were based on literature
review and validated by clinical experts. Consensus was reached when topics were subject to routine clinical practice and
individual experience, or the coefficient of variation among answers was ≤ 0.3. The estimated number of new DS patients
is 73 per year. Prevalence is estimated to be between 348-540 patients. DS is mostly diagnosed in children. Survival varies
from 5 to 60 years. There is no standardised follow-up of patients beyond the age of 18 and mortality rates are uncertain.
No standard guidelines exist for diagnosing or treating DS. It takes 9 to 15 months to confirm the diagnosis and genetic
testing is unevenly available. Valproic acid, clobazam, stiripentol and topiramate are commonly used. Poor efficacy and
safety are the main reasons for treatment switch.

Conclusions. The epidemiology of DS in Spain is not well known and several areas of unmet needs still exist. Experts’ views
offer a starting point for further research into the reality of DS in Spain. Epidemiological studies, consensus criteria, easy
access to genetic testing, treatment options, training and research into quality of life aspects are highly needed.

Key words. Consensus. Diagnosis. Disease management. Epidemiology. Myoclonic epilepsies. Spain.

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