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Encefalitis autoinmunes

M. Guasp, H. Ariño, J. Dalmau   Revista 66(S02)Fecha de publicación 05/06/2018 ● Conferencia inauguralLecturas 53727 ● Descargas 1290 Castellano English

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[REV NEUROL 2018;66 (Supl. 2):S1-S6] PMID: 29876905 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.66S02.2018168

Las encefalitis autoinmunes constituyen una nueva categoría de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central mediadas por anticuerpos contra receptores de neurotransmisores o proteínas de la superficie neuronal. Los síndromes clínicos son complejos y se asocian a manifestaciones que varían en función del tipo de anticuerpo asociado. La respuesta autoinmune puede iniciarse por la presencia de un tumor o infección vírica, pero en muchos casos se desconoce la causa. En pediatría, la encefalitis autoinmune más frecuente es la que se asocia a anticuerpos contra el receptor de glutamato NMDA (o encefalitis anti-NMDAR). En niños y adolescentes, los síntomas iniciales suelen ser diferentes a los de los adultos y la enfermedad raramente se asocia a tumores. En este artículo, además de la encefalitis anti-NMDAR, se revisan los aspectos generales de las encefalitis autoinmunes y se abordan las preguntas más frecuentes que suscita el tratamiento de estas enfermedades.

Anticuerpos antineuronales Encefalitis anti-NMDAR Encefalitis autoinmunes Inmunoterapia Pediatría Neuropediatría

Introducción


El término ‘encefalitis’ hace referencia a un conjunto de trastornos inflamatorios del encéfalo de diversa etiología y con un diagnóstico diferencial complejo. Las manifestaciones clínicas son múltiples, incluyendo alteraciones cognitivas, del comportamiento, disminución del nivel de conciencia, déficits focales, crisis epilépticas y demencia. En centros interesados en la epidemiología de las encefalitis, aproximadamente el 65% de los pacientes acaba finalmente sin un diagnóstico definitivo [1,2]. Las implicaciones de estos hallazgos son importantes, pues la mortalidad y frecuencia de déficits irreversibles son elevadas en pacientes con encefalitis.

En los últimos años, el descubrimiento que las encefalitis asociadas a anticuerpos antineuronales no sólo ocurren en pacientes con cáncer, sino también en aquellos sin neoplasia subyacente, ha tenido múltiples implicaciones [1]. En primer lugar, ha facilitado la identificación de nuevas formas de encefalitis que ocasionan diferentes manifestaciones en que la etiología autoinmune ni había llegado a sospecharse. En este contexto, numerosos síntomas mnésicos, conductuales, cognitivos, psiquiátricos, movimientos anormales o convulsiones, que anteriormente se consideraban ‘idiopáticos’ o ‘postinfecciosos’, actualmente se sabe que su origen es inmunomediado. En segundo lugar, ha resultado en la identificación de anticuerpos contra un creciente grupo de proteínas de la superficie neuronal y receptores sinápticos, algunos de los cuales definen nuevos síndromes [2]. Por último, ha demostrado que algunas formas de estas encefalitis afectan tanto a adultos como a niños, pueden ocurrir con o sin cáncer, y responden a inmunoterapia [3].

 

Encefalitis por anticuerpos antirreceptor de NMDA y otras encefalitis autoinmunes


La incidencia de encefalitis por anticuerpos antirreceptor de NMDA (anti-NMDAR) se estima en aproximadamente 2-3 casos por millón. Es la segunda encefalitis autoinmune más frecuente, después de la encefalomielitis aguda diseminada [4]. En un centro especializado en la epidemiología de las encefalitis, se encontró que era más frecuente que cualquier etiología vírica individual en población joven [5], y en un estudio retrospectivo representó el 1% de todas las admisiones de adultos jóvenes a una unidad de cuidados intensivos [6].

La frecuencia con que se asocia a un tumor (generalmente un teratoma) varía según la edad, el se­xo y la raza [7]. Cuanto más joven es el paciente, menos probable es el hallazgo de una neoplasia asociada; sin embargo, en mujeres de 12 a 45 años, la prevalencia de teratoma ovárico puede llegar al 50%. En un estudio reciente sobre 577 pacientes, únicamente 12 hombres eran mayores de 45 años, tres de los cuales tenían un tumor subyacente (25%) [7]. En cambio, en niños y hombres jóvenes rara vez se encuentra un tumor asociado. Basado en la misma serie, la edad media de presentación es de 21 años y el paciente más joven identificado hasta ahora es de dos meses de edad. Los pacientes desarrollan un síndrome característico que generalmente co­mienza con pródromos consistentes en cefalea e hipertermia, y progresa en pocos días hacia alteraciones conductuales y psicosis, ansiedad, disfunción del sueño (normalmente insomnio), déficit de memoria, crisis epilépticas, disminución del nivel de conciencia, movimientos anormales e inestabilidad hemodinámica; con frecuencia se requiere soporte ventilatorio [8].

Normalmente, el síndrome responde a la inmunoterapia combinada con la extirpación del tumor, en caso de que exista). La recuperación es lenta y puede requerir más de 18 meses para alcanzar una recuperación funcional completa, lo cual ocurre en el 80% de los pacientes. Durante la fase de síntomas psiquiátricos, los pacientes toleran mal los antipsicóticos clásicos y parecen tener una propensión a desarrollar un síndrome neuroléptico maligno [9]. En un pequeño porcentaje de casos, la encefalitis coincide con enfermedades desmielinizantes [10].

La forma de presentación clínica depende de la edad [7]. En niños, los síntomas que predominan al inicio incluyen crisis epilépticas, movimientos anormales y alteración conductual. En adolescentes y adultos jóvenes predominan la alteración conductual y psicosis; un estudio mostró que los pacientes varones jóvenes frecuentemente tienen convulsiones como primer síntoma de presentación [11]. En los pacientes de más de 45 años predominan los déficits de memoria y las alteraciones conductuales.

Otras encefalitis relacionadas con anticuerpos contra proteínas de la superficie neuronal no definen nuevos síndromes clínicos, sino que representan diferentes respuestas inmunitarias causantes de síndromes más o menos característicos. De este mo­do, cabe mencionar los anticuerpos contra LGI1, el receptor GABAB y el receptor AMPA, todos ellos asociados a encefalitis límbica, pero típicamente divergentes en cuanto a edad, sexo, frecuencia, tipo de tumor asociado y comorbilidad. Por ejemplo, los pacientes con anticuerpos anti-LGI1 suelen presentar precozmente crisis distónicas faciobraquiales e hiponatremia, y raramente tienen un tumor asociado, mientras que los pacientes con anticuerpos contra el receptor GABAB presentan inicialmente crisis epilépticas refractarias y el 50% tienen un cáncer de pulmón de células pequeñas [3].

La tabla resume todas las encefalitis autoinmunes (incluidos los trastornos cerebelosos) asociadas a anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal y proteínas sinápticas. Se incluyen trastornos asociados con la anfifisina porque hay evidencia de que los anticuerpos pueden interactuar directamente con esta proteína durante la endocitosis de vesículas sinápticas [7,8,12-40].

 

Encefalitis autoinmunes en pediatría


En pediatría, las encefalitis asociadas a anticuerpos contra receptores sinápticos o proteínas de super­ficie neuronal se reducen a las encefalitis anti-NMDAR y anti-GABAAR y, con mucha menor frecuencia, las encefalitis asociadas a anticuerpos contra mGluR5, D2R (receptor de dopamina), DPPX y receptor de glicina (Tabla).

 

Tabla. Principales antígenos y síndromes en las encefalitis autoinmunes.

Anticuerpo

Síntomas de presentación

Síndrome principal; otras características

Frecuencia de tumor o cáncer

Tipo de tumor o cáncer


Receptor NMDA

Psiquiátricos (adultos); crisis epilépticas, discinesias (niños)

Encefalitis antirreceptor de NMDA [7,8]

En general, 40%; hasta el 58%
en mujeres de 18-45 años

Teratoma a


Receptor AMPA

Déficits de memoria, confusión

Encefalitis límbica [13,14]

65%

Timoma, CPCP, otros


Receptor GABAB

Déficits de memoria, crisis epilépticas

Encefalitis límbica con predominio de crisis epilépticas al inicio [15-17]

50%

CPCP


LGI1

Crisis distónicas faciobraquiales,
déficits de memoria

Encefalitis límbica, hiponatremia frecuente, HLA susceptible [18,19]

5-10%

Timoma


CASPR2

Disfunción cognitiva, crisis epilépticas, dolor neuropático, neuromiotonía, ataxia cerebelosa

Síndrome de Morvan; encefalitis límbica [20-22]

En general, 20%; en síndrome
de Morvan, 20-50%

Timoma b


Receptor GABAA

Crisis epilépticas, confusión

Encefalitis con crisis epilépticas refractarias, estado epiléptico; alteraciones multifocales córtico-subcorticales en resonancia magnética-FLAIR [23,24]

25%

Timoma, otros


DPPX

Diarrea, pérdida de peso

Encefalitis, hiperecplexia [25-27]

< 10%

Linfoma


Receptor dopamina-2

Letargia, trastorno del movimiento, psicosis, agitación, ataxia

Encefalitis de ganglios de la base (distonía, parkinsonismo, corea, crisis oculógiras) [28]

0%

No disponible


mGluR5

Déficits de memoria, confusión

Encefalitis [29]

55%

Linfoma de Hodgkin


Neurexina-3α

Confusión, crisis epilépticas

Encefalitis [30]

0%

No disponible


IgLON5

Parasomnia, síndrome bulbar, parálisis supranuclear progresiva-like, corea

Trastorno del sueño no REM y REM, disfunción troncoencefálica; HLA susceptible [31,32]

0%

No disponible


VGCC

Inestabilidad de la marcha, debilidad muscular

Ataxia cerebelosa, síndrome miasténico de Lambert-Eaton [4]

50-100%

CPCP


DNER (Tr)

Inestabilidad de la marcha

Ataxia cerebelosa [33,34]

> 90%

Linfoma de Hodgkin


mGluR1

Inestabilidad de la marcha

Ataxia cerebelosa [35,36]

60%

Linfoma de Hodgkin


Receptor glicina

Rigidez muscular, espasmos

Encefalitis progresiva con rigidez y mioclonía, síndrome de la persona rígida, encefalitis [37,38]

< 5%

Timoma, pulmón, linfoma de Hodgkin


Anfifisina

Rigidez muscular, espasmos

Síndrome de la persona rígida, encefalitis [39]

> 90%

Mama, CPCP


AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico; CASPR2: contactin-associated protein-like 2; CPCP: carcinoma pulmonar de célula pequeña; DNER: delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor; DPPX: dipeptidyl-peptidase-like protein-6; GABAA: ácido γ-aminobutírico tipo A; GABAB: ácido γ-aminobutírico tipo B; LGI1: leucine-rich, glioma inactivated 1; mGluR: receptor metabotrópico del glutamato; NMDA: N-metil-D-aspartato; REM: rapid-eye movement; VGCC: voltage-gated calcium channel. a La asociación con teratoma depende del sexo y la edad; es frecuente en las mujeres adultas jóvenes, pero inusual en niños y adultos varones jóvenes [7]. b Los pacientes con anticuerpos anti-Caspr2 y síndrome de Morvan presentan más probabilidades de tener timoma que aquellos sin síndrome de Morvan [21,40].

 

Una forma de encefalitis autoinmune a tener en cuenta especialmente en la edad pediátrica es la que desarrollan algunos pacientes a las pocas semanas de sufrir una encefalitis por el virus herpes simple [41]. La etiología autoinmune de esta complicación se ha podido establecer gracias a la identificación de anticuerpos antineuronales (principalmente NMDAR, pero también GABAAR, D2R o antí­genos desconocidos) en el suero y en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes [42]. El cuadro clínico en pacientes menores de 5 años se caracteriza por movimientos anormales (coreoatetosis), disminución del nivel de conciencia y crisis epilépticas refractarias (a menudo asociadas a espasmos infantiles), mientras que en pacientes mayores de 5 años o en adultos predominan las alteraciones cognitivas y psiquiátricas [42,43]. El pronóstico en los pacientes más jóvenes es menos favorable que en los casos de encefalitis anti-NMDAR clásicos o no postinfecciosos [7].

En el diagnóstico diferencial de las encefalitis autoinmunes es importante considerar la encefalomielitis aguda diseminada. Se trata de un síndrome inflamatorio agudo del sistema nervioso central, monofásico y habitualmente posvírico, que en la población pediátrica puede presentarse como un síndrome encefalopático no específico. Los hallazgos en la resonancia magnética cerebral, que suele mostrar lesiones múltiples en la sustancia blanca, ganglios basales o tronco del encéfalo, y la detección frecuente (aproximadamente en el 50% de casos) de anticuerpos anti-MOG, ayudan a establecer el diagnóstico. Las alteraciones multifocales de la resonancia magnética pueden ser muy parecidas a las de la encefalitis anti-GABAAR.

 

Nuevos mecanismos patogénicos


Los síndromes asociados a la mayoría de autoanticuerpos contra proteínas de superficie neuronal muestran una estrecha similitud con los fenotipos en los que la función de las mismas proteínas se ve alterada por modificación genética o antagonistas farmacológicos. Esto, junto al hecho de que los pacientes a menudo mejoran después de la inmunoterapia, sugiere que los anticuerpos tienen un papel patogénico relevante. Además, en algunos trastornos, como las encefalitis anti-NMDAR, anti-AMPAR, anti-GABAAR, anti-DPPX, anti-Caspr2 o antineure­xi­na-3α, los anticuerpos alteran los niveles o la función de la proteína diana en modelos in vitro o in vivo; este efecto se correlaciona con el título de anticuerpos y es reversible al eliminar los anticuerpos (Tabla). Aunque los subtipos de inmunoglobulina de algunos anticuerpos son capaces de fijar el complemento, este mecanismo no parece desempeñar un papel relevante en estas enfermedades [44].

 

Nuevas estrategias terapéuticas y respuesta al tratamiento


Aproximadamente el 70-80% de los pacientes con encefalitis asociadas a anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal responden al tratamiento; en el 20-30% restante (dependiendo de la entidad clínica), la respuesta al tratamiento es pobre o nula. Los trastornos relacionados con anticuerpos contra la anfifisina o contra el DNER (Tr) son los que responden menos al tratamiento [34,39]. Los pacientes con enfermedad anti-IgLON5 –que presentan un perfil de síntomas diferente a las encefalitis autoinmunes (Tabla)– rara vez responden a la inmunoterapia [45]. Algunos casos aislados publicados sugieren que el diagnóstico temprano y la inmunoterapia precoz pueden ser efectivos en algunos pacientes [datos no mostrados].

Las antígenos diana de estos trastornos se localizan detrás de la barrera hematoencefálica y muchos pacientes presentan síntesis intratecal de anticuerpos por células plasmáticas en el cerebro o en las meninges [46]. Por lo tanto, la estrategia terapéutica propuesta recientemente es el uso de dos líneas de inmunoterapia: una primera, que incluye esteroides, inmunoglobulinas humanas intravenosas y recambio plasmático, y una segunda, consistente en rituximab y ciclofosfamida. Las inmunoglobulinas intravenosas y el recambio plasmático eliminarían los anticuerpos circulantes del sistema sanguíneo, mientras que el rituximab eliminaría los linfocitos B reduciendo su función como células presentadoras de antígeno y evitando el consiguiente desarrollo de células plasmáticas. Los esteroides y la ciclofosfamida reducirían los infiltrados inflamatorios y la producción de citocinas inflamatorias. En una cohorte de 577 pacientes con encefalitis anti-NMDAR, aproximadamente el 50% respondió al tratamiento de primera línea (y a la extirpación del tumor cuando existía). Entre el 50% de los pacientes que no respondieron al tratamiento de primera línea, quienes recibieron inmunoterapia de segunda línea tuvieron mejores resultados que los que únicamente fueron tratados con primera línea [7]. Los factores asociados a un mejor pronóstico fueron la inmunoterapia precoz y la ausencia de ingreso en una unidad de cuidados intensivos. El número de recaídas disminuyó con una inmunoterapia precoz y con el tratamiento de segunda línea.

Un concepto novedoso que surge del estudio de estas encefalitis es que los pacientes que están en coma durante semanas o meses pueden recuperarse por completo. La duración de los síntomas y el grado de recuperación difieren entre los diversos trastornos y entre los pacientes con un síndrome específico. Por ejemplo, aunque los pacientes con encefalitis límbica y anticuerpos contra LGI1 generalmente mejoran más rápido que los pacientes con encefalitis anti-NMDAR, su pronóstico a los dos años no parece ser mejor [18]. En un estudio reciente sobre la encefalitis anti-LGI1, sólo el 35% de los pacientes se habían recuperado completamente dos años después del inicio de la enfermedad [19]. En cambio, los pacientes con encefalitis anti-NMDAR a menudo desarrollan síntomas más graves y requieren hospitalizaciones más largas, pero el 80% logran una recuperación completa o sustancial que les permite regresar a sus actividades habituales [7]. Además, los pacientes jóvenes con encefalitis anti-NMDAR se recuperan mejor que los pacientes mayores (81% frente al 64% tuvieron un buen pronóstico después de dos años de seguimiento en el estudio anteriormente mencionado) [47].

 

Preguntas pendientes y nuevos problemas


Las cuatro preguntas más frecuentemente planteadas son: cuándo sospechar estos trastornos, cómo diagnosticarlos, cómo tratarlos y cuándo detener el tratamiento. La experiencia actual sugiere que cualquier encefalopatía rápidamente progresiva de etiología poco clara, en particular si se acompaña de hallazgos inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo (aunque pueden estar ausentes) y con síntomas multifocales, con o sin cambios en la resonancia magnética, debe hacer sospechar un proceso inmunomediado. En los estudios de neuroimagen, las alteraciones de señal en las secuencia FLAIR-T2 (sin captación de contraste importante) de uno o ambos lóbulos temporales mediales deberían aumentar la sospecha de un proceso inmunomediado, pues ocurren con frecuencia en pacientes con encefalitis límbica típica, aunque hay que considerar que los hallazgos de la resonancia magnética pueden ser el resultado de crisis epilépticas. Un reciente trabajo de consenso de expertos internacionales recoge los criterios clínicos y paraclínicos para el diagnóstico de encefalitis autoinmunes [3].

El diagnóstico de una encefalitis autoinmune se confirma mediante la demostración de autoanticuerpos en suero y líquido cefalorraquídeo. Los anticuerpos pueden detectarse exclusivamente en el líquido cefalorraquídeo en determinadas fases de la enfermedad o según el tratamiento recibido. Su análisis es particularmente importante si los resultados de las pruebas de suero son incoherentes con el síndrome; en estos casos, al reevaluar los anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo y en el suero, suele demostrarse que la prueba sérica inicial fue incorrecta o se malinterpretó [48].

El tratamiento debe basarse en el tipo de síndrome y anticuerpo. Toda encefalitis con anticuerpos contra proteínas de superficie neuronal debe tratarse con inmunoterapia y con la extirpación del tumor asociado en caso de encontrarlo. La experiencia actual indica comenzar con tratamiento de primera línea (por ejemplo, esteroides e inmunoglobulinas intravenosas o recambio plasmático) y progresar a inmunoterapia de segunda línea si no hay respuesta en 2-3 semanas. La eficacia del rituximab en la encefalitis anti-NMDAR, que además de incrementar la probabilidad de recuperación consigue reducir también el número de recaídas, ha propiciado su creciente uso como parte de la primera línea de tratamiento [7,11]. La eficacia de la inmunoterapia de segunda línea aún no se ha evaluado sistemáticamente en otras encefalitis autoinmunes que no sean la encefalitis anti-NMDAR, sólo en forma de casos anecdóticos. La estrategia más adecuada para descartar un tumor (tipo de técnica, estudio de extensión, repetición del estudio) varía en función del trastorno, la edad y el sexo del paciente (Tabla).

Una pregunta no resuelta es cuándo detener el tratamiento, particularmente difícil en pacientes con muy lenta mejoría. La experiencia actual sugiere priorizar la evaluación clínica sobre el título de anticuerpos. La monitorización de los títulos puede ayudar en casos en que se sospeche una recidiva clínica, para determinar si hay actividad de la enfermedad en pacientes con un curso clínico prolongado pero mejoría limitada, y para evaluar si un tratamiento específico resulta en una disminución progresiva de los títulos de anticuerpos [48]. Sin embargo, nuestra experiencia es que la monitorización frecuente de los títulos es poco útil porque los anticuerpos pueden ser detectables en suero y líquido cefalorraquídeo mucho tiempo después de la recuperación del paciente [49]. Por ello, la continuación o interrupción de la inmunoterapia debe basarse en el juicio clínico.

Por último, en los últimos tiempos han surgido dos problemas. Primero, la simplificación de los tests diagnósticos ha llevado a un aumento de resultados inconsistentes (falsos positivos o falsos negativos) [50]. Estos errores pueden minimizarse evaluando el líquido cefalorraquídeo en lugar del suero únicamente [48]. El segundo problema se relaciona con la aparición de múltiples trastornos asociados con anticuerpos contra el complejo proteico VGKC (canal de potasio dependiente de voltaje) [51]. Hay tres conceptos que deben tenerse en cuenta cuando un paciente es diagnosticado en base a anticuerpos contra el complejo VGKC: los antígenos diana no son el VGKC; los dos antígenos conocidos son LGI1 y Caspr2, y cada uno de ellos se asocia con síndromes bien caracterizados; y cuando los anticuerpos no reaccionan contra LGI1 o Caspr2, la diana antigénica no está en la superficie de la célula y la relevancia clínica resulta incierta. Estudios recientes sugieren que los anticuerpos contra el complejo VGKC (negativos para los anticuerpos LGI1 y Caspr2) no tienen valor clínico [52,53].

 

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Autoimmune encephalitis

Summary. Autoimmune encephalitis are a new category of inflammatory diseases of the central nervous system mediated by antibodies that attack neurotransmitter or protein receptors on the surface of neurons. The clinical syndromes are complex and are associated with manifestations that vary according to the type of antibody that is associated. The autoimmune response can start due to the presence of a tumour or viral infection, but in many case the cause remains unknown. In paediatrics, the most frequent autoimmune encephalitis is that associated with NMDA glutamate receptor antibodies (or anti-NMDA encephalitis). In children and teenagers, the initial symptoms are usually different from those of adults and the disease is rarely associated with tumours. In this article, in addition to anti-NMDA encephalitis, the general aspects of autoimmune encephalitis are reviewed and the most common questions asked about treatment of these diseases are addressed.

Key words. Anti-NMDA encephalitis. Antineuronal antibodies. Autoimmune encephalitis. Immunotherapy. Paediatrics.

 

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