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Trastornos del movimiento

E. Fernández-Álvarez   Revista 66(S02)Fecha de publicación 05/06/2018 ● Lo más sobresaliente de los últimos cuatro añosLecturas 5875 ● Descargas 612 Castellano English

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[REV NEUROL 2018;66 (Supl. 2):S17-S20] PMID: 29876907 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.66S02.2018173

Gracias a la aplicación de modernas técnicas como la siguiente secuenciación (next-generation sequencing) en el estudio de encefalopatías aparentemente no heredadas ha sido posible descubrir mutaciones patógenas de novo en genes insospechados y definir los fenotipos de estas mutaciones. Es interesante que, en la mayoría de los casos, sus cuadros clínicos muestran un espectro en el que se solapan encefalopatía epiléptica, trastorno del neurodesarrollo y movimientos anormales de tipo hipercinético. Su fisiopatología se localiza en la sinapsis (sinaptopatías). En este artículo se hace una breve síntesis de estos trastornos y se añade una sencilla nota, en honor al Dr. Natalio Fejerman (1934-2018), sobre la base del denominado «trastorno polimorfo benigno del lactante».

Corea Distonía Epilepsia Sinaptopatías Trastorno polimorfo benigno del lactante Trastornos del movimiento Epilepsias y síndromes epilépticos Trastornos del movimiento

Introducción


Es una obviedad decir que estamos viviendo un progreso extraordinario de los conocimientos científicos en el campo de la medicina en general y de la neuropediatría en particular. El avance en el área de los trastornos del movimiento en el niño no escapa a esta situación, por lo que los aspectos que voy a recoger a continuación se limitan a los avances en una pequeña parte de estos trastornos, cuya base genética ha sido recientemente descubierta.

Gracias al abordaje por siguiente secuenciación (next-generation sequencing) de encefalopatías aparentemente no heredadas se han hallado mutaciones patogénicas de novo en genes como ADCY5, PDE10A, GNAO1, GNAL1, GPR88, SCN8A y GRIN2A. Una vez que se han logrado identificar estos genes, los estudios clínicos en pacientes que tienen mutaciones del mismo gen permiten el reconocimiento de su espectro fenotípico. Esta metodología está revelando, en los últimos años, en el niño, trastornos del movimiento que comparten tres aspectos: inicio en el lactante, solapamiento de sus síntomas con encefalopatías epilépticas y defectos en el neurodesarrollo (retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, autismo…), y finalmente, su fisiopatología se localiza en la sinapsis (sinaptopatías).

La lista de estas encefalopatías es larga, y su número se incrementa aceleradamente. Aquí, por razón de espacio, voy a tratar brevemente del concepto de sinaptopatías y luego referirme a alguna de es­tas encefalopatías.

 

Enfermedades de la sinapsis


Vinculado al progreso de la genética está un mayor conocimiento de la fisiopatología de las enfermedades, lo que comporta nuevas clasificaciones nosológicas. Como agrupación nosológica emergente están las llamadas sinaptopatías [1], es decir, entidades cu­yo defecto causal reside en la disfunción de la sinapsis. Incluso si dentro de éstas el defecto está localizado en las vesículas sinápticas, se puede recurrir al termino ‘enfermedades de la vesícula sináptica’ [2]. Las sinapsis son estructuras neuronales complejas organizadas en compartimentos que comprenden la membrana terminal del axón de la neurona presináptica, la hendidura sináptica y la densidad postsináptica de la neurona adyacente. Las sinapsis pueden dividirse en dos grupos: sinapsis eléctricas y sinapsis químicas. Las sinapsis eléctricas permiten la transferencia directa de iones y pequeñas moléculas a través de unos orificios conocidos como gap junctions, generalmente situados en las células gliales. En las sinapsis químicas, la actividad eléctrica es transferida unidireccionalmente de una neurona (terminal presináptica) a otra (terminal postsináptica) a través de mediadores químicos llamados neurotransmisores. Estos mediadores son almacenados y transportados en unas estructuras llamadas vesículas sinápticas.

En general, la disfunción sináptica puede ocurrir en diferentes momentos del proceso que culmina con la acción de un determinado neurotransmisor y en diferentes lugares. Esquemáticamente, la disfunción puede deberse a:
 
  • Defecto en la síntesis y circulación de las vesículas sinápticas en el soma neuronal o en el axón.
  • Defecto en la exocitosis, endocitosis y reciclaje de las vesículas sinápticas y mantenimiento de sus depósitos en el compartimento presináptico.
  • Afectación de la neurotransmisión y reciclaje de los neurotransmisores en la hendidura sináptica.
  • Afectación de los canales y receptores en el compartimento postsináptico.

Leves, aunque persistentes, perturbaciones de la fisiología de la sinapsis pueden causar defectos funcionales importantes, que pueden llegar a manifestarse como trastornos cerebrales. Entre éstos se incluyen trastornos del neurodesarrollo (discapacidad intelectual, autismo…), trastornos del movimiento, así como ciertas formas graves de epilepsia, cuando comparten una fisiología anormal de la sinapsis. Su conocimiento tiene importantes repercusiones no sólo nosológicas, sino terapéuticas. Así, por ejemplo, las discinesias paroxísticas clásicas, históricamente subdivididas, según su factor desencadenante, en cinesígenas, no cinesígenas y desencadenadas por el movimiento, pueden ahora agruparse en sinaptopatías –causadas por mutaciones en los genes PRRT2 (proline-rich transmembrane protein 2) y MR-1 (myofibrillogenesis regulator gene)–, cana­lopatías –causadas por mutaciones en los genes KCNMA1 (calcium-activated potassium channel subunit alpha-1) y SCN8A (voltage-gated sodium channel type 8)– o transportopatías –causadas por mutaciones en el gen SLC2A1 (solute carrier family 2 member 1)– [3].

 

Gen ADCY5


El gen ADCY5 codifica la enzima adenil ciclasa 5, que convierte el nucleótido trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico, un mensajero intracelular crucial en varias vías moleculares. Las consecuencias de las mutaciones patógenas en ADCY5 se descubrieron en 2012 [4,5] en los miembros de una familia que presentaba, con carácter autosómico dominante, un peculiar trastorno del movimiento hipercinético de inicio precoz denominado ‘discinesia familiar con mioquimia facial’ [6]. Nuevas mutaciones ADCY5 se hallaron en pacientes con corea y distonía de inicio en la infancia [7], y en pacientes diagnosticados de corea hereditaria benigna, pero sin mutaciones NKX2-1 [8]. Las mutaciones son autosómico dominantes o de novo.

El fenotipo clínico asociado con mutaciones en ADCY5 incluye su inicio en el lactante (el 50% antes de los 2 años) o niño pequeño, al principio con episodios hipercinéticos de segundos a horas de duración. El cuadro imita la parálisis cerebral distónica. En la mayoría de los casos, los movimientos son de tipo coreico o mioclónico, y muestran exacerbaciones en relación con el sueño (más frecuentes al despertar o al dormirse) [7]. Además de corea, se han descrito otros trastornos hipercinéticos, como mioclonía y distonía, en sujetos ADCY5 positivos. Los cinco pacientes de Carecchio et al [7] tenían retraso en el desarrollo motor o del lenguaje. Se han descrito en algunos pacientes movimientos oculares anormales, como parálisis de la elevación de la mirada [9]. El curso de la enfermedad es variable, desde estabilidad a mejoría espontánea en la adolescencia. En algunos casos se ha practicado la estimulación profunda del globo pálido [10,11].

 

Gen PDE10A


Esta enfermedad puede ser heredada en forma autosómica recesiva o dominante, y su fenotipo varía según el tipo de herencia. La forma autosómica recesiva es más grave que la dominante, y se inicia generalmente en el primer año de vida En los pacientes con mutación dominante, la enfermedad se inicia entre los 5 y los 15 años. El trastorno del mo­vimiento es coreico y tiende progresivamente a generalizarse. Su nivel intelectual es normal. La resonancia muestra en T2 lesiones hiperintensas en el estriado [12]. Las formas recesivas presentan discinesia bucolingual con grave disartria y sialorrea, retraso motor, hipotonía axial y, en algún caso, epilepsia focal [13].

 

Gen GNAO1


El espectro de las mutaciones en el gen GNAO1 incluye tres grupos, aislados o agrupados, de trastornos: encefalopatía epiléptica, trastorno del movimiento (corea, distonía…) y retraso en el desarrollo [14-18]. La encefalopatía epiléptica es de inicio precoz, las crisis epilépticas son variadas, y van desde crisis tónicas a espasmos infantiles, y los patrones del electroencefalograma son diferentes, incluyendo burst-suppression e hipsarritmia. El retraso en el desarrollo es grave. El trastorno del movimiento generalmente se caracteriza por corea progresiva y distonía. El inicio del trastorno del movimiento a menudo viene precedido por una marcada hipotonía. Con la edad, en muchos pacientes la corea se agrava, y presentan episodios acompañados de disfunción autonómica. La neuroimagen muestra frecuentemente un cuerpo calloso dismórfico y atrofia de los ganglios basales. El tratamiento con topiramato y la estimulación cerebral profunda se han utilizado aparentemente con éxito [19,20].

 

Gen SCN8A


Esta rara enfermedad se comunicó en 2012 [21,22], diferenciándola de la enfermedad de Dravet (un 80% causado por mutaciones en SCN1A), con la que comparte algunos aspectos, como defecto en los canales del sodio, epilepsia rebelde al tratamiento, defecto en las habilidades intelectuales e inicio precoz. En la serie de 17 pacientes revisados por Larsen et al [23], todos tenían diferentes tipos de crisis epilépticas y defecto en las habilidades intelectuales; además, cuatro padecían distonía (en dos de ellos grave) y otros dos, coreoatetosis. Para aumentar su complejidad fenotípica, se ha descrito discinesia paroxística cinesígena en forma de estremecimientos (shivering) provocados por estiramientos, iniciación del movimiento o estímulos emocionales en cinco de los 16 pacientes de Gardella et al [24].

 

Gen GRIN2A


Mutaciones en el gen GRIN2A, que codifica una subunidad del receptor de N-metil-D-aspartato, ya se habían identificado en pacientes con varios tipos de epilepsia. Recientemente, mutaciones en este gen se han asociado en dos hermanos con trastorno del neurodesarrollo no epiléptico y distonía [25].

 

Comentario


El descubrimiento de este grupo de trastornos pediátricos del movimiento constituye, a mi entender, a pesar de su baja prevalencia, uno de los más interesantes avances en este campo en los últimos años. De sus características comunes destacan:
 
  • Su inicio generalmente precoz (recién nacido o lactante).
  • El solapamiento de signos aparentemente muy diversos (epilepsia, defectos del neurodesarrollo, como discapacidad intelectual o trastorno del es­pectro autista, y trastornos del movimiento) que evidencian que la conectividad del cerebro es más estrecha de lo que se venía creyendo.
  • La escasa información que proporcionan los instrumentos diagnósticos habitualmente usados en la práctica clínica, como la neuroimagen o la neurofisiología. En el momento actual, la implementación de las técnicas de siguiente secuenciación en la clínica es el método más eficaz para el diagnóstico de estas raras enfermedades genéticas.

 

Trastorno polimorfo benigno del lactante (Fejerman condition)


Paroxismos monosintomáticos, benignos, no epilépticos, bruscos y breves son relativamente frecuentes en el lactante. Según su predominante morfología, se vienen usando diferentes términos. Los más frecuentes son ‘mioclonía benigna del lactante’ y ‘shuddering attacks’ [26-28]. Fernández-Álvarez [29] ha propuesto que en realidad se trata de diferentes variedades expresivas del mismo fenómeno y ha marcado los criterios para identificarlos clínicamente. Teniendo en cuenta la pionera aportación de Fejerman, se ha propuesto aplicarles este epónimo (Figura).

 

Figura. Natalio Fejerman (1934-2018) y Emilio Fernández-Álvarez conversando en Buenos Aires en los años setenta.






 

Bibliografía
 


 1.  Grant SG. Synaptopathies: diseases of the synaptome. Curr Opin Neurobiol 2012; 22: 522-9.

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 29.  Fernández-Álvarez E. Polymorphic, benign, nonepileptic, paroxysmal, infantile movements (Fejerman condition). J Pediatr Neurol 2015; 13: 231-6.

 

Movement disorders

Summary. Thanks to the application of modern techniques such as next-generation sequencing in the study of apparently non-inherited encephalopathies it has become possible to describe de novo pathogenic mutations in unsuspected genes and to define the phenotypes of these mutations. Interestingly, in most cases, their clinical signs and symptoms show a spectrum in which epileptic encephalopathy, neurodevelopmental disorder and hyperkinetic abnormal movement disorders overlap. Their pathophysiology is located in synapses (synaptopathies). This article offers a brief summary of these disorders and also includes a simple note, in honour of Dr Natalio Fejerman (1934-2018), on the so-called ‘benign polymorphic disorder of infancy’.

Key words. Benign polymorphic disorder of infancy. Chorea. Dystonia. Epilepsy. Movement disorders. Synaptopathies.

 

© 2018 Revista de Neurología

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