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Revisión de las novedades del Congreso ECTRIMS 2017, presentadas en la X Reunión Post-ECTRIMS (I)

O. Fernández, M. Tintoré, A. Saiz, M.C. Calles-Hernández, M. Comabella, Ll. Ramió-Torrentà, A. Oterino, G. Izquierdo, N. Téllez, J.A. García-Merino, Ll. Brieva, C. Arnal-García, Y. Aladro, M.M. Mendibe-Bilbao, J.E. Meca-Lallana, L. Romero-Pinel, R. Ginestal, M.L. Martínez-Ginés, R. Arroyo, A. Rodríguez-Antigüedad Revista 67(01) ● Fecha de publicación 01/07/2018 ● Revisión ● Lecturas 6411 ● Descargas 602 Castellano English

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Diagnóstico y diagnóstico diferencial Nuevos criterios diagnósticos de esclerosis múltiple Biomarcadores Genética e inmunología avanzada en la esclerosis múltiple Mapa genético en la esclerosis múltiple y su papel a través del sistema inmunitario periférico y central Respuesta inmunitaria patógena Daño precoz de la barrera hematoencefálica en lesiones de esclerosis múltiple Eventos inmunitarios dentro del SNC Esclerosis múltiple progresiva y su relación con la enfermedad recurrente: ¿cómo la interacción neuroglial subyace en la patogenia y el tratamiento?Daño oxidativo glial y neuronal como base para la progresión de la enfermedad Interacciones del astrocito con otras células gliales y neuronas en el desarrollo de la esclerosis múltiple progresiva La glía como diana terapéutica para las formas progresivas de la enfermedad Atrofia cerebral en la práctica clínica Relevancia clínica de las medidas de volumen cerebral en la esclerosis múltiple Valor de los cambios en el volumen cerebral para predecir la respuesta al tratamiento Barreras para el uso del volumen cerebral en la práctica clínica Nuevas perspectivas en neurobiología ¿Cómo el cerebro activo estimula la reparación?¿Puede la estimulación cerebral influir en la reparación del SNC?Observaciones finales

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[REV NEUROL 2018;67:15-27] PMID: 29923596 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6701.2018192

La reunión Post-ECTRIMS es una reunión emblemática en el ámbito de la esclerosis múltiple en España, con el claro objetivo de analizar, de la mano de reconocidos neurólogos especialistas nacionales, los principales avances en esclerosis múltiple y revisar los temas más importantes del congreso ECTRIMS. En noviembre de 2017, la reunión Post-ECTRIMS celebró su décima edición, y se ha consolidado como un importante foro de encuentro de expertos en nuestro país para favorecer la comunicación, establecer sinergias, y promover y potenciar la investigación para mejorar, en última instancia, el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con esclerosis múltiple. En esta primera parte se avanza la publicación de las nuevas guías clínicas europea y americana para el uso de los tratamientos modificadores de la enfermedad, y los nuevos criterios diagnósticos. Se discuten las estrategias para el seguimiento de los pacientes tratados con terapias modificadoras de la enfermedad, se revisan la atrofia cerebral y los biomarcadores de neurodegeneración y neuroinflamación, y se analiza el papel de la neuroglía en la patogenia y el tratamiento. Se hace un recorrido por la historia natural de la enfermedad, con la evidencia que aportan los registros, y nos adelantamos al futuro gracias a los avances en genética e inmunología.

Palabras clave ECTRIMS Esclerosis múltiple Post-ECTRIMS Clasificado en Esclerosis múltiple

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Los criterios de esclerosis múltiple (EM) están definidos para diagnosticar a pacientes con sospecha de EM, pero no se desarrollaron de forma específica para diferenciar la EM de otras enfermedades. Los criterios de resonancia magnética (RM) se desarrollaron en pacientes que comienzan con un síndrome clínico aislado y presentan síntomas típicos de EM, y no deberían aplicarse en pacientes con síntomas inespecíficos. La RM a menudo es suficiente para confirmar el diagnóstico, siempre y cuando las lesiones características acompañen a un síndrome clínico típico; pero en pacientes con manifestaciones atípicas, es necesario el apoyo de algún test de laboratorio, a pesar de que su rendimiento pueda ser bajo y dificulte la interpretación de los datos [1]. En estos pacientes tiene un gran valor el análisis de bandas oligoclonales, especialmente en los sujetos mayores de 50 años que presenten factores de riesgo vascular o migraña. Cabe destacar que el valor predictivo positivo de las bandas oligoclonales es superior al de la RM, pero el valor predictivo negativo también es más alto, es decir, el riesgo de falsos positivos es menor [2]. Esto es importante, ya que una mala interpretación de la RM resulta, en muchos casos, la responsable de que los síntomas que presente un paciente se atribuyan finalmente a una EM.

A la hora del diagnóstico es importante tener en cuenta los posibles errores (entre los más frecuentes están las llamados banderas rojas [3]), pero también que las lesiones captantes de gadolinio (Gd+) no son características de la enfermedad, ni tampoco lo es una captación meníngea o la falta de detección de agujeros negros. El trabajo de MAGNIMS que comparó los criterios de McDonald de 2010 con los de Filippi de 2010 concluyó que la especificidad de los criterios diagnósticos sigue siendo baja [4]. Datos posteriores del 2012 mostraron que aproximadamente un 10% de los pacientes presentaba un diagnóstico erróneo de EM [5]; se trataba de pacientes con comorbilidades difíciles de diagnosticar, como la fibromialgia, o con síntomas poco claros o problemas psiquiátricos, pero un gran porcentaje venía de lesiones inespecíficas de sustancia blanca o lesiones isquémicas de pequeño vaso. Posteriormente, un estudio multicéntrico con 110 pacientes mostró que los diagnósticos que presentaban confusión con la EM no eran tan diferentes; lo más destacable fue que un tercio de los pacientes había sido diagnosticado de EM durante más de 10 años, un 77% había recibido algún tratamiento para la EM y algunos incluso participaron en ensayos clínicos [6]. Los síntomas atípicos son los causantes del diagnóstico erróneo hasta en dos tercios de los pacientes, ya que los criterios no se han evaluado en pacientes con presentaciones atípicas. Otro factor a tener en cuenta es que más del 50% de los pacientes con síntomas atípicos presentan alteraciones en la RM; los criterios de RM no se han desarrollado para diferenciar la EM de otras enfermedades, y llegan a unas tasas de un 24% de casos con diagnóstico erróneo. La duda de un posible sobrediagnóstico de síndrome radiológico aislado en la práctica clínica, dada la importancia de la RM en llegar a un diagnóstico erróneo, se desestima siempre y cuando el cumplimiento de los criterios diagnósticos sea estricto [7].

El diagnóstico diferencial de neuromielitis óptica es la EM. Las lesiones hipotalámicas y las lesiones de la médula espinal de tres cuerpos vertebrales o extensas son más características de la neuromielitis óptica, pero los pacientes con esta enfermedad pueden presentar lesiones cerebrales, e incluso los pacientes pediátricos con EM pueden tener una lesión medular extensa de tres cuerpos vertebrales.

Hay casos de encefalitis por anticuerpos anti-N-metil-D-aspartato con lesiones de la sustancia blanca en la RM que pueden tener anticuerpos antiacuaporina 4 (AQP4+) o antiglucoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG+), y que presentan peor perfil de respuesta terapéutica. Un trabajo de revisión comparó dos series de pacientes anti-MOG+ con características muy similares; los resultados mostraron que en torno a un 60% de los pacientes comienza con neuritis óptica; un 2%, con clínica del tronco; un 15-20% puede cumplir criterios de neuromielitis óptica, y el 70-80% presenta una enfermedad en brotes [8]. Teóricamente, una neuritis óptica-MOG+ no es muy diferente de una neuritis óptica-AQP4+, aunque más pacientes con MOG tienen afectación anterior y perineuritis [9]. Las lesiones supratentoriales o infratentoriales son diferentes de la EM, y más parecidas a las de la neuromielitis óptica. Sin embargo, el porcentaje de falsos positivos con tests comerciales anti-MOG puede alcanzar el 20%.

Algunos ejemplos de presentaciones clínicas infrecuentes pueden ser la parálisis del hipogloso, la presencia de hemiageusia y prurito o de una miopatía, aunque de manera infrecuente un 3% de los pacientes con anticuerpos anti-AQP4 pueden ser paraneoplásicos, fundamentalmente varones y con un cuadro de tronco, o pacientes con una mielitis extensa pasados los 45 años [10].

Nuevos criterios diagnósticos de esclerosis múltiple

La revisión de los nuevos criterios diagnósticos pretende simplificar y optimizar el uso de los criterios de McDonald de 2010, facilitar el diagnóstico precoz de EM, preservar la especificidad de estos criterios y reducir los falsos diagnósticos. La tabla I expone las principales incorporaciones, las propuestas que requieren una mayor evidencia y las futuras áreas de investigación.

Tabla I. Nuevos criterios diagnósticos de esclerosis múltiple.
Consideraciones para evitar errores de diagnóstico	Principales incorporaciones	Propuestas clave que requieren más evidencia	Futuras áreas de investigación
Realizar RM medular o examen del líquido cefalorraquídeo ante: – Insuficiente evidencia clínica y radiológica que apoye el diagnóstico de EM – En presentaciones atípicas de EM, como el síndrome radiológico aislado – En formas atípicas de presentación clínica – En poblaciones con baja prevalencia e incidencia de la enfermedad	Si un paciente con síndrome clínico aislado típico y criterios por RM o clínica de DIS tiene bandas oligoclonales, cumple el criterio de DIT y, por tanto, puede ser diagnosticado de EM Las lesiones sintomáticas y asintomáticas deben considerarse en la valoración de criterios de DIS y DIT por RM. En los criterios de 2010, las lesiones sintomáticas no se tenían en cuenta cuando un paciente presentaba un brote de tronco o de médula espinal A diferencia de los criterios de 2010, las lesiones corticales deben tenerse en cuenta junto con las lesiones yuxtacorticales para cumplir la DIS por RM Los criterios diagnósticos de EM primaria progresiva no varían respecto al 2010, si bien las lesiones sintomáticas + asintomáticas y corticales + yuxtacorticales se pueden tener en cuenta para el diagnóstico El diagnóstico del fenotipo clínico de la enfermedad, según los criterios de Lublin de 2014, debería reevaluarse basándose en nueva información a medida que el paciente va evolucionando	Valor o relevancia del recuento de más de una lesión periventricular (p. ej., tres) Papel de la afectación del nervio óptico Manejo de las presentaciones atípicas, como el síndrome radiológico aislado y las lesiones inflamatorias solitarias	Validación de los criterios de McDonald de 2017 en diversas poblaciones Validación de los criterios MAGNIMS de 2016 Diferentes características de RM Utilidad de los anticuerpos anti-MOG Utilidad de los potenciales evocados Biomarcadores diagnósticos (no de imagen)
DIS: diseminación en el espacio; DIT: diseminación en el tiempo; EM: esclerosis múltiple; MOG: glucoproteína de mielina de oligodendrocitos; RM: resonancia magnética.

En apoyo a estos nuevos criterios, en la revisión de 2017 se confirma el valor de incluir las bandas oligoclonales en el diagnóstico de EM en pacientes que cumplían criterios de diseminación en el espacio, al aumentar de forma significativa el riesgo de EM y la especificidad del diagnóstico [11,12]. Para establecer diseminación en el espacio, los criterios de RM MAGNIMS 2016 [13] recomiendan el recuento de al menos tres lesiones periventriculares, la afectación del nervio óptico, y el recuento de las lesiones yuxtacorticales y corticales; son criterios fáciles de implementar y aumentan la capacidad diagnóstica si se tienen en cuenta las lesiones sintomáticas y asintomáticas. La inclusión de las lesiones corticales, sin embargo, no aporta demasiada información a las lesiones yuxtacorticales, aunque la inclusión de tres lesiones periventriculares frente a una sola lesión reduce la sensibilidad e incrementa la especificidad del diagnóstico de EM, aunque finalmente en los criterios diagnósticos de McDonald de 2017 se aceptó la diseminación en el espacio con una lesión periventricular, si existía otra cortical o yuxtacortical, infratentorial o espinal. El papel de la afectación del nervio óptico en los criterios diagnósticos de EM no está claro.

Biomarcadores

La búsqueda de biomarcadores en la EM es uno de los objetivos de la investigación en este campo en la actualidad, con el objetivo de avanzar de una forma más rápida en el pronóstico y el tratamiento de los pacientes, y en su manejo individualizado. En esta edición se repasaron desde las consideraciones generales para su desarrollo, validación y uso (Figura), hasta los biomarcadores identificados hasta la fecha en pacientes con EM (Tablas II y III).

Figura. Consideraciones generales para el desarrollo y el uso de biomarcadores en la esclerosis múltiple.

Tabla II. Biomarcadores de neuroinflamación identificados en pacientes con esclerosis múltiple.
	Biomarcadores	Pacientes (n)	Resultado
Tintoré et al [64]	BOC IgG (LCR)	415 con SCA	Duplica el riesgo de un segundo episodio, independientemente de los hallazgos en la RM
Villar et al [65]	BOC IgM (LCR)	SCA	Adelanta el tiempo hasta un segundo episodio
Villar et al [65]	BOC IgM-LS (LCR)	SCA	Adelanta aún más el desarrollo de un segundo episodio/relación fuerte con la aparición precoz de una segunda recaída en EM
Villar et al [66]	KFLC (LCR)	25 con ENNI, 78 con SCA	Adelanta la conversión a EM
Brettschneider et al [67]	CXCL13 (LCR)	45 con SCA, 30 controles	Niveles elevados en pacientes con SCA que convierten a EM
Khademi et al [68]	CXCL13 (LCR)	387 con EM, 79 con SCA, 357 con otras enfermedades neurológicas, 14 controles sanos	Niveles elevados que predicen la conversión a SCA CXCL13 se asocia con exacerbaciones de la EM y pronóstico desfavorable No parece específico de la EM
Piccio et al [69]	CXCL13 (LCR)	26	Los niveles en el LCR disminuyen con rituximab
Sellebjerg et al [70]	CXCL13 (LCR)	15 con SCA, 27 con EMRR, 10 controles con ENNI	Los niveles en el LCR disminuyen con metilprednisolona y natalizumab
Romme Christensen et al [71]	MMP9 (LCR)	40 con EMSP, 21 con EMPP, 36 con EMRR, 21 con ENNI	Niveles incrementados en todas las formas de EM, particularmente durante los brotes
Fainardi et al [72]	MMP9 (LCR)	30 con EM Gd+, 31 con EM Gd–	Niveles elevados en pacientes con lesiones Gd+
Szalardy et al [73]	Osteopontina (LCR)	75 con EM	Niveles aumentados en el momento del brote, y correlaciona con EDSS
Romme Christensen et al [74]	Osteopontina (LCR)	17 con EM progresiva	El natalizumab reduce los niveles intratecales
Van der Vuurst de Vries et al [75]	CD27 soluble (LCR)	77 con SCA	Niveles elevados en el SCA frente a controles sintomáticos, particularmente en pacientes con conversión a EM Niveles elevados se asocian a un menor tiempo hasta la EM
Cantó et al [76]	CHI3L1 (LCR)	800	Niveles elevados se asocian a conversión a EM y un desarrollo más rápido de la discapacidad
Burman et al [77]	CHI3L1 (LCR)	62 con EM	Niveles aumentados en brotes y en pacientes con más lesiones Gd+
Novakova et al [78]	CHI3L1 (LCR)	43 con EMRR tratados con fingolimod	Los niveles se modifican con fingolimod
Komori et al [79]	CHI3L1 (LCR)	40 con EM tratados con daclizumab	Los niveles se modifican con daclizumab
Stoop et al [80]	CHI3L1 (LCR)	28	Los niveles se modifican con natalizumab
BOC: bandas oligoclonales; CXCL13: chemokine (C-X-C motif) ligand 13; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva; ENNI: enfermedad neurológica no inflamatoria; KFLC: cadenas ligeras kappa; LCR, líquido cefalorraquídeo; LS: lipidoespecíficas; MMP9: metaloproteinasa-9 de la matriz; RM: resonancia magnética; SCA: síndrome clínico aislado.

Tabla III. Biomarcadores de neurodegeneración identificados en pacientes con esclerosis múltiple.
	Biomarcador	Pacientes (n)	Resultado
Rojas et al [81]	NfL (sangre periférica)	15 con PSP, 12 controles sanos Cohorte de validación: 147 con PSP	Niveles aumentados en pacientes con la enfermedad tanto a nivel basal como al año de seguimiento
Steinacker et al [82]	NfL (sangre)	99 con afasias progresivas primarias	Los niveles discriminan entre diferentes variantes de afasia
Steinacker et al [83]	NfL (sangre)	42 con ECJ, 55 controles con/sin demencia	Niveles aumentados en la ECJ tanto esporádica como genética frente a controles
Weydt et al [84]	NfL (sangre y LCR)	76 con ELA	Niveles significativamente aumentados en la ELA sintomática frente a familiares portadores de mutaciones, pero asintomáticos, y frente a familiares de primer grado no portadores
Disanto et al [85]	NfL (sangre)	388 con EM, 254 controles sanos	Niveles aumentados en EM, particularmente en formas progresivas Asociación independiente con niveles de discapacidad Gradación en relación con número de lesiones en T2 y lesiones Gd+
Sormani [86]	NfL (sangre)	Pacientes del estudio FREEDOMS	Correlación a los 24 meses en T₂ (r = 0,45), atrofia cerebral (r = 0,41), en brotes (r = 0,25) y discapacidad (HR = 1,7) Correlación con la discapacidad similar a la correlación con RM Los niveles se reducen con el fingolimod Candidato a ser usado como variable de valoración en futuros estudios en fase II
ECJ: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; ELA: esclerosis lateral amiotrófica; EM: esclerosis múltiple; HR: hazard ratio; LCR: líquido cefalorraquídeo; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; PSP: parálisis supranuclear progresiva; RM: resonancia magnética.

Genética e inmunología avanzada en la esclerosis múltiple

Mapa genético en la esclerosis múltiple y su papel a través del sistema inmunitario periférico y central

Los datos de los grandes Genome Wide Association Studies y del International Multiple Sclerosis Genetics Consortium se han agrupado en 15 conjuntos de datos de casos (n = 14.802) y controles (n = 26.703), y un total de 8,6 millones de polimorfismos de un solo nucleótido. El metaanálisis de estos 15 conjuntos mostró 26.395 polimorfismos de un solo nucleótido con significación estadística a lo largo del genoma completo (genome-wide).

El objetivo era estudiar los genes no relacionados con el sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA); la estrategia fue excluir una región extendida alrededor del complejo mayor de histocompatibilidad, aislar las zonas del genoma no relevantes y repetir el procedimiento hasta aislar los polimorfismos con valor de p < 0,05, designados ‘efectos’ (un total de 4.842 polimorfismos de un solo nucleótido). De éstos, los genome-wide mostraban más significación estadística (n = 200), y el resto, los genes non genome-wide, se dividieron en genes sugestivos: altamente o débilmente sugestivos, no replicados, y sin datos para la replicación. Finalmente quedó un porcentaje de genes que proporcionan heredabilidad, algunos relacionados y no relacionados con el HLA [14].

Estos genes expresan proteínas, sobre todo en el sistema inmunitario, con una acción fundamentalmente reguladora, y las vías implicadas son las vías para el desarrollo, la maduración y la diferenciación terminal de células del sistema inmunitario. La arquitectura del mapa genético de la EM muestra genes con implicación en la integración retroviral en el genoma, splicing de intrones y coactivación de factores de transcripción. En definitiva, hay un potencial regulatorio de los genes, fundamentalmente en el sistema inmunitario y no tanto en el sistema nervioso, que explica que la EM sea una enfermedad inmunomediada, con una predisposición genética vinculada a la inmunidad.

Respuesta inmunitaria patógena

Hoy en día no es del todo conocida la relación entre el HLA y la autotolerancia. En la enfermedad de Goodpasture, una enfermedad autoinmunitaria contra la subunidad α₃ del colágeno de tipo IV, el HLA-DR15 confiere riesgo, mientras que el HLA-DR1 confiere resistencia a la enfermedad en ratones transgénicos, aumentando la producción de células tolerógenas [15].

La modulación del gen de la tirosincinasa 2 podría representar un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias; hay una variante de este gen, cuyo alelo protector C favorecería la disminución de la actividad de la proteína fundamentalmente mediada por citocinas Th2 [16].

Las citocinas BAFF y APRIL presentan papeles mediadores en la supervivencia y la diferenciación de células B; una variante en TNFSF13B (gen que codifica para BAFF) se asocia con EM y lupus eritematoso sistémico. Este alelo de riesgo, producto de la deleción-inserción GCTGT®A, también se asocia con una sobrerregulación de la inmunidad humoral a través del incremento de BAFF soluble, de linfocitos B y de inmunoglobulinas. Esta variante tiene un papel protector para la malaria [17].

El factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos es necesario en la inducción in vivo de la encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE). Recientemente se ha identificado que la expresión de Foxo3 desempeña un papel específico en la polarización de las células T CD4+ hacia los patógenos Th1 Eomes+, como los CD8, que producen interferón-γ y factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos [18]. A diferencia de T-bet, Eomes+ aumenta la expresión con relación a la diferenciación de los linfocitos B, un resultado muy interesante porque estas células están aumentadas en la sangre periférica y el LCR de los pacientes con formas progresivas de la enfermedad [19].

Los linfocitos T helper foliculares parecen tener también un papel en la EM. En comparación con los controles sanos, las células helper foliculares, especialmente con los marcadores de superficie CCR7+ICOS+, aumentan la producción de células B e interleucinas. Su posible papel como diana terapéutica se refleja en el hecho de que la mitoxantrona disminuye el número de estas células y la producción de interleucina (IL)-21 [20]. Las células foliculares Th17 están sobrerrepresentadas en las formas progresivas, a diferencia de las foliculares Th1, que se observan en menor proporción. Estos datos las señalan como un posible marcador de progresión [21].

Los linfocitos Th17 están aumentados en la EM activa, y la IL-17 está presente en las lesiones activas procedentes de linfocitos y de células gliales [22]. El cloruro sódico aumenta la proporción de células Th17 y, de hecho, modelos animales con EAE que siguen una dieta rica en sal presentan una enfermedad más grave. La cinasa sensible a la sal tiene un papel crítico en la diferenciación de células Th17 patógenas y en el desarrollo de autoinmunidad, y, en definitiva, en el mecanismo por el cual un factor ambiental como una dieta alta en sal promueve la inflamación [23].

Los niveles de melatonina se correlacionan de forma negativa con la actividad en la EM. El tratamiento con melatonina mejora la enfermedad en un modelo experimental, interfiriendo directamente con la diferenciación de células T humanas y murinas [24]. En los humanos, Th1 y Th17 tienen receptores de melatonina que, a través de la activación de las vías de señalización celular, frenarían los mecanismos que se ponen en marcha por la activación de estas células.

En relación con la microbiota, un estudio de gemelos monocigóticos discordantes para EM (n = 34 parejas) mostró que la microbiota derivada de los gemelos con EM, y no la de sus hermanos sanos, contenía factores que precipitaban el desarrollo de una enfermedad autoinmunitaria de tipo EM en un modelo murino transgénico, como unos niveles disminuidos de IL-10 y un menor porcentaje de la bacteria del género Sutterella con perfil inmunorregulador protector [25].

Daño precoz de la barrera hematoencefálica en lesiones de esclerosis múltiple

La creencia generalizada de que la barrera hematoencefálica (BHE), o barrera hematoleptomeníngea, evita la entrada de células inmunitarias al sistema nervioso central (SNC) cambió al descubrirse que las células T activadas podían atravesar las barreras del SNC para la vigilancia del sistema inmunitario.

La inflamación de la BHE precede al paso de células activadas. El análisis de autopsias de menos de cuatro horas en modelos de EAE remitente recurrente espontánea muestra una elevación precoz de las citocinas Th1 y Th17 en la periferia de la EAE antes de cualquier evidencia neuropatológica [26]. Se describen a continuación otras sustancias relacionadas con el paso de células activadas a través de la BHE, identificadas en modelos experimentales o mediante técnicas de proteómica y transcriptómica.

La molécula de adhesión DICAM (ya descrita anteriormente como limitrina) es un nuevo miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas que interactúa con la integrina ανβ3 expresada en células endoteliales de la BHE. DICAM se expresa específicamente en la superficie de linfocitos Th17 potencialmente encefalitógenos, y esta expresión está regulada por IL-23, IL-1b e IL-6, citocinas implicadas en enfermedades autoinmunitarias del SNC. También responde a los anticuerpos monoclonales y, actualmente, el dominio Fab del anticuerpo anti-DICAM está en vías de humanización para ensayos clínicos [27].

El epidermal growth factor-like protein 7 (EGFL7) es un factor de crecimiento de la matriz extracelular que se expresa en el endotelio de la BHE, protegiendo su integridad. Modelos de EAE knock-out para EGFL7 muestran una peor evolución, mayor permeabilidad de la BHE y mayor infiltración celular. El tratamiento con EGFL7 recombinante promueve la integridad de la BHE anclando CD4+ al endotelio. Es un ejemplo más de la complejidad de la BHE que regula el paso de células al SNC [28].

La integrina α₈ es un nuevo mediador de la migración de linfocitos T proinflamatorios a través de la BHE. Su ligando principal, la nefronectina, es una proteína de la membrana extracelular que se expresa en células endoteliales de la BHE. El bloqueo del sitio de unión de α₈ disminuye Th1 y Th17, pero no la migración de células Th2 en un modelo in vitro de la BHE. Es más, las inyecciones de péptido bloqueante de α₈ disminuyen la gravedad clínica y limitan la infiltración de linfocitos T proinflamatorios en el SNC de modelos de EAE [29].

En un modelo murino, la expresión específica del autoantígeno hemaglutinina por las células endoteliales de la BHE activa las células TCD8 naïve no específicas de antígeno in vitro e in vivo, e induce su proliferación in vivo. Las células endoteliales inducen la migración hacia el SNC de las células TCD8 citotóxicas específicas del antígeno [30]. Estos hallazgos resaltan que las células endoteliales actúan como una especie de células presentadoras de antígenos y que podrían estar involucradas en enfermedades infecciosas o inflamatorias del SNC.

Los factores secretados por los astrocitos reactivos abren la BHE al alterar las uniones estrechas endoteliales, pero se desconocen los mecanismos que controlan el acceso a través de la glía limitans. En lesiones inflamatorias se induce una segunda barrera en la glía limitans, compuesta de astrocitos reactivos que expresan claudina-1, claudina-4 y la junctional adhesion molecule-A. En cocultivos humanos, los astrocitos deficientes en claudina-4 son incapaces de controlar la segregación linfocitaria. En modelos inflamatorios y con EM, los ratones con deleción del gen claudina-4 muestran una infiltración humoral y leucocitaria exacerbada [31]. Se identifica, por primera vez, una segunda barrera inducible a la entrada del SNC a nivel de la glía limitans, que puede ser diana terapéutica en la enfermedad inflamatoria del SNC.

Eventos inmunitarios dentro del SNC

El aumento de linfocitos CD4+Th17 en la sangre periférica de los pacientes con EM remitente recurrente tratados con natalizumab corroboran el mecanismo de acción del fármaco, es decir, bloquear la migración al SNC [32]; sin embargo, este aumento no parece estar relacionado con el rebote de la enfermedad. Por su parte, las células CD11c+ presentadoras de antígenos parecen tener un papel guardián en la neuroinflamación; estas células CD11c+ están organizadas en grupos perivasculares y son objetivo de las células T, y expresan fuertemente citocinas proinflamatorias. Las CD11c+ participan en la atracción de células T patógenas hacia el SNC y en su supervivencia; su depleción reduce de forma notable la gravedad de la enfermedad [33].

La acción directa de Th17 sobre las neuronas a través de la integrina VCAM activa canales de potasio y calcio con la consiguiente liberación de glutamato. De hecho, las células Th17 inducen fluctuaciones graves, localizadas y parcialmente reversibles en la concentración de Ca2⁺ intracelular neuronal como signo temprano de daño neuronal. Son resultados que destacan el papel central del fenotipo efector de la célula Th17 para la disfunción neuronal en la neuroinflamación crónica [34].

Esclerosis múltiple progresiva y su relación con la enfermedad recurrente: ¿cómo la interacción neuroglial subyace en la patogenia y el tratamiento?

Daño oxidativo glial y neuronal como base para la progresión de la enfermedad

El estrés oxidativo se inicia a través de la microglía y macrófagos activados, para amplificarse mediante el daño mitocondrial. En fases muy iniciales de la inflamación se producen cambios en la expresión génica de las mitocondrias hacia un incremento de genes relacionados con la producción de especies reactivas de oxígeno. Ante un daño mitocondrial por estrés oxidativo se amplifica el fenómeno y se incrementa el número de mitocondrias afectadas, lo que lleva a la célula a un estado de mayor vulnerabilidad y activación de apoptosis [35]. Las neuronas con deficiencia mitocondrial se encuentran principalmente en lesiones corticales y zonas de apariencia normal de la sustancia gris, lo cual se correlaciona con la inflamación meníngea en la EM [35].

Con la edad se produce un incremento de los depósitos de hierro y de ferritina en los oligodendrocitos. En lesiones activas, los oligodendrocitos dañados liberan los depósitos de hierro, causan activación microglial y perpetúan el ciclo de la lesión mediante la producción y estimulación de más radicales libres; conocer cada etapa del ciclo está contribuyendo al diseño de fármacos.

Interacciones del astrocito con otras células gliales y neuronas en el desarrollo de la esclerosis múltiple progresiva

El astrocito es la célula más abundante del SNC, y es el que proporciona soporte estructural de la sustancia gris, participa en la cohesión de la BHE, en la homeostasis intra y extracelular, da soporte trófico a neuronas y oligodendrocitos, y participa en la sinaptogenia, en la mielinización y en la neurogenia. Existen diferencias en los patrones de expresión de micro-ARN entre zonas cerebrales, y también entre un cerebro adulto y fetal [36]. El fenotipo proinflamatorio es especialmente dañino y se localiza en las capas más internas de la corteza y de la sustancia blanca. El astrocito reactivo se activa a través de la microglía mediante IL-1α, factor de necrosis tumoral α y C1q, actualmente en investigación como posibles dianas terapéuticas. El astrocito activado pierde su capacidad para promover la supervivencia neuronal y adquiere una función neurotóxica que acabará provocando la muerte neuronal y del oligodendrocito maduro. Estudios preclínicos han demostrado que el bloqueo del astrocito activado previene la muerte neuronal [37].

La glía como diana terapéutica para las formas progresivas de la enfermedad

La microglía es un grupo celular residente del SNC que, al activarse, adquiere un fenotipo macrófago. En controles sanos, la microglía activada en la sustancia blanca de apariencia normal se incrementa con la edad. La inflamación y la degeneración también se relacionan con un aumento de la microglía activada de fenotipo predominantemente proinflamatorio y con marcadores de estrés oxidativo; ésta interviene en la coestimulación de células T y B, en la fagocitosis y en la presentación antigénica [38]. En lesiones activas abunda la microglía con fenotipo inflamatorio y disminuye la de fenotipo homeostático; existe una profunda regulación a la baja de los genes asociados a una función de la microglía homeostática en el borde de la lesión y en el centro activo de la lesión [38].

Estudios de imagen que combinan tomografía por emisión de positrones y RM de 7 T muestran una mayor captación de marcadores relacionados con la microglía activada en zonas donde hay lesión; sin embargo, la captación es difusa en comparación con controles sanos y en diferentes regiones cerebrales independientemente de la presencia o no de lesiones [39]. Al comparar la cantidad de células inmunitarias del líquido cefalorraquídeo y sus respectivos biomarcadores solubles celulares específicos entre formas progresivas y recurrentes, sorprendentemente el número de células B y T intratecales es similar, aunque en las formas progresivas están preferentemente integradas en el tejido del SNC [40]. La débil correlación entre las lesiones activas en la RM y los marcadores solubles de superficie celular sugiere una ausencia de rotura de la BHE y apoya el fenómeno de la compartimentación de la inflamación. Mientras que dicha inflamación perivascular es infrecuente, la infiltración de células T del tejido cerebral suele estar presente en la EM progresiva [40]. La inflamación meníngea también desempeña un papel en la patología de la enfermedad progresiva [41]. Los casos de EM primaria progresiva con infiltración linfocitaria meníngea extensa muestran un curso clínico más grave, con una menor duración de la enfermedad y una edad de fallecimiento más temprana. La inflamación meníngea difusa generalizada y el medio inflamatorio asociado en el compartimento subaracnoideo están involucrados en la patogenia de las lesiones corticales de sustancia gris [41].

En lesiones crónicas también existen oligodendrocitos y células precursoras de oligodendrocitos, aunque el número desciende con el tiempo de evolución de la enfermedad. Sin embargo, muchas veces se produce un fracaso en la remielinización, probablemente debido a una falta de axones receptivos [42]. El proceso de remielinización es muy heterogéneo en función del paciente y la forma, aunque el concepto general es que las formas primarias progresivas, y especialmente en las regiones de la sustancia gris, son las que más remielinizan.

Con el desarrollo de fármacos capaces de pasar al SNC, de controlar la microglía activada y los radicales libres, de promover la remielinización, y de reducir las células T y B, podría controlarse la enfermedad. Estudios preclínicos han demostrado que fármacos con potencial para inhibir la microglía disminuyen la gravedad de la EAE, como el laquinimod, la hidroxicloroquina, el dipiridamol o la minociclina. El último ensayo con minociclina en el síndrome clínico aislado cumplió con el objetivo principal de reducir el riesgo de conversión a seis meses frente a placebo, pero no a los 24 meses, si bien la asignación de pacientes a los diferentes grupos es discutida [43]. En la EAE, la combinación de minociclina con hidroxicloroquina muestra efectos sinérgicos en la inhibición de la microglía [44]. Las terapias remielinizantes constituyen una nueva dirección y desafío en la EM [45]. La domperidona, como estimulante de la secreción de la prolactina, y la biotina con efectos duales en la remielinización o incremento de la síntesis de ATP en axones desmielinizados son los fármacos en investigación [46].

Atrofia cerebral en la práctica clínica

Relevancia clínica de las medidas de volumen cerebral en la esclerosis múltiple

La atrofia cerebral ocurre en la EM desde el comienzo y progresa en una proporción similar en las distintas formas de la enfermedad. Estructuras más susceptibles de atrofia precoz, como el tálamo, podrían utilizarse para el seguimiento de la progresión de la enfermedad; además, podría considerarse un factor predictivo de evolución de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) a medio plazo, junto con el volumen de lesiones en T₂. Cabe recordar que las medidas de volumen cerebral guardan relación con el deterioro cognitivo en cualquiera de sus dominios, tanto la atrofia cortical como la de estructuras de la sustancia gris profunda.

La atrofia medular, medida en RM de 3 T a través del área de la médula cervical superior, ha demostrado ser útil para monitorizar la progresión de la discapacidad [47]; se puede medir en la RM de la médula cervical y en la porción de la médula cervical visible en las RM cerebrales, con una excelente concordancia entre ambas (índice de correlación intraclase absoluto: 0,987) [48], lo que permitiría reducir el tiempo de estudio en un paciente y los costes.

Valor de los cambios en el volumen cerebral para predecir la respuesta al tratamiento

La mayoría de los fármacos aprobados en la última década para el tratamiento de la EM reduce la atrofia cerebral, pero en ensayos clínicos. Esta medida, sin embargo, puede no ser útil en el primer año de tratamiento por el efecto de la pseudoatrofia, ya que muchos fármacos, algunos con un potente efecto antiinflamatorio como el natalizumab, producen una mayor pérdida de volumen cerebral en el primer año de tratamiento. En los ensayos clínicos con natalizumab, esta medida no refleja su efecto protector en el desarrollo de atrofia cerebral hasta el tercer año [49]. En un metaanálisis de 13 ensayos clínicos con 13.500 pacientes, se ha evaluado si el efecto de fármacos como interferón β, fingolimod, cladribina, alemtuzumab y dimetilfumarato en la progresión de la discapacidad se explica por su efecto en la atrofia cerebral [50]. Los resultados muestran que el efecto en la discapacidad se explica en un 50% por los cambios en el volumen cerebral y hasta en un 75% si se añaden las medidas de las lesiones. Es decir, los cambios en el volumen cerebral mejoran la predicción de las nuevas lesiones.

Ni en práctica clínica ni a nivel individual se dispone de un umbral con relevancia clínica que permita su uso rutinario. Un estudio analizó la asociación entre la pérdida de volumen cerebral durante el primer año de tratamiento con interferón y los resultados clínicos a cuatro años. El umbral identificado y asociado a una mayor progresión de la EDSS en el cuarto año fue una pérdida de volumen superior al 86%, con una especificidad de un 65%, pero con un valor predictivo positivo bajo, de forma que muchos pacientes que perdían volumen cerebral por encima de esa cifra permanecían estables. Una de las explicaciones es el efecto de la pseudoatrofia, dado que se medía el cambio de volumen en el primer año de tratamiento [51]. Otro estudio investigó el umbral de pérdida de volumen útil en la práctica clínica, comparando las pérdidas de volumen entre pacientes con EM y controles sanos durante una media de seguimiento de siete años. Una pérdida de volumen mayor del 0,4% hasta el 0,52% demostró discriminar a los pacientes de los controles, con una especificidad del 80-95% [52]. La utilidad en la práctica clínica está por determinar.

Barreras para el uso del volumen cerebral en la práctica clínica

La heterogeneidad en la medida del volumen cerebral, producto de variaciones fisiológicas, en la adquisición de la imagen o errores de lectura, no es descartable, dado que en la EM se miden cambios no muy grandes. Así, variaciones en el nivel de hidratación pueden suponer cambios en la medida de volumen hasta de un 0,3% [53], y de un 0,2% según la hora en la que se realiza la RM [54]. Esta variabilidad tendría solución en el ámbito experimental y en el práctico. En definitiva, es necesario optimizar la adquisición de la imagen y la lectura, y encontrar tasas normativas de atrofia que permitan la utilización de esta medida en práctica clínica.

Nuevas perspectivas en neurobiología

¿Cómo el cerebro activo estimula la reparación?

La mielinización normal del SNC requiere la formación de oligodendrocitos funcionalmente maduros a partir de células precursoras de oligodendrocitos. Está establecido, aunque los mecanismos no son del todo conocidos, que los oligodendrocitos mielinizan preferentemente los axones eléctricamente activos, es decir, la mielinización fisiológica es dependiente de la actividad [55,56]. Para evaluar si la remielinización también es un proceso dependiente de la actividad, se está empleando una técnica in vivo conocida como optogenética en modelos murinos. Esta técnica es una combinación de métodos ópticos y genéticos para transferir a un grupo específico de neuronas el ADN que codifica unas proteínas de origen microbiano sensibles a la luz llamadas opsinas, cuya activación permite el paso de iones a través de la membrana, produciendo de ese modo una activación o inhibición. Esta técnica, considerada en 2010 como técnica del año según la revista Nature [57], conlleva el desarrollo de proteínas y estrategias para introducir los genes en las células o tejidos diana, consiguiendo su expresión en unas neuronas y no en otras.

El primer paso es recurrir a un promotor para lograr la expresión del gen que codifica para la opsina, que se vehiculiza a través de un virus, y se introduce en el ratón, al que se coloca un cable de fibra óptica para estimularlo con la longitud de onda necesaria; este canal iónico se abre bajo estimulación, pasan los iones y se activa la célula. En este modelo murino [58] se genera una lesión en el cuerpo calloso mediante inyección de lisofosfatidilcolina para eliminar la mielina, pero los axones continúan vivos y expresando la opsina dentro de la propia lesión. En el ratón estimulado durante tres horas, el número de células precursoras de oligodendrocitos es significativamente superior frente al control; días después, el número de oligodendrocitos diferenciados y de axones mielinizados también es significativamente superior. Es decir, la actividad neuronal induce proliferación y diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos, así como restauración de mielina durante la remielinización.

Con un planteamiento similar, otro trabajo evaluó si hay evidencia de mielinización adaptativa cuando se estimula un subgrupo de axones en el SNC de adultos sanos, y si se limita a los axones estimulados o también afecta a los axones vecinos. Mediante un modelo farmacológico ya descrito [59] se estimuló un grupo selectivo de axones para responder a clozapina-N-óxido en lugar de a acetilcolina, con resultados de una mayor densidad de oligodendrocitos diferenciados y un aumento del 70% de axones mielinizados respecto a los controles. El grosor de la mielina formada fue mayor en los axones activos. Este efecto no difundía a los axones vecinos, sino que era específico de los axones estimulados. Los autores concluyeron que la promoción farmacogenética de la actividad neuronal incrementa la proliferación de células precursoras de oligodendrocitos, dobla la tasa basal de diferenciación de oligodendrocitos y confirma la preferencia en la mielinización de axones activos, y que el grosor de la mielina es mayor en los axones activos. Además, el grado de actividad y bloqueo de la conducción puede tener un impacto sobre la remielinización en las enfermedades desmielinizantes.

¿Puede la estimulación cerebral influir en la reparación del SNC?

Un SNC dañado modifica su estructura y función mediante cambios en la conducta, incluyendo cambios en patrones motores o de rehabilitación. Se plantea, por tanto, si la estimulación cerebral no invasiva, mediante estimulación magnética repetitiva simple o estimulación directa transcraneal, podría servir de coadyuvante para la rehabilitación. Son técnicas distintas, pero con efectos en la inducción de plasticidad sináptica, la producción de factores neurotróficos, fundamentalmente factor neurotrófico derivado del cerebro, la expresión de genes y la modulación de los niveles de neurotransmisores [60]. Ambas están aprobadas por la FDA estadounidense para el tratamiento de otras patologías, pero en la EM, los datos publicados en cuanto a su beneficio en espasticidad, memoria de trabajo, fatiga y alteraciones cognitivas no son concluyentes [61-63].

Combinar terapia física y estimulación cerebral no invasiva puede tener efectos sinérgicos. De hecho, la estimulación cerebral puede preparar la excitabilidad cortical para una posterior tarea de entrenamiento motor, optimizando así los procesos que participan en terapias estándares de rehabilitación. No obstante, quedan por dilucidar aspectos como el momento de aplicación, los parámetros de estimulación, etc. Además, los resultados pueden ser dependientes de la tarea, de ahí la necesidad de más estudios preclínicos y de fase III.

Observaciones finales

El dato más relevante de los nuevos criterios diagnósticos es que las bandas oligoclonales cumplen los criterios de diseminación en el tiempo, dado que en los criterios de 2010 no se tenían en cuenta, excepto en las formas primariamente progresivas. Entre los principales problemas de los errores diagnósticos de la EM se encuentra la RM y los síntomas atípicos; sin embargo, la falta de un estándar de pruebas complementarias que se realicen de forma sistemática, más allá del valor de la clínica, lleva al clínico a guiarse más por lo que explica y ve en el paciente. Las cifras de errores diagnósticos también se pueden explicar por la exclusión del líquido cefalorraquídeo dentro de los estudios necesarios para un diagnóstico de EM; no obstante, el líquido cefalorraquídeo es primordial y se reincorporará si se aceptan los nuevos criterios diagnósticos.

Respecto a los biomarcadores, posiblemente, la sangre reemplazará al líquido cefalorraquídeo como muestra biológica para cuantificar los niveles de la cadena ligera de los neurofilamentos, y parece claro que la atrofia es una medida adicional a las inflamatorias para predecir una respuesta terapéutica. Respecto al hecho de medir el volumen cerebral global o regional, no hay una idea clara, aunque la experiencia hasta ahora es la medida de volumen cerebral global; es la que habrá que implementar en la práctica clínica siempre que se identifiquen umbrales que permitan valorar una respuesta subóptima a un fármaco o simplemente una evolución.

Bibliografía

↵ 1. Brownlee WJ, Hardy TA, Fazekas F, Miller DH. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges. Lancet 2017; 389: 1336-46.

↵ 2. Masjuán J, Álvarez-Cermeño JC, García-Barragán N, Díaz-Sánchez M, Espino M, Sádaba MC, et al. Clinically isolated syndromes: a new oligoclonal band test accurately predicts conversion to MS. Neurology 2006; 66: 576-8.

↵ 3. Rolak LA, Fleming JO. The differential diagnosis of multiple sclerosis. Neurologist 2007; 13: 57-72.

↵ 4. Preziosa P, Rocca MA, Mesaros S, Meani A, Montalban X, Drulovic J, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: a multicentre study to compare revised McDonald-2010 and Filippi-2010 criteria: J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018; 89: 316-8.

↵ 5. Solomon AJ, Klein EP, Bourdette D. ‘Undiagnosing’ multiple sclerosis: the challenge of misdiagnosis in MS. Neurology 2012; 78: 1986-91.

↵ 6. Solomon AJ, Bourdette DN, Cross AH, Applebee A, Skidd PM, Howard DB, et al. The contemporary spectrum of multiple sclerosis misdiagnosis: a multicenter study. Neurology 2016; 87: 1393-9.

↵ 7. Okuda DT, Mowry EM, Beheshtian A, Waubant E, Baranzini SE, Goodin DS, et al. Incidental MRI anomalies suggestive of multiple sclerosis: the radiologically isolated syndrome. Neurology 2009; 72: 800-5.

↵ 8. Reindl M, Jarius S, Rostasy K, Berger T. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies: How clinically useful are they? Curr Opin Neurol 2017; 30: 295-301.

↵ 9. Jurynczyk M, Geraldes R, Probert F, Woodhall MR, Waters P, Tackley G, et al. Distinct brain imaging characteristics of autoantibody-mediated CNS conditions and multiple sclerosis. Brain 2017; 140: 617-27.

↵ 10. Sepúlveda M, Solá-Valls N, Escudero D, Rojc B, Barón M, Hernández-Echebarría L, et al. Clinical profile of patients with paraneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorder and aquaporin-4 antibodies. Mult Scler 2017; Sep 1. [Epub ahead of print].

↵ 11. Huss AM, Halbgebauer S, Ockl P, Trebst C, Spreer A, Borisow N, et al. Importance of cerebrospinal fluid analysis in the era of McDonald 2010 criteria: a German-Austrian retrospective multicenter study in patients with a clinically isolated syndrome. J Neurol 2016; 263: 2499-504.

↵ 12. Tintoré M, Rovira A, Río J, Otero-Romero S, Arrambide G, Tur C, et al. Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis. Brain 2015; 138: 1863-74.

↵ 13. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, De Stefano N, Evangelou N, Kappos L, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol 2016; 15: 292-303.

↵ 14. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. The multiple sclerosis genomic map: role of peripheral immune cells and resident microglia in susceptibility. BioRxiv 2017; Jul 13. doi: https: //doi.org/10.1101/143933.

↵ 15. Ooi JD, Petersen J, Tan YH, Huynh M, Willett ZJ, Ramarathinam SH, et al. Dominant protection from HLA-linked autoimmunity by antigen-specific regulatory T cells. Nature 2017; 545: 243-7.

↵ 16. Couturier N, Bucciarelli F, Nurtdinov RN, Debouverie M, Lebrun-Frenay C, Defer G, et al. Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility. Brain 2011; 134: 693-703.

↵ 17. Steri M, Orru V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. Overexpression of the cytokine BAFF and autoimmunity risk. N Engl J Med 2017; 376: 1615-26.

↵ 18. Stienne C, Michieletto MF, Benamar M, Carrie N, Bernard I, Nguyen XH, et al. Foxo3 Transcription factor drives pathogenic T helper 1 differentiation by inducing the expression of Eomes. Immunity 2016; 45: 774-87.

↵ 19. Raveney BJ, Oki S, Hohjoh H, Nakamura M, Sato W, Murata M, et al. Eomesodermin-expressing T-helper cells are essential for chronic neuroinflammation. Nat Commun 2015; 6: 8437.

↵ 20. Fan X, Jin T, Zhao S, Liu C, Han J, Jiang X, et al. Circulating CCR7+ICOS+ memory T follicular helper cells in patients with multiple sclerosis. PLoS One 2015; 10: e0134523.

↵ 21. Romme Christensen J, Bornsen L, Ratzer R, Piehl F, Khademi M, Olsson T, et al. Systemic inflammation in progressive multiple sclerosis involves follicular T-helper, Th17- and activated B-cells and correlates with progression. PLoS One 2013; 8: e57820.

↵ 22. Tzartos JS, Friese MA, Craner MJ, Palace J, Newcombe J, Esiri MM, et al. Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis. Am J Pathol 2008; 172: 146-55.

↵ 23. Wu C, Yosef N, Thalhamer T, Zhu C, Xiao S, Kishi Y, et al. Induction of pathogenic TH17 cells by inducible salt-sensing kinase SGK1. Nature 2013; 496: 513-7.

↵ 24. Farez MF, Mascanfroni ID, Méndez-Huergo SP, Yeste A, Murugaiyan G, Garo LP, et al. Melatonin contributes to the seasonality of multiple sclerosis relapses. Cell 2015; 162: 1338-52.

↵ 25. Berer K, Gerdes LA, Cekanaviciute E, Jia X, Xiao L, Xia Z, et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114: 10719-24.

↵ 26. Álvarez JI, Saint-Laurent O, Godschalk A, Terouz S, Briels C, Larouche S, et al. Focal disturbances in the blood-brain barrier are associated with formation of neuroinflammatory lesions. Neurobiol Dis 2015; 74: 14-24.

↵ 27. Prat A. Blood brain barrier adhesion molecules as therapeutic targets in MS. ECTRIMS 2017; Paris, France.

↵ 28. Larochelle C. EGFL7: a novel player in multiple sclerosis implicated in CNS infiltration. ECTRIMS 2017; Paris, France.

↵ 29. Gowing E. Integrin alpha8 is a novel mediator of proinflammatory T lymphocyte migration across the CNS barriers. ECTRIMS 2017; Paris, France.

↵ 30. Meyer C. Antigen expression by endothelial cells of the blood brain barrier elicits activation and pathogenicity of CD8 T cells in the central nervous system. ECTRIMS 2017; Paris, France.

↵ 31. Chapouly C. Astrocytic tight junctions control inflammatory CNS lesion pathogenesis. ECTRIMS 2017; Paris, France.

↵ 32. Buhler U, Fleischer V, Luessi F, Rezk A, Belikan P, Graetz C, et al. Role of IL-17-producing lymphocytes in severity of multiple sclerosis upon natalizumab treatment. Mult Scler 2017; 23: 567-76.

↵ 33. Paterka M, Siffrin V, Voss JO, Werr J, Hoppmann N, Gollan R, et al. Gatekeeper role of brain antigen-presenting CD11c+ cells in neuroinflammation. Embo J 2016; 35: 89-101.

↵ 34. Siffrin V, Radbruch H, Glumm R, Niesner R, Paterka M, Herz J, et al. In vivo imaging of partially reversible th17 cell-induced neuronal dysfunction in the course of encephalomyelitis. Immunity 2010; 33: 424-36.

↵ 35. Campbell GR, Ziabreva I, Reeve AK, Krishnan KJ, Reynolds R, Howell O, et al. Mitochondrial DNA deletions and neuro-degeneration in multiple sclerosis. Ann Neurol 2011; 69: 481-92.

↵ 36. Rao VT, Ludwin SK, Fuh SC, Sawaya R, Moore CS, Ho MK, et al. MicroRNA expression patterns in human astrocytes in relation to anatomical location and age. J Neuropathol Exp Neurol 2016; 75: 156-66.

↵ 37. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature 2017; 541: 481-7.

↵ 38. Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H. Loss of ‘homeostatic’ microglia and patterns of their activation in active multiple sclerosis. Brain 2017; 140: 1900-13.

↵ 39. Herranz E, Gianni C, Louapre C, Treaba CA, Govindarajan ST, Ouellette R, et al. Neuroinflammatory component of gray matter pathology in multiple sclerosis. Ann Neurol 2016; 80: 776-90.

↵ 40. Komori M, Blake A, Greenwood M, Lin YC, Kosa P, Ghazali D, et al. Cerebrospinal fluid markers reveal intrathecal inflammation in progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 2015; 78: 3-20.

↵ 41. Choi SR, Howell OW, Carassiti D, Magliozzi R, Gveric D, Muraro PA, et al. Meningeal inflammation plays a role in the pathology of primary progressive multiple sclerosis. Brain 2012; 135: 2925-37.

↵ 42. Chang A, Tourtellotte WW, Rudick R, Trapp BD. Premyelinating oligodendrocytes in chronic lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 2002; 346: 165-73.

↵ 43. Metz LM, Eliasziw M. Trial of minocycline in clinically isolated syndrome of multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 377: 789.

↵ 44. Faissner S, Mahjoub Y, Mishra M, Haupeltshofer S, Hahn JN, Gold R, et al. Unexpected additive effects of minocycline and hydroxychloroquine in models of multiple sclerosis: prospective combination treatment for progressive disease? Mult Scler 2017; Aug 1. [Epub ahead of print].

↵ 45. Plemel JR, Liu WQ, Yong VW. Remyelination therapies: a new direction and challenge in multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov 2017; 16: 617-34.

↵ 46. Sedel F, Bernard D, Mock DM, Tourbah A. Targeting demyelination and virtual hypoxia with high-dose biotin as a treatment for progressive multiple sclerosis. Neuropharmacology 2016; 110: 644-53.

↵ 47. Daams M, Weiler F, Steenwijk MD, Hahn HK, Geurts JJ, Vrenken H, et al. Mean upper cervical cord area (MUCCA) measurement in long-standing multiple sclerosis: relation to brain findings and clinical disability. Mult Scler 2014; 20: 1860-5.

↵ 48. Liu Y, Lukas C, Steenwijk MD, Daams M, Versteeg A, Duan Y, et al. Multicenter validation of mean upper cervical cord area measurements from head 3D T1-weighted MR imaging in patients with multiple sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2016; 37: 749-54.

↵ 49. Sastre-Garriga J, Tur C, Pareto D, Vidal-Jordana A, Auger C, Río J, et al. Brain atrophy in natalizumab-treated patients: a 3-year follow-up. Mult Scler 2015; 21: 749-56.

↵ 50. Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 2014; 75: 43-9.

↵ 51. Pérez-Miralles FC, Sastre-Garriga J, Vidal-Jordana A, Río J, Auger C, Pareto D, et al. Predictive value of early brain atrophy on response in patients treated with interferon beta. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015; 2: e132.

↵ 52. De Stefano N, Stromillo ML, Giorgio A, Bartolozzi ML, Battaglini M, Baldini M, et al. Establishing pathological cut-offs of brain atrophy rates in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 93-9.

↵ 53. De Stefano N, Silva DG, Barnett MH. Effect of fingolimod on brain volume loss in patients with multiple sclerosis. CNS Drugs 2017; 31: 289-305.

↵ 54. Nakamura K, Brown RA, Narayanan S, Collins DL, Arnold DL. Diurnal fluctuations in brain volume: statistical analyses of MRI from large populations. Neuroimage 2015; 118: 126-32.

↵ 55. Hines JH, Ravanelli AM, Schwindt R, Scott EK, Appel B. Neuronal activity biases axon selection for myelination in vivo. Nat Neurosci 2015; 18: 683-9.

↵ 56. Wake H, Ortiz FC, Woo DH, Lee PR, Angulo MC, Fields RD. Nonsynaptic junctions on myelinating glia promote preferential myelination of electrically active axons. Nat Commun 2015; 6: 7844.

↵ 57. Lee JH, Durand R, Gradinaru V, Zhang F, Goshen I, Kim DS, et al. Global and local fMRI signals driven by neurons defined optogenetically by type and wiring. Nature 2010; 465: 788-92.

↵ 58. Herman AM, Huang L, Murphey DK, Garcia I, Arenkiel BR. Cell type-specific and time-dependent light exposure contribute to silencing in neurons expressing channelrhodopsin-2. Elife 2014; 3: 28.

↵ 59. Armbruster BN, Li X, Pausch MH, Herlitze S, Roth BL. Evolving the lock to fit the key to create a family of G protein-coupled receptors potently activated by an inert ligand. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104: 5163-8.

↵ 60. Bolognini N, Pascual-Leone A, Fregni F. Using non-invasive brain stimulation to augment motor training-induced plasticity. J Neuroeng Rehabil 2009; 6: 8.

↵ 61. Hulst HE, Goldschmidt T, Nitsche MA, De Wit SJ, Van den Heuvel OA, Barkhof F, et al. rTMS affects working memory performance, brain activation and functional connectivity in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88: 386-94.

↵ 62. Iodice R, Dubbioso R, Ruggiero L, Santoro L, Manganelli F. Anodal transcranial direct current stimulation of motor cortex does not ameliorate spasticity in multiple sclerosis. Restor Neurol Neurosci 2015; 33: 487-92.

↵ 63. Lefaucheur JP, Chalah MA, Mhalla A, Palm U, Ayache SS, Mylius V. The treatment of fatigue by non-invasive brain stimulation. Neurophysiol Clin 2017; 47: 173-84.

↵ 64. Tintoré M, Rovira A, Río J, Tur C, Pelayo R, Nos C, et al. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis? Neurology 2008; 70: 1079-83.

↵ 65. Villar LM, Sadaba MC, Roldán E, Masjuán J, González-Porqué P, Villarrubia N, et al. Intrathecal synthesis of oligoclonal IgM against myelin lipids predicts an aggressive disease course in MS. J Clin Invest 2005; 115: 187-94.

↵ 66. Villar LM, Espino M, Costa-Frossard L, Muriel A, Jiménez J, Álvarez-Cermeño JC. High levels of cerebrospinal fluid free kappa chains predict conversion to multiple sclerosis. Clin Chim Acta 2012; 413: 1813-6.

↵ 67. Brettschneider J, Czerwoniak A, Senel M, Fang L, Kassubek J, Pinkhardt E, et al. The chemokine CXCL13 is a prognostic marker in clinically isolated syndrome (CIS). PLoS One 2010; 5: 0011986.

↵ 68. Khademi M, Kockum I, Andersson ML, Iacobaeus E, Brundin L, Sellebjerg F, et al. Cerebrospinal fluid CXCL13 in multiple sclerosis: a suggestive prognostic marker for the disease course. Mult Scler 2011; 17: 335-43.

↵ 69. Piccio L, Naismith RT, Trinkaus K, Klein RS, Parks BJ, Lyons JA, et al. Changes in B- and T-lymphocyte and chemokine levels with rituximab treatment in multiple sclerosis. Arch Neurol 2010; 67: 707-14.

↵ 70. Sellebjerg F, Bornsen L, Khademi M, Krakauer M, Olsson T, Frederiksen JL, et al. Increased cerebrospinal fluid concentrations of the chemokine CXCL13 in active MS. Neurology 2009; 73: 2003-10.

↵ 71. Romme Christensen J, Bornsen L, Khademi M, Olsson T, Jensen PE, Sorensen PS, et al. CSF inflammation and axonal damage are increased and correlate in progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2013; 19: 877-84.

↵ 72. Fainardi E, Castellazzi M, Bellini T, Manfrinato MC, Baldi E, Casetta I, et al. Cerebrospinal fluid and serum levels and intrathecal production of active matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) as markers of disease activity in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2006; 12: 294-301.

↵ 73. Szalardy L, Zadori D, Simu M, Bencsik K, Vecsei L, Klivenyi P. Evaluating biomarkers of neuronal degeneration and neuro-inflammation in CSF of patients with multiple sclerosis-osteopontin as a potential marker of clinical severity. J Neurol Sci 2013; 331: 38-42.

↵ 74. Romme Christensen J, Ratzer R, Bornsen L, Lyksborg M, Garde E, Dyrby TB, et al. Natalizumab in progressive MS: results of an open-label, phase 2A, proof-of-concept trial. Neurology 2014; 82: 1499-507.

↵ 75. Van der Vuurst de Vries RM, Mescheriakova JY, Runia TF, Jafari N, Siepman TA, Hintzen RQ. Soluble CD27 levels in cerebrospinal fluid as a prognostic biomarker in clinically isolated syndrome. JAMA Neurol 2017; 74: 286-92.

↵ 76. Cantó E, Tintoré M, Villar LM, Costa C, Nurtdinov R, Álvarez-Cermeño JC, et al. Chitinase 3-like 1: prognostic biomarker in clinically isolated syndromes. Brain 2015; 138: 918-31.

↵ 77. Burman J, Raininko R, Blennow K, Zetterberg H, Axelsson M, Malmestrom C. YKL-40 is a CSF biomarker of intrathecal inflammation in secondary progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2016; 292: 52-7.

↵ 78. Novakova L, Axelsson M, Khademi M, Zetterberg H, Blennow K, Malmestrom C, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers of inflammation and degeneration as measures of fingolimod efficacy in multiple sclerosis. Mult Scler 2017; 23: 62-71.

↵ 79. Komori M, Kosa P, Stein J, Zhao V, Blake A, Cherup J, et al. Pharmacodynamic effects of daclizumab in the intrathecal compartment. Ann Clin Transl Neurol 2017; 4: 478-90.

↵ 80. Stoop MP, Singh V, Stingl C, Martin R, Khademi M, Olsson T, et al. Effects of natalizumab treatment on the cerebrospinal fluid proteome of multiple sclerosis patients. J Proteome Res 2013; 12: 1101-7.

↵ 81. Rojas JC, Karydas A, Bang J, Tsai RM, Blennow K, Liman V, et al. Plasma neurofilament light chain predicts progression in progressive supranuclear palsy. Ann Clin Transl Neurol 2016; 3: 216-25.

↵ 82. Steinacker P, Semler E, Anderl-Straub S, Diehl-Schmid J, Schroeter ML, Uttner I, et al. Neurofilament as a blood marker for diagnosis and monitoring of primary progressive aphasias. Neurology 2017; 88: 961-9.

↵ 83. Steinacker P, Blennow K, Halbgebauer S, Shi S, Ruf V, Oeckl P, et al. Neurofilaments in blood and CSF for diagnosis and prediction of onset in Creutzfeldt-Jakob disease. Sci Rep 2016; 6: 38737.

↵ 84. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, et al. Neurofilament levels as biomarkers in asymptomatic and symptomatic familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2016; 79: 152-8.

↵ 85. Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A, et al. Serum neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81: 857-70.

↵ 86. Sormani MP. Blood NfL as a potential endpoint in phase 2 clinical studies in relapsing-remitting multiple sclerosis. ECTRIMS 2017; Paris, France.

Review of the novelties from the 2017 ECTRIMS Congress, presented at the 10th Post-ECTRIMS Meeting (I)

Summary. The Post-ECTRIMS Meeting is an emblematic event in the field of multiple sclerosis in Spain. Its chief aim is bring together the country’s leading specialist neurologists to analyse the main advances made in multiple sclerosis and to review the most important topics addressed at the ECTRIMS Congress. The tenth Post-ECTRIMS Meeting was held in November 2017. Over the years this event has firmly established itself as an important meeting point where experts from all over the country get together to foster communication, establish synergies and promote and enhance research ultimately aimed at improving the prognosis and quality of life of patients with multiple sclerosis. This first part reports on the publication of the new European and American clinical guidelines on the use of disease-modifying treatments and the new diagnostic criteria. It also discusses the strategies for following up patients treated with disease-modifying therapies, reviews cerebral atrophy and biomarkers of neurodegeneration and neuroinflammation, and analyses the role of neuroglia in pathogenesis and treatment. The study examines the natural history of the disease, with the evidence provided by registers, and we anticipate the future thanks to the progress being made in genetics and immunology.

Key words. ECTRIMS. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS.

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