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Diez años de experiencia con el estimulador del nervio vago en una población pediátrica

G. Moro-De Faes, B. Serrano-Moyano, V. Cantarín-Extremera, B. Moreno-Vinués, M. García-Fernández, M.A. Pérez-Jiménez, M.B. Rivero-Martín, J. García-Ezquiaga, A. Duat-Rodríguez, M.L. Ruiz-Falcó Rojas Revista 67(10) ● Fecha de publicación 16/11/2018 ● Original ● Lecturas 1531 ● Descargas 127 Castellano English

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Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión Bibliografía

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[REV NEUROL 2018;67:382-386] PMID: 30403281

Introducción. La epilepsia afecta a 50 millones de personas. Hasta un 30% no se controla con fármacos antiepilépticos. El estimulador del nervio vago (ENV) constituye una alternativa terapéutica que hay que valorar.

Objetivo. Determinar el efecto del ENV en una cohorte pediátrica con epilepsia refractaria.

Pacientes y métodos. Estudio retrospectivo de niños con ENV implantado entre 2008 y 2017 en un hospital terciario. Se han analizado datos epidemiológicos, etiológicos, clínicos, electrofisiológicos y parámetros del ENV.

Resultados. Se incluyó a 35 pacientes, con una mediana de edad de implantación de 12,84 años (rango: 3,1-18,7 años) y una mediana de evolución entre el inicio de la epilepsia y la implantación de 7,2 años (rango: 1,3-17,7 años). La etiología fue estructural en el 62,9% de los casos. Cuadros epilépticos más frecuentes: síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia focal, con predominio de las crisis tónicas (57,1%). El videoelectroencefalograma mostró anomalías multifocales (54%) y un patrón de encefalopatía epiléptica (34,3%). El 94% asociaba discapacidad intelectual. La media de fármacos antiepilépticos previos fue de 9,6 ± 3 (rango: 4-16). El 43% fueron respondedores (>= 50% reducción de crisis), con una media de reducción del 67,3%, mejor cuanto mayor era la edad de inicio de la epilepsia. Tres pacientes quedaron libres de crisis (8,5%). La reducción de crisis fue del 33% a los 6 meses y del 47,4% a los 24 meses. Mejoría cognitiva (57%) y conductual (53%). El 28% tuvo efectos secundarios, generalmente leves.

Conclusiones. El ENV es una opción válida en la epilepsia refractaria con mejoría no sólo de las crisis, sino también cognitiva y conductual, con la importancia que ello tiene para la población pediátrica.

Palabras clave Eficacia Epilepsia refractaria Estimulador del nervio vago Pediatría Seguridad Tratamiento Clasificado en Neuropediatría

Introducción

La epilepsia afecta a un total de 50 millones de personas en el mundo. Hasta en el 30-40% de los casos, la epilepsia no se controla con los fármacos antiepilépticos habituales [1,2], con el consiguiente efecto en el neurodesarrollo y la calidad de vida que ello supone, tanto en los propios pacientes como en sus familiares [3]. Uno de los tratamientos de los pacientes con epilepsia refractaria, cuando no son candidatos a cirugía de epilepsia propiamente dicha, lo constituyen los procedimientos de estimulación, y el estimulador del nervio vago (ENV) es el más ampliamente estudiado.

El sistema desarrollado por Cyberonics (Webster, Texas, EE. UU.) fue aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense en 1997 como tratamiento adyuvante en adultos y adolescentes mayores de 12 años con epilepsia parcial refractaria. El sistema consiste en un generador que produce un estímulo intermitente a unos parámetros estipulados, como la corriente de salida, la frecuencia, el ancho del pulso, el tiempo de encendido y el tiempo de apagado. Los parámetros se van ajustando para conseguir el mayor beneficio para los pacientes. Además, el sistema consta de un imán externo que los propios pacientes o sus cuidadores pueden utilizar adicionalmente para activar el ENV en respuesta a un aura o una crisis [4]. Los últimos modelos constan de un sistema de autostim capaz de llevar a cabo una detección precoz de crisis basándose en incrementos bruscos de la frecuencia cardíaca del paciente y generar un estímulo adicional que frene o acorte la duración del episodio [5].

El objetivo de nuestro estudio es determinar el efecto del ENV en una cohorte pediátrica con epilepsia refractaria.

Pacientes y métodos

Se trata de un estudio retrospectivo en población pediátrica con ENV implantado en los últimos 10 años en un hospital terciario.

Se han revisado las historias clínicas y se ha realizado un estudio descriptivo (media, mediana, rango, desviación estándar, varianza, percentiles) y analítico (chi al cuadrado, prueba de Kolmogórov-Smirnov y Mann-Whitney-Wilcoxon) con el programa estadístico SPSS v. 17.0. En el análisis quedan incluidos todos los niños a los que se les implantó un ENV entre abril de 2008 y diciembre de 2017. En todos, la decisión de implantación se llevó a cabo tras una valoración neurológica completa, un estudio neuropsicológico, una monitorización videoelectroencefalográfica prolongada, una resonancia magnética cerebral, un estudio cardiológico y una discusión multidisciplinar (neurología, neurocirugía, electrofisiología y neuropsicología).

Se han analizado las siguientes variables: datos epidemiológicos, incluyendo sexo, fecha de nacimiento y fecha de implantación del ENV; datos en relación con la epilepsia: edad de inicio de ésta, etiología, cuadro epiléptico y tipo de crisis, registro videoelectroencefalográfico previo a la implantación del ENV, tratamientos recibidos (número de fármacos antiepilépticos probados previamente, número de fármacos antiepilépticos en el momento de la implantación, uso previo de dieta cetogénica, corticoides o cirugía de epilepsia); datos en relación con las comorbilidades: discapacidad intelectual, trastorno de espectro autista, trastorno por déficit de atención/hiperactividad y trastorno de conducta; datos de eficacia y seguridad en términos de reducción de crisis, mejoría cognitiva y conductual, cambios en el tratamiento médico y efectos adversos; y datos del ENV: parámetros de mantenimiento.

Se ha considerado un paciente respondedor cuando la reducción de las crisis ha sido ≥ 50%. El seguimiento ha tenido una duración mínima de 3 meses y máxima de 24. El Servicio de Neurocirugía se ha encargado de la implantación del ENV; el modelo insertado hasta abril de 2016 ha sido Cyberonics modelo 303 (generador 103), y, posteriormente a esa fecha, Cyberonics modelo 303 (generador 106). Respecto a la valoración de la discapacidad intelectual, se ha clasificado el resultado según el cociente intelectual: > 84, normal; 70-84, límite; 50-70, leve; 35-49, moderado, y < 35, grave. En cuanto al registro videoelectroencefalográfico, se ha considerado el último previo a la implantación del ENV, que se ha clasificado en focal, multifocal o encefalopatía epiléptica.

Resultados

Entre abril de 2008 y diciembre de 2017 se implantaron 36 ENV. Finalmente, se incluyó a 35 pacientes, y un paciente quedó excluido por no disponer de un seguimiento adecuado. Han sido un total de 18 hombres (51,4%) y 17 mujeres (48,6%). La mediana de edad de comienzo de las crisis fue de 1,5 años (rango: 1 mes-13,4 años). La mediana de edad en la implantación fue de 12,84 años (rango: 3,1-18,7 años), y la mediana de tiempo de evolución entre el inicio de la epilepsia y la implantación, de 7,2 años (rango: 1,3-17,7 años).

La etiología de la epilepsia (Tabla I) fue estructural en el 62,9% delos casos. En los pacientes con etiología genética se identificó una mutación en el gen CDKL5, una duplicación 15q11-13 y una mutación en el gen de la doble cortina (DCX). En este grupo etiológico, el paciente portador de la mutación en DCX tuvo una reducción de crisis del 50%, mientras que los otros dos se consideraron no respondedores (reducción de crisis < 50%). En cuanto a los pacientes con esclerosis tuberosa, los hemos considerado de etiología estructural (los estudios mutacionales de TSC1 y TSC2 fueron negativos).

Tabla I. Etiología de la epilepsia.
		n	%
Estructural		22	62,9
	Displasia cortical focal (frontal, fondo de surco insular)	5
	Displasia hipocámpica	1
	Polimicrogiria	1
	Heterotopía en banda	3
	Tumor neuroectodérmico primitivo (extenso)	1
	Ganglioma temporal	1
	Túberes y nódulos subependimarios	2
	Secuelas de lesión isquémica/infecciosa	6
	Esclerosis mesial temporal	2
Infecciosa		4	11,4
*Genética (CDKL5, duplicación 15q11-13, DCX)*		3	8,5
Vascular		2	5,7
Mitocondrial		1	2,4
Criptogénica		10	28,6

En cuanto a los cuadros epilépticos, el síndrome de Lennox-Gastaut y la epilepsia focal fueron los más frecuentes (un 40% cada uno de ellos), seguidos de la epilepsia mioclonicoastática (8,6%). Las crisis predominantes fueron crisis tónicas generalizadas (57,1%).

Los patrones electroencefalográficos principales los constituyeron las anomalías multifocales (54%), la encefalopatía epiléptica (34,3%) y las anomalías focales (11,4%).

De los 35 pacientes, 33 (94,3%) asociaban discapacidad intelectual, que fue grave en el 31,4% (n = 11), moderada en el 40% (n = 14) y leve en el 22,9% (n = 8). Del total, 15 pacientes (42,8%) mostraban un trastorno de conducta; nueve, trastornos del espectro autista (25,7%); y ocho, trastorno por déficit de atención/hiperactividad (22,8%).

En relación con los fármacos antiepilépticos probados previamente, la media fue de 9,6 ± 3 (rango: 4-16), tomando 3,1 ± 0,94 (rango: 1-5) en el momento de la implantación. El 48,6% había recibido, previamente, tratamiento con corticoides, y el 42,8%, dieta cetogénica. En 11 pacientes se había realizado una cirugía de epilepsia previamente (cuatro lobectomías, tres tumorectomías, dos callosotomías y lobectomías, una callosotomía y hemisferectomía funcional, y una callosotomía aislada).

El rango de seguimiento hasta el momento del estudio fue de 3-24 meses. Se constató que el 43% fue respondedor (≥ 50% de reducción de las crisis), con una media de reducción del 67,3%, mejor cuanto mayor era la edad de inicio de la epilepsia (p = 0,03) (Figura). No se encontró relación significativamente estadística entre la implantación del ENV de manera precoz ni la implantación a menor edad o el tipo de crisis (Tabla II). Tres pacientes quedaron libres de crisis (8,5%). La reducción de crisis fue del 33% a los 6 meses y del 47,4% a los 24. A los 6 meses, la mejoría cognitiva fue del 45%, y la conductual, del 38%; a los 24 meses, ambas aumentaron hasta el 57% y 53%, respectivamente.

Figura. La respuesta al estimulador del nervio vago fue significativamente mayor (p = 0,03) en los pacientes que tuvieron un inicio de la epilepsia más tardío.

Tabla II. Tipo de crisis y respuesta al estimulador del nervio vago.
		n (%)	Reducción de crisis < 50%	Reducción de crisis > 50%
Focales	Sí	16 (51,4%)	6 (37,5%)	10 (62,5%)
Focales	No		12 (70,6%)	5 (29,4%)
Generalizadas	Sí	8 (22,9%)	3 (42,9%)	4 (51,1%)
Generalizadas	No		15 (57,7%)	11 (42,3%)
Espasmos	Sí	16 (45,7%)	11 (68,8%)	5 (31,3%)
Espasmos	No		7 (41,2%)	10 (58,8%)
Tónicas	Sí	20 (57,1%)	12 (60%)	8 (40%)
Tónicas	No		6 (46,2%)	7 (53,8%)
Atónicas	Sí	9 (25,7%)	3 (33,3%)	6 (66,7%)
Atónicas	No		15 (62,5%)	9 (37,5%)
Mioclónicas	Sí	8 (22,9%)	4 (50%)	4 (50%)
Mioclónicas	No		14 (56%)	11 (44%)
Ausencias	Sí	12 (34,3%)	6 (50%)	6 (50%)
Ausencias	No		12 (57,6%)	9 (42,9%)

Diez pacientes sufrieron efectos adversos (28%), generalmente leves y transitorios, que precisaron ajustes en el estimulador (frecuencia y ancho de pulso generalmente): disfonía (n = 3), tos (n = 2), disfemia (n = 1) y disfagia (n = 1). En dos pacientes se produjo una infección del lecho quirúrgico y uno de ellos precisó recambio.

En cuanto a los parámetros del ENV, la corriente de salida más habitual a los 24 meses fue 1,75 mA, manteniendo un ciclo de trabajo del 10% (tiempo on/off más frecuente a los 24 meses: 30 s/5 min).

Discusión

El ENV supone una alternativa más en el manejo de la epilepsia refractaria. Los estudios publicados hasta ahora reflejan una mejoría no sólo del control de crisis, sino también cognitiva, conductual y de calidad de vida, e incluso del gasto sanitario [6].

Nuestro trabajo supone la serie española pediátrica más amplia publicada hasta el momento, según tenemos constancia [6-8]. En este estudio, de forma global, se confirma que los pacientes que recibieron tratamiento con ENV presentaron una mejoría tanto en el número de crisis como en su gravedad respecto al basal, en concordancia con las series publicadas hasta el momento [3,6-9].

La edad de inicio de la epilepsia fue de 3 años, al igual que en la mayoría de las series previas, como la de Ulate-Campos et al [6], que incluyó a pacientes con media de edad de 36 meses, o la de Elliott et al [9], que incluyó a pacientes con edad media al inicio de 2,8 años, lo que permite comparar mejor los resultados.

Respecto el control de la epilepsia, se consideraron respondedores, al igual que en la bibliografía, los pacientes que experimentaron una reducción de las crisis en más del 50%. En nuestro caso, el 43% de los pacientes tuvo una reducción de las crisis del 67,3%, que alcanzó mejores resultados cuanto mayor era la edad al inicio de la epilepsia (p = 0,03). Estudios previos indican que la respuesta al ENV es independiente de la edad, el tipo de crisis o el síndrome epiléptico [10]. No se encontró relación significativamente estadística entre la implantación del ENV de manera precoz ni la implantación a menor edad (Figura). Sin embargo, Alexopoulos et al [11] publicaron que parecía existir mejor respuesta en cuanto a la reducción de las crisis en pacientes menores de 12 años, lo que se traduce en la importancia de no demorar la implantación del ENV.

En resultados a largo plazo, la bibliografía describe una eficacia en torno al 38%, que llega a un 42% a los 24 meses [6], lo que concuerda con nuestros resultados de un 33% a los 6 meses y del 47,4% a los 24. Una respuesta algo mayor refieren dos de las series con mayor número de pacientes en edad pediátrica: Elliot et al [9], que reúnen a 141 pacientes y realizan seguimiento hasta de cinco años, refieren una reducción de crisis que alcanza el 58%, y Flesler et al [12], con 158 pacientes, refieren una mejoría en el 66,5% a los 24 meses.

Los pacientes sufrían epilepsia refractaria con amplio número de fármacos probados previamente: nuestra media fue de 9,6 fármacos, algo mayor que otros estudios, que refieren entre 7 y 8 [13,14]. Sin embargo, las tasas de respondedores coinciden con las series publicadas, sin poder relacionar que el haber probado un mayor número de fármacos antiepilépticos –traduciendo posiblemente un mayor tiempo de evolución– tenga peor pronóstico.

En todos los pacientes se realizó un registro videoelectroencefalográfico con monitorización prolongada (> 6 h) pre y postimplantación. Las crisis más frecuentes en el momento de la implantación del ENV fueron las tónicas generalizadas, pero no se encontró diferencia significativa entre unos tipos de crisis y otras (Tabla II). Okanishi et al [15] describen mayor eficacia en el control de las crisis focales que de los espasmos, si bien estudios anteriores evidenciaban su utilidad en diferentes tipos de crisis y síndromes epilépticos [10,16].

Todos nuestros pacientes contaban con una valoración neuropsicológica previa a la implantación del ENV que confirmaba la alta prevalencia de discapacidad intelectual (grave en la mayoría de ellos). Por esto, debemos destacar la importancia del ENV no sólo en la reducción de las crisis, sino en la mejoría cognitiva y conductual. En este estudio fue del 57% (mejoría cognitiva) y del 53% (conductual) a los 24 meses. En la bibliografía se ha descrito una mejoría, en ocasiones muy llamativa, sobre el grado de alerta, la comunicación, las funciones motoras y cognitivas, y la conducta [10]. Otras publicaciones refieren una mejoría en la atención, la alerta y la psicomotricidad, independientemente del control de las crisis [3]. La evolución cognitiva se analizó con valoración neuropsicológica formal o de forma indirecta con entrevista a padres y terapeutas. En nuestro estudio, los beneficios en la mejoría de la calidad de vida fueron notorios, así como los observados sobre la cognición y la conducta.

Un 28% sufrió efectos secundarios, que fueron leves y transitorios en su mayoría, al igual que en el estudio de Serdaroglu et al [3], que refirió efectos secundarios un 23%, sobre todo tos y disfonía.

Dentro de las limitaciones, cabe destacar la modificación de algún fármaco durante el seguimiento en 11 pacientes y el inicio de dieta cetogénica en otro, lo que puede haber interferido en el control de las crisis. Otras dos limitaciones a destacar son que se trata de un estudio retrospectivo y que en el momento actual tenemos registrado el seguimiento a 24 meses de 19 de los 35 pacientes.

Con este estudio, apoyamos el ENV como una opción válida y segura en la epilepsia refractaria, con mejoría no sólo de las crisis, sino también cognitivo y conductual, con la importancia que ello tiene en la población pediátrica.

Bibliografía

↵ 1. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: 314-9.

↵ 2. Kwan P, Schachter SC, Brodie MJ. Drug-resistant epilepsy. N Engl J Med 2011; 365: 919-26.

↵ 3. Serdaroglu A, Arhan E, Kurt G, Erdem A, Hirfanoglu T, Aydin K, et al. Long term effect of vagus nerve stimulation in pediatric intractable epilepsy: an extended follow-up. Childs Nerv Syst 2016; 32: 641-6.

↵ 4. Milby AH, Halpern CH, Baltuch GH. Vagus nerve stimulation in the treatment of refractory epilepsy. Neurotherapeutics 2009; 6: 228-37.

↵ 5. Hamilton P, Soryal I, Dhahri P, Wimalachandra W, Leat A, Hughes D, et al. Clinical outcomes of VNS therapy with AspireSR ^® (including cardiac-based seizure detection) at a large complex epilepsy and surgery centre). Seizure 2018; 58: 120-6.

↵ 6. Ulate-Campos A, Cean-Cabrera L, Petanas-Argemí J, García-Fructuoso G, Aparicio J, López-Sala A, et al. Resultados de la colocación del estimulador del nervio vago en epilepsia y calidad de vida en un hospital pediátrico. Neurologia 2015; 30: 465-71.

↵ 7. Galbarriatu L, Pomposo I, Aurrecoechea J, Marinas A, Agúndez M, Gómez JC, et al. Vagus nerve stimulation therapy for treatment-resistant epilepsy: a 15-year experience at a single institution. Clin Neurol Neurosurg 2015; 137: 89-93.

↵ 8. Fuentes‑Pita P, Gómez‑Lado C, Dacruz D, Eirís‑Puñal J, Prieto‑González A, Castro‑Gago M. Análisis retrospectivo sobre el efecto del estimulador vagal implantado en pacientes pediátricos con epilepsia refractaria. Rev Neurol 2016; 63: 11‑8.

↵ 9. Elliott RE, Rodgers SD, Bassani L, Morsi A, Geller EB, Carllson C, et al. Vagus nerve stimulation for children with treatment-resistant epilepsy: a consecutive series of 141 cases. J. Neurosurg Pediatr 2011; 7: 491-500.

↵ 10. Wheless JW, Gienapp AJ, Ryvlin P. Vagus nerve stimulation (VNS) therapy update. Epilepsy Behav 2018; Jul 12. [Epub ahead of print].

↵ 11. Alexopoulos AV, Kotagal P, Loddenkemper T, Hammel J, Bingaman WE. Long-term results with vagus nerve stimulation in children with pharmacoresistant epilepsy. Seizure 2006; 15: 491-503

↵ 12. Flesler S, Reyes G, Fortini S, Ramos B, Cersósimo R, Bartuluchi M, et al. Estimulador del nervio vago: tratamiento en 158 pacientes pediátricos con un largo seguimiento. Rev Neurol 2017; 64: 496‑501.

↵ 13. Chen CY, Lee HT, Chen CC, Kwan SY, Chen SJ, Hsieh LP, et al; Taiwan Child Neurology Society VNS Study Group. Short-term results of vagus nerve stimulation in pediatric patients with refractory epilepsy. Pediatr Neonatol 2012; 53: 184-7.

↵ 14. Orosz I, McCormick D, Zamponi N, Varadkar S, Feucht M, Parain D, et al. Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: a European long-term study up to 24 months in 347 children. Epilepsia 2014; 55: 1576-84.

↵ 15. Okanishi T, Fujimoto A, Nishimura M, Kanai S, Motoi H, Homma Y, et al. Insufficient efficacy of vagus nerve stimulation for epileptic spasms and tonic spasms in children with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2018; 140: 66-71.

↵ 16. Bodin E, Le Moing AG, Bourel-Ponchel E, Querne L, Toussaint P, Berquin P. Vagus nerve stimulation in the treatment of drug-resistant epilepsy in 29 children. Eur J Paediatr Neurol 2016; 20: 346-51.

Ten years’ experience with vagus nerve stimulation in a paediatric population

Introduction. Fifty million people are affected by epilepsy. Up to 30% are not controlled with the aid of antiepileptic drugs. The vagus nerve stimulator (VNS) is a therapeutic alternative that must be taken into account.

Aim. To determine the effect of the VNS in a cohort of paediatric patients with refractory epilepsy.

Patients and methods. A retrospective study of children with a VNS implanted between 2008 and 2017 in a tertiary hospital. Epidemiological, aetiological, clinical and electrophysiological data, along with VNS parameters were analysed.

Results. The study included 35 patients, with a mean age when the VNS was implanted of 12.84 years (range: 3.1-18.7 years) and a mean time between onset of epilepsy and implantation of 7.2 years (range: 1.3-17.7 years). The causation was structural in 62.9% of cases. The most frequent epileptic conditions were: Lennox-Gastaut syndrome and focal epilepsy, with a predominance of tonic seizures (57.1%). The video electroencephalogram showed multifocal anomalies (54%) and a pattern of epileptic encephalopathies (34.3%). Intellectual disability was associated in 94% of the cases. The mean of previous antiepileptic drugs was 9.6 ± 3 (range: 4-16). 43% responded to treatment (≥ 50% reduction in number of seizures), with a mean reduction of 67.3%, which improved with higher ages of onset of epilepsy. Three patients were seizure-free (8.5%). The number of seizures decreased by 33% at six months and by 47.4% at 24 months. There was also a notable degree of cognitive (57%) and behavioural improvement (53%). In 28% of cases there were some side effects, but in general they were mild.

Conclusions. The VNS is a valid option in refractory epilepsy, with improvements not only in terms of seizures but also regarding cognitive-behavioural aspects, this being very important for the paediatric population.

Key words. Efficacy. Paediatrics. Refractory epilepsy. Safety. Treatment. Vagus nerve stimulator.

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