Tabla I. Síndromes neurológicos descritos como complicación de inhibidores del punto de control inmunológico. |
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Efecto adverso |
Neoplasia |
Tratamiento |
Resultado |
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Cerebro |
Encefalitis límbica (n = 2) [61,62] |
Melanoma (n = 1), carcinoma microcítico de pulmón (n = 1) |
Corticoides (n = 2), suspensión de inmunoterapia (n = 2) |
Ausencia de mejoría (n = 1), mejoría parcial (n = 1) |
Encefalitis por anticuerpos anti-Hu (n = 1) [63] |
Carcinoma no microcítico de pulmón |
Corticoides, mantenimiento de inmunoterapia |
Resolución |
|
Encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR (n = 1) [62] |
Melanoma |
Corticoides, IgIV, rituximab, suspensión de inmunoterapia |
Resolución |
|
Encefalitis por anticuerpos anti-GAD65 (n = 1) [64] |
Carcinoma no microcítico de pulmón |
Corticoides, plasmaféresis, rituximab, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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Encefalitis (n = 3) [64-66] |
Carcinoma no microcítico de pulmón (n = 2), cáncer de ovario (n = 1) |
Corticoides (n = 3), plasmaféresis (n = 2), rituximab (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 3) |
Mejoría parcial (n = 1), resolución (n = 1), fallecimiento (n = 1) |
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Encefalopatía necrotizante (n = 1) [67] |
Carcinoma no microcítico de pulmón |
Corticoides, IgIV, suspensión de inmunoterapia |
Fallecimiento |
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Ataxia cerebelosa (n = 1) [68] |
Carcinoma no microcítico de pulmón |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
|
Meningitis aséptica (n = 1) [69] |
Melanoma |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Resolución |
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Cerebelitis (n = 2) [70,71] |
Carcinoma no microcítico de pulmón (n = 1), carcinoma microcítico de pulmón (n = 1) |
Corticoides (n = 2), plasmaféresis (n = 1), rituximab (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 2) |
Mejoría parcial (n = 2) |
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Meningoencefalitis (n = 1) [72] |
Melanoma |
Corticoides, Ig IV, infliximab, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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Enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (n = 1) [73] |
Melanoma |
Corticoides, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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Médula y raíces espinales |
Mielitis (n = 1) [74] |
Melanoma |
Corticoides, IgIV, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
Neuromielitis óptica (n = 1) [75] |
Carcinoma no microcítico de pulmón |
Corticoides, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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Meningorradiculitis y neuritis óptica (n = 1) [76] |
Carcinoma renal |
Corticoides, plasmaféresis, cambio de inmunoterapia |
Resolución |
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Polirradiculitis (n = 2) [77] |
Melanoma (n = 2) |
Corticoides (n = 2), mantenimiento de inmunoterapia (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 1) |
Resolución (n = 2) |
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Síndrome de la persona rígida (n = 1) [78] |
Linfoma de Hodgkin |
Corticoides, IgIV, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia |
Resolución |
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Nervio periférico |
Síndrome de Guillain-Barré (n = 4) [69,79-81] |
Melanoma (n = 3), cáncer nasal (n = 1) |
IgIV (n = 4), corticoterapia (n = 3), plasmaféresis (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 4) |
Mejoría parcial (n = 3), fallecimiento (n = 1) |
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (n = 1) [82] |
Carcinoma no microcítico de pulmón |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
|
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (n = 1) [72] |
Melanoma |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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Mononeuritis múltiple (n = 1) [83] |
Melanoma |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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Plexopatía braquial (n = 2) [84] |
Melanoma (n = 1), carcinoma renal (n = 1) |
Corticoides (n = 2), suspensión de inmunoterapia (n = 2) |
Mejoría parcial (n = 2) |
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Unión neuro- muscular |
Miastenia grave (n = 10) [77,85-92] |
Melanoma (n = 6), carcinoma no microcítico de pulmón (n = 2), cáncer de vejiga (n = 1), cáncer de cabeza y cuello (n = 1) |
Corticoides (n = 9), piridostigmina (n = 7), plasmaféresis (n = 5), IgIV (n = 3), rituximab (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 9), mantenimiento de inmunoterapia (n = 1) |
Resolución (n = 2), mejoría parcial (n = 3), ausencia de mejoría (n = 1), fallecimiento (n = 4) |
Músculo |
Polimiositis (n = 1) [93] |
Melanoma |
Corticoides, IgIV, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
Miositis necrotizante (n = 4) [94-96] |
Melanoma (n = 4) |
Corticoides (n = 4), plasmaféresis (n = 4), suspensión de inmunoterapia (n = 4) |
Mejoría parcial (n = 1), fallecimiento (n = 3) |
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Miopatía inespecífica con reacción inflamatoria mínima (n = 1) [96] |
Adenocarcinoma gastroesofágico |
Corticoides, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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Dermatomiositis (n = 2) [96,97] |
Linfoma no Hodgkin (n = 1), melanoma (n = 1) |
Corticoides (n = 2), IgIV (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 2) |
Mejoría parcial (n = 2) |
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Miopatía inespecífica con fibras lobuladas y en anillo (n = 1) [96] |
Melanoma |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Resolución |
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Miositis con rabdomiólisis (n = 1) [98] |
Carcinoma no microcítico de pulmón |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
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IgIV: inmunoglobulinas intravenosas. |
Tabla II. Resumen de los criterios RANO y combinación con criterios iRANO [37-39,42]. |
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Glioma maligno |
Glioma de bajo grado |
Metástasis cerebrales |
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Respuesta completa |
Desaparición de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de aparición de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y ausencia de corticoterapia |
Desaparición de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de aparición de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y ausencia de corticoterapia |
Desaparición de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de aparición de nuevas lesiones. Estabilidad/ mejoría clínica y ausencia de corticoterapia |
Respuesta parcial |
Disminución ≥ 50% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia |
Disminución ≥ 50% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia |
Disminución ≥ 30% en la suma de los diámetros de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia |
Respuesta menor |
No aplicable |
Disminución ≥ 25-49% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Mejoría clínica |
No aplicable |
Enfermedad estable |
No se cumplen los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresión. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia |
No se cumplen los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresión. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia |
No se cumplen los criterios de respuesta completa, respuesta parcial, o progresión |
Progresión |
Aumento ≥ 25% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones. Aparición de nuevas lesiones. Empeoramiento clínico |
Aumento ≥ 25% en la suma de diámetros biperpendiculaes de las lesiones. Aparición de nuevas lesiones. Empeoramiento clínico |
Aumento ≥ 20% en la suma de los diámetros de las lesiones. Aparición de nuevas lesiones. Empeoramiento clínico |
Inmunoterapia |
Confirmar la progresión de enfermedad en una imagen de control tres meses tras haber encontrado el primer hallazgo compatible con progresión radiológica, siempre que no se acompañe de un nuevo/empeoramiento de sintomatología neurológica no relacionada con cambios en los fármacos u otras comorbilidades. Además, esta primera imagen debe haberse realizado en los primeros seis meses de haber iniciado la inmunoterapia. En caso de que una imagen de control muestre progresión de la enfermedad, la fecha de progresión se atribuirá a la fecha en la que se observó la primera progresión radiológica. La aparición de nuevas lesiones en los primeros seis meses del inicio de la inmunoterapia no define enfermedad progresiva por sí sola |
Tabla III. Experiencia en nuestro centro: casos de toxicidad neurológica en cáncer sistémico. |
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Edad/sexo |
Efecto adverso |
Neoplasia |
Tratamiento |
Resultado |
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Cerebro |
Hombre, 38 años |
Encefalopatía mioclónica y atáxica |
Linfoma de Hodgkin |
Corticoides, inmunoglobulinas intravenosas |
Mejoría parcial |
Médula y raíces espinales |
Hombre, 75 años |
Radiculoplexopatía desmielinizante |
Hepato- carcinoma |
No |
Estable con secuelas |
Unión neuromuscular |
Hombre, 64 años |
Miastenia grave |
Melanoma |
Corticoides, piridostigmina |
Mínimos síntomas persistentes |
Hombre, 82 años |
Miastenia grave |
Melanoma |
Corticoides, piridostigmina |
Remisión |
Tabla IV. Experiencia en nuestro centro: casos de toxicidad neurológica en tumores cerebrales metastásicos. |
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Edad/sexo |
Efecto adverso |
Neoplasia metastásica |
Tratamiento |
Resultado |
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Paciente 1 |
Mujer, 58 años |
Hemiparesia secundaria a edema cerebral |
Cáncer escamoso de pulmón |
Corticoides, mantenimiento de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
Paciente 2 |
Hombre, 66 años |
Edema cerebral |
Cáncer microcítico de pulmón |
Suspensión de inmunoterapia |
Empeoramiento clínico |
Paciente 3 |
Hombre, 69 años |
Edema cerebral/leucoencefalopatía persistente |
Melanoma |
Corticoides, suspensión de inmunoterapia |
Mejoría parcial |
Figura. Edema cerebral en un paciente con melanoma metastásico cerebral y tratamiento combinado con ipilimumab/nivolumab y radioterapia craneal. Un hombre de 69 años fue diagnosticado en junio de 2013 de un melanoma cutáneo con una adenopatía axilar afecta. Fue tratado mediante cirugía local y vemurafenib adyuvante. En abril de 2014 fue intervenido por recidiva axilar ganglionar. En febrero de 2015 presentó recidiva hepática. La comorbilidad del paciente impidió la cirugía, por lo que poco después se inició ipilimumab, y recibió cuatro ciclos hasta que en julio de 2015 desarrolló paresia en el brazo derecho y cambios de personalidad. Una resonancia (RM) cerebral (A1-B1-C1) mostró una metástasis única frontal derecha. El paciente recibió tratamiento con radioterapia estereotáctica y corticoides, con mejoría clínica. En enero de 2016 se inició tratamiento con nivolumab. En abril de 2016 se sometió además a radioterapia holocraneal total por la aparición, en la RM cerebral de control, de tres pequeñas lesiones milimétricas (parietal izquierda, frontal izquierda, temporal basal derecha) sugestivas de metástasis. Desde enero a julio de 2017, aún en tratamiento con nivolumab, desarrolló de modo progresivo hemiparesia derecha, trastorno del equilibrio y síndrome confusional persistente. Una RM cerebral (A2-B2-C2) mostró un aumento de tamaño de la lesión residual captante de contraste frontal derecha, junto con un extenso edema hemisférico. Los síntomas mejoraron paulatinamente con corticoterapia y tras suspender el nivolumab. En los meses sucesivos, los síntomas reaparecieron al disminuir la dosis de corticoides, de modo que el paciente, en una última revisión en marzo de 2018, permanecía estable, con 20 mg/día de prednisona. Una RM cerebral (A3-B3-C3) mostraba mejoría del edema cerebral, con alteración persistente de la señal de la sustancia blanca de ambos hemisferios, sugestiva de encefalopatía posradioterapia posiblemente agravada por el nivolumab. Series A y B: cortes transversales contiguos de imágenes de RM cerebral potenciadas en T1, con gadolinio; serie C: cortes coronales contiguos de imágenes de RM cerebral potenciadas en T2-FLAIR.
Checkpoint inhibitors neurological side effects Introduction. Checkpoint inhibitors have dramatically transformed cancer treatment. However, due to the increasing number of tumors in which they are used, there is a high number of reported adverse effects. Among them, we highlight neurological side effects. In the approbatory clinical trials, they were thought to be sparse, but they may have been underestimated. Aim. To review the physiopathology and the incidence of neurological side effects due to the use of checkpoint inhibitors, as well as the clinical practice guidelines published in the last years. Development. To review the published case reports of neurological side effects since the approval of checkpoint inhibitors, and our own experience. Moreover, we summarize the main clinical practice guidelines. Conclusions. Checkpoint inhibitors neurological side effects are frequent. A wide variety of central or peripheral nervous system symptoms may develop. In the setting of brain tumors, inflammation due to immune system activation might lead to pseudoprogression. Further studies are needed to better describe these neurological side effects, and to implement clinical guidelines. Key words. Adverse effects. Checkpoint inhibitors. Immunotherapy. Neuro-oncology. Pseudoprogression. |