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Complicaciones neurológicas de los inhibidores de punto de control inmunológico

G. Suay, L. Bataller Revista 68(07) ● Fecha de publicación 01/04/2019 ● Revisión ● Lecturas 6096 ● Descargas 306 Castellano English

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Suay G Bataller L

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Adverse effects Checkpoint inhibitors Immunotherapy Neuro-oncology Pseudoprogression

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Introducción Bases biológicas de los inhibidores de punto de control inmunológico Toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en el cáncer sistémico Tratamiento de la toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en el cáncer sistémico Toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en tumores cerebrales Tratamiento de la toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en tumores cerebrales Experiencia en nuestro centro Conclusiones

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[REV NEUROL 2019;68:301-311] PMID: 30906980 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6807.2019022

Introducción. Los inhibidores de punto de control inmunológico han supuesto un nuevo paradigma en el tratamiento de diferentes tipos de neoplasias. Sin embargo, con el uso creciente de estos fármacos, se están observando diferentes efectos adversos. Entre ellos destacan los neurológicos, puesto que su frecuencia parece haberse infraestimado en los ensayos aprobatorios.

Objetivo. Revisar la fisiopatología y la incidencia de los efectos adversos neurológicos por inhibidores de punto de control neurológicos, así como el abordaje basándose en diferentes guías clínicas.

Desarrollo. Se revisan los casos que se han publicado desde la aprobación de los fármacos y añadimos la experiencia de nuestro centro. A su vez, se hace un resumen de las diferentes guías publicadas de forma reciente.

Conclusiones. Las complicaciones derivadas del uso de los inhibidores de punto de control inmunológico son frecuentes. Incluyen múltiples cuadros de diferente gravedad, y pueden afectar a cualquier parte del sistema nervioso central y periférico. Además, en tumores del sistema nervioso, puede observarse un fenómeno de pseudoprogresión derivado de la inflamación asociada. Queda pendiente realizar nuevos estudios para conocer en detalle estos efectos adversos y desarrollar guías clínicas con las que optimizar el manejo.

Palabras clave Efectos adversos Inhibidores de punto de control inmunológico Inmunoterapia Neurooncología Pseudoprogresión

Introducción

El mundo de la oncología se encuentra en un proceso de cambio constante en el desarrollo de nuevos fármacos para hacer frente al cáncer. Destaca en este aspecto la aparición de nuevas terapias basadas en estimular el sistema inmunológico. Este tipo de tratamiento está suponiendo una revolución, prolongando la supervivencia hasta niveles que no se habían visto previamente en neoplasias como el melanoma o el cáncer de pulmón. Además, en un corto período se está aprobando su uso en un número cada vez mayor de tumores. Esto se ha visto reflejado en el reciente Premio Nobel de Medicina de 2018, que se entregó a dos de los principales investigadores de los inhibidores de punto de control inmunológico [1]. Debido a la poca experiencia en su uso, desconocemos la frecuencia de los efectos adversos, sus manifestaciones clínicas y la estrategia adecuada de tratamiento.

Los efectos adversos neurológicos relacionados con los inhibidores del punto de control (checkpoint) inmunológico se subestimaron en los primeros estudios, al considerar que eran leves y extremadamente raros. En cambio, en la práctica clínica se están observando toxicidades graves o con una frecuencia superior a la esperada. El objetivo de este trabajo es revisar las bases farmacológicas de este grupo de fármacos y repasar sus efectos adversos neurológicos, haciendo hincapié en los cuadros más graves.

Bases biológicas de los inhibidores de punto de control inmunológico

Uno de los elementos fundamentales en la fisiología del sistema inmunológico es la tolerancia inmunológica: distinguir lo que es propio de lo que no lo es. Un punto clave en este proceso es la sinapsis inmunológica. En ella ocurre el reconocimiento y la unión de un receptor de la célula T a un antígeno mostrado en el complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de una célula presentadora de antígeno. Junto con este elemento principal existen otros mecanismos que regulan que este proceso finalice bien en la activación de la célula T o en la anergia.

Para prevenir las reacciones de autoinmunidad, existen puntos de control durante la activación de las células T en la respuesta inmunológica, conocidos como tolerancia periférica [2]. Entre éstos destaca el antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4) y la muerte programada 1 (PD-1) y su ligando (PD-L1) [3], los cuales operarían en diferentes momentos de la respuesta inmune. CTLA-4 tiene un papel en la detención de la autorreactividad de las células T en la fase inicial de activación de células T vírgenes en los órganos linfoides secundarios [2,4], mientras que la vía PD-1 regula células T previamente activadas en estadios más tardíos de la respuesta inmunológica, particularmente en los tejidos periféricos [2].

Las células tumorales, que habitualmente son reconocidas por células T, desarrollan mecanismos para evadir la inmunidad antitumoral, manipulando a su favor esta tolerancia periférica [5]. La inhibición de estos sistemas de control mediante el diseño de anticuerpos monoclonales específicos para estas dianas moleculares ha llevado al desarrollo de este tipo de fármacos. Como único anti-CTLA-4 aprobado encontramos el ipilimumab, como anti-PD-1 el nivolumab y el pembrolizumab, y como anti-PD-L1 el atezolizumab, el avelumab y el durvalumab.

Como ejemplo de mecanismos por los que se produce el enmascaramiento tumoral, vamos a comentar la vía de PD-1. Se ha visto que PD-1 produce en el linfocito T una inhibición de la vía PI3K-Akt por medio de la activación de PTEN [6,7], y una alteración de la vía Ras-MEK-ERK [7], que provoca el cese del desarrollo de la función efectora (dejándolo, por tanto, en un estado de ‘adormecimiento’). Además, PD-1 favorece el metabolismo de ácidos grasos y la β-oxidación, provocando una acumulación de ácidos grasos poliinsaturados, conocidos supresores de la inmunidad de las células T [8].

Dentro de lo que sería la célula cancerosa, las aberraciones que éstas suelen presentar, como la activación de las vías EGFR, MAPK, o PI3K-Akt [9], o el entorno proinflamatorio [10], pueden inducir una sobreexpresión de PD-1, que lleva a que las células T que infiltren el estroma tumoral queden inactivadas.

Toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en el cáncer sistémico

Se desconoce la fisiopatología exacta de los efectos adversos inmunológicos, pero se cree que está relacionada con el papel que tienen los puntos de control de la inmunidad en mantener la homeostasis inmunológica. Como se ha mencionado, CTLA-4 actuaría sobre un momento más precoz en la respuesta inmunológica, mientas que PD-1, en una fase más tardía. Esto se refleja en que las toxicidades por CTLA-4 generalmente son más graves que las provocadas por fármacos que inhiben PD-1 [11]. Por ejemplo, se ha visto que en modelos de ratones knockout, los que carecen del gen CTLA-4 mueren por linfoproliferación [12], mientras que los que carecen de PD-1 tienen una autoinmunidad más limitada [13].

Las bases biológicas por los que este grupo de fármacos causarían efectos secundarios inmunomediados se basan en cuatro hipótesis:

Estos fármacos aumentarían la actividad de las células T frente antígenos que comparten similitudes en tumores y tejido sano [14].
Una posible reactivación y aumento de los niveles de autoanticuerpos presentes en el paciente de forma previa (por ejemplo, una tiroiditis de Hashimoto) [15].
Los inhibidores de punto de control inmunológico generarían un aumento en el nivel de citocinas proinflamatorias, fenómeno que se ha observado particularmente en la relación de aumento de la interleucina-17 y la colitis por este tipo de fármacos [16].
Una particularidad de CTLA-4, que estaría basada en que la unión de un anticuerpo frente a CTLA-4 expresado en un tejido normal (como la hipófisis) induciría una inflamación mediada por el complemento [17].

Por otra parte, todavía quedan muchas preguntas por responder adecuadamente. De forma general, los tratamientos de las toxicidades se han desarrollado basándose en opiniones de consenso, ya que no se han desarrollado ensayos clínicos prospectivos [18,19]. Se basan en corticoterapia, y en casos refractarios en el uso de otros inmunosupresores [18,19]. Se desconoce el tiempo que tardan en desarrollarse, puesto que se han descrito desde las primeras semanas hasta meses tras el inicio del tratamiento [20,21]. Un fenómeno interesante es que la aparición de la toxicidad puede relacionarse con el pronóstico del tratamiento, puesto que algunos estudios asocian ciertos efectos adversos, particularmente los cutáneos, a la eficacia del tratamiento [22,23].

Otra duda que puede surgir es si el uso concomitante de inmunosupresores junto con fármacos estimulantes puede interferir en los resultados del tratamiento. Aunque de forma teórica esto podría ser un problema, no se ha llegado a demostrar en la práctica clínica [24], y por el momento es habitual en ciertas situaciones el uso concomitante de inhibidores de punto de control inmunológico e inmunosupresores. Sin embargo, no hay que olvidar que el uso crónico de corticoides en dosis altas se asocia a otros problemas, como osteoporosis, infecciones oportunistas o alteración de la masa muscular [25].

Se ha considerado a los pacientes con enfermedades autoinmunes de base como de especial riesgo para el desarrollo de efectos adversos. Aunque en los estudios iniciales de los fármacos no se incluyó a este tipo de pacientes [26], varios estudios retrospectivos sugieren que los pacientes con enfermedades autoinmunes pueden tratarse de forma segura y efectiva [27,28]. Finalmente, un factor pendiente de estudiar es el número de dosis y el tiempo necesario para mantener su efecto en el organismo. Se ha observado que varios pacientes que iniciaron inhibidores de punto de control inmunológico y tuvieron que cesarlos por aparición de toxicidad en los primeros cuatro meses, mantuvieron el mismo porcentaje de supervivencia libre de progresión y global que los pacientes que continuaron el tratamiento durante más tiempo [29].

En los ensayos iniciales con fármacos inhibidores de punto de control inmunológico posiblemente se ha subestimado la incidencia de toxicidad neurológica. Así, inicialmente se describió en torno a un 1% [18] de efectos adversos neurológicos, que además eran leves: en general, cefaleas, y algún caso de encefalitis aislado, aunque no se dispone de los detalles clínicos.

Sin embargo, tras aprobarse estos fármacos y empezar a aplicarse de forma creciente en oncología, se ha observado una incidencia mayor de la esperada. En una revisión realizada por Cuzzubbo et al, en la que han recogido datos globales de 59 ensayos clínicos de fase I, II y III (que suman más de 9.208 pacientes) [30], se objetivó una incidencia de cualquier grado de efecto adverso neurológico del 3,8% con anticuerpos anti-CTLA-4, del 6,1% con anticuerpos anti-PD-1, y hasta del 12% cuando se utilizaba la combinación de ambos tipos de fármacos. Los efectos adversos más frecuentes eran leves e incluían síntomas como cefalea (55%), disgeusia (13%) y mareo (10%).

En cambio, la incidencia de efectos adversos graves recogida es menor (intervalos descritos desde el 0% al 2,1%). De éstos, el espectro clínico de los síntomas es muy amplio, incluyendo cefalea grave (21%), encefalopatía (19%), meningitis (15%), síndrome de Guillain-Barré (7%), otras neuropatías periféricas (6%) y síndrome miasténico (2%).

La descripción de las características clínicas de los efectos adversos neurológicos de los fármacos inhibidores de punto de control inmunológico se ha basado sobre todo en estudios observacionales de casos aislados o series cortas de pacientes. En una revisión de estas publicaciones, se apreció que la afectación más frecuentemente descrita es la del sistema nervioso periférico (13 de 27 pacientes). La afectación periférica incluye un amplio espectro de enfermedades que se pueden superponer en ciertos casos, incluidas neuropatías focales, síndrome de Guillain-Barré y meningorradiculitis. Los casos descritos de afectación del sistema nervioso central son también muy heterogéneos, incluyendo enfermedades desmielinizantes, exacerbación de esclerosis múltiple, vasculitis cerebral y síndrome de encefalopatía posterior reversible. La mediana de edad fue de 56 años, y la mediana de tiempo de aparición, de seis semanas (aunque hay descritos casos desde 1 a 74 semanas tras el inicio de tratamiento). La presentación fue aguda o subaguda en todos los casos, y 11 de 16 pacientes en los que se mencionó mostraron respuesta tumoral. En un 73% de los casos se alcanzó una mejoría neurológica parcial o completa, mientras que cinco pacientes fallecieron. En la tabla I se resumen los casos clínicos publicados hasta la fecha con toxicidad neurológica por este tipo de fármacos.

Tabla I. Síndromes neurológicos descritos como complicación de inhibidores del punto de control inmunológico.
	Efecto adverso	Neoplasia	Tratamiento	Resultado
Cerebro	Encefalitis límbica (n = 2) [61,62]	Melanoma (n = 1), carcinoma microcítico de pulmón (n = 1)	Corticoides (n = 2), suspensión de inmunoterapia (n = 2)	Ausencia de mejoría (n = 1), mejoría parcial (n = 1)
	Encefalitis por anticuerpos anti-Hu (n = 1) [63]	Carcinoma no microcítico de pulmón	Corticoides, mantenimiento de inmunoterapia	Resolución
	Encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR (n = 1) [62]	Melanoma	Corticoides, IgIV, rituximab, suspensión de inmunoterapia	Resolución
	Encefalitis por anticuerpos anti-GAD65 (n = 1) [64]	Carcinoma no microcítico de pulmón	Corticoides, plasmaféresis, rituximab, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Encefalitis (n = 3) [64-66]	Carcinoma no microcítico de pulmón (n = 2), cáncer de ovario (n = 1)	Corticoides (n = 3), plasmaféresis (n = 2), rituximab (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 3)	Mejoría parcial (n = 1), resolución (n = 1), fallecimiento (n = 1)
	Encefalopatía necrotizante (n = 1) [67]	Carcinoma no microcítico de pulmón	Corticoides, IgIV, suspensión de inmunoterapia	Fallecimiento
	Ataxia cerebelosa (n = 1) [68]	Carcinoma no microcítico de pulmón	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Meningitis aséptica (n = 1) [69]	Melanoma	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Resolución
	Cerebelitis (n = 2) [70,71]	Carcinoma no microcítico de pulmón (n = 1), carcinoma microcítico de pulmón (n = 1)	Corticoides (n = 2), plasmaféresis (n = 1), rituximab (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 2)	Mejoría parcial (n = 2)
	Meningoencefalitis (n = 1) [72]	Melanoma	Corticoides, Ig IV, infliximab, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (n = 1) [73]	Melanoma	Corticoides, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
Médula y raíces espinales	Mielitis (n = 1) [74]	Melanoma	Corticoides, IgIV, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Neuromielitis óptica (n = 1) [75]	Carcinoma no microcítico de pulmón	Corticoides, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Meningorradiculitis y neuritis óptica (n = 1) [76]	Carcinoma renal	Corticoides, plasmaféresis, cambio de inmunoterapia	Resolución
	Polirradiculitis (n = 2) [77]	Melanoma (n = 2)	Corticoides (n = 2), mantenimiento de inmunoterapia (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 1)	Resolución (n = 2)
	Síndrome de la persona rígida (n = 1) [78]	Linfoma de Hodgkin	Corticoides, IgIV, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia	Resolución
Nervio periférico	Síndrome de Guillain-Barré (n = 4) [69,79-81]	Melanoma (n = 3), cáncer nasal (n = 1)	IgIV (n = 4), corticoterapia (n = 3), plasmaféresis (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 4)	Mejoría parcial (n = 3), fallecimiento (n = 1)
	Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (n = 1) [82]	Carcinoma no microcítico de pulmón	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (n = 1) [72]	Melanoma	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Mononeuritis múltiple (n = 1) [83]	Melanoma	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Plexopatía braquial (n = 2) [84]	Melanoma (n = 1), carcinoma renal (n = 1)	Corticoides (n = 2), suspensión de inmunoterapia (n = 2)	Mejoría parcial (n = 2)
Unión neuro- muscular	Miastenia grave (n = 10) [77,85-92]	Melanoma (n = 6), carcinoma no microcítico de pulmón (n = 2), cáncer de vejiga (n = 1), cáncer de cabeza y cuello (n = 1)	Corticoides (n = 9), piridostigmina (n = 7), plasmaféresis (n = 5), IgIV (n = 3), rituximab (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 9), mantenimiento de inmunoterapia (n = 1)	Resolución (n = 2), mejoría parcial (n = 3), ausencia de mejoría (n = 1), fallecimiento (n = 4)
Músculo	Polimiositis (n = 1) [93]	Melanoma	Corticoides, IgIV, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Miositis necrotizante (n = 4) [94-96]	Melanoma (n = 4)	Corticoides (n = 4), plasmaféresis (n = 4), suspensión de inmunoterapia (n = 4)	Mejoría parcial (n = 1), fallecimiento (n = 3)
	Miopatía inespecífica con reacción inflamatoria mínima (n = 1) [96]	Adenocarcinoma gastroesofágico	Corticoides, plasmaféresis, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
	Dermatomiositis (n = 2) [96,97]	Linfoma no Hodgkin (n = 1), melanoma (n = 1)	Corticoides (n = 2), IgIV (n = 1), suspensión de inmunoterapia (n = 2)	Mejoría parcial (n = 2)
	Miopatía inespecífica con fibras lobuladas y en anillo (n = 1) [96]	Melanoma	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Resolución
	Miositis con rabdomiólisis (n = 1) [98]	Carcinoma no microcítico de pulmón	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial
IgIV: inmunoglobulinas intravenosas.

Como se puede observar, existe una importante variedad de cuadros descritos en diferentes tipos de tumores. Aunque destaca el melanoma como neoplasia en la que más efectos se han objetivado, esto es consecuencia de ser la primera indicación aprobada de los inhibidores de punto de control inmunológico. Otra particularidad es que uno de los cuadros que más se repite es la miastenia grave, por lo que en futuros estudios se debería valorar si este puede ser uno de los efectos adversos más frecuentemente asociados.

Tratamiento de la toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en el cáncer sistémico

La estrategia de tratamiento de los pacientes oncológicos que desarrollan complicaciones por inhibidores de punto de control inmunológico se basa en la retirada del fármaco, la corticoterapia y otras pautas similares a las de la enfermedad autoinmune que simula el efecto adverso (por ejemplo, inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis en el síndrome de Guillain-Barré o en la miastenia grave). Es importante tomar decisiones clínicas en el marco de un equipo multidisciplinar que incluya la participación del oncólogo y el neurólogo para sopesar adecuadamente los riesgos y beneficios, en especial teniendo en cuenta el impacto del tratamiento en la enfermedad oncológica de base del paciente [19,30].

Aunque las estrategias de tratamiento de las complicaciones neurológicas de los inhibidores de punto de control inmunológico se desconocen, incluyendo los fármacos que se deben usar, las dosis y la duración, recientemente se han publicado guías clínicas por parte de las principales sociedades científicas oncológicas que ofrecen un marco de decisión a los equipos que tratan a los pacientes [18,19,31]. Estas guías habitualmente clasifican las complicaciones médicas mediante un sistema que mide la gravedad: G1 es el grado más leve y G4 el que pondría en riesgo la vida del paciente [18,19,31].

Las guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica [18] proponen la suspensión de los inhibidores de punto de control inmunológico en cualquier paciente que tenga un cuadro neurológico con nivel de gravedad G2 o superior, al menos de forma temporal. Además, se propone añadir, si la sintomatología es moderada, prednisolona en dosis de 0,5-1 mg/kg. Las dosis de 1-2 mg/kg o intravenosas se reservarían para un grado de toxicidad neurológica más grave. Se menciona también la posibilidad de tratar con plasmaféresis o inmunoglobulinas en el caso de los síndromes miasténicos y en el síndrome de Guillain-Barré.

En las guías de la Sociedad Americana de Oncología Clínica [19] se entra más en detalle en el manejo de las principales toxicidades descritas. El tratamiento debe basarse en detener los inhibidores de punto de control inmunológico de forma permanente en una gran mayoría de los casos (considerando mantenerlos únicamente en situaciones paucisintomáticas y tras resolución de los síntomas) y en una pauta de corticoides. En casos muy graves, sobre todo en complicaciones del sistema nervioso periférico, se puede plantear el uso de inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis.

Toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en tumores cerebrales

La pseudoprogresión hace referencia a un aparente aumento del tamaño tumoral, que se debe no al crecimiento del tumor, sino a un fenómeno inflamatorio o de necrosis local. Esta complicación supone un reto en el momento de tomar decisiones en el tratamiento de los pacientes para los radiólogos, neurólogos y oncólogos.

De forma tradicional, la evaluación de las respuestas de los tumores a los tratamientos se ha basado en los criterios de la Organización Mundial de la Salud [32], los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [33] y los criterios de MacDonald [34]. Todos estos sistemas se desarrollaron en una época en la que los tratamientos que se usaban exclusivamente eran citotóxicos y existía, por tanto, una relación estrecha entre el efecto antitumoral y la disminución del tamaño del tumor cerebral. Tras la evolución de los tratamientos neurooncológicos a otros esquemas de tratamiento, como la combinación de temozolomida con radioterapia [35] o los fármacos antiangiógenos [36], empezó a observarse este fenómeno. Con el fin de realizar una evaluación óptima de los pacientes, el grupo de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) diseñó criterios en el año 2010 [37] para pacientes con gliomas malignos, que posteriormente se adaptarían también para gliomas de bajo grado [38] y metástasis cerebrales [39]. En el caso de pacientes con glioblastomas tratados con temozolomida y radioterapia, se ha descrito la pseudoprogresión en un 10-20% de los pacientes [40,41], y el acmé del aumento de tamaño es a los tres meses del inicio del tratamiento [40].

Con la aparición de los inhibidores de punto de control inmunológico surgen nuevas cuestiones que tampoco quedan cubiertas con los actuales criterios RANO [42]. Así, el mecanismo que subyace la pseudoprogresión por los inhibidores de punto de control inmunológico es probablemente distinto al mecanismo de la combinación de la temozolomida y radioterapia, con elementos diferentes en la cinética, frecuencia y efecto para los pacientes. Probablemente el falso aumento de tamaño tenga su pico en un tiempo diferente pendiente de delimitar. Es necesario, además, tener en cuenta que los inhibidores de punto de control inmunológico son el único tratamiento oncológico en el que se ha observado, en tumores sistémicos como el melanoma, que a pesar de que progrese, si se mantiene el tratamiento, se puede obtener un beneficio clínico [43].

Existen varios motivos que pueden justificar este fenómeno. Uno, que la respuesta puede que necesite tiempo para desarrollarse y las pruebas de imagen, al poco tiempo de iniciar el tratamiento, pueden reflejar una auténtica progresión, incluyendo el desarrollo de nuevas lesiones [42,44]. Otra explicación es que, por el mecanismo de acción, se puede producir una respuesta inflamatoria en áreas de infiltración tumoral macroscópicas y microscópicas, observando en pruebas de imagen sucesivas aumento de captación o del edema [45].

Por tanto, es importante identificar y distinguir a los pacientes que desarrollan una enfermedad progresiva de forma temprana, pero aún pueden beneficiarse del tratamiento con inhibidores de punto de control inmunológico, de los que de verdad manifiestan una resistencia a esta terapia y, por tanto, no obtendrán beneficio clínico. De acuerdo con la mayoría de los criterios, incluyendo los RANO, los pacientes con un deterioro neurológico, independientemente de las pruebas de imagen, debe considerarse que han progresado siempre que no se haya realizado un cambio de tratamiento de forma reciente (como descenso de la dosis de corticoides). En cuanto a la ventana de tiempo para considerar un aumento tumoral como progresión en pacientes sin deterioro neurológico, diferentes estudios muestran que la mayoría de los pacientes que se han beneficiado de los inhibidores de punto de control inmunológico tiene enfermedad estable o en respuesta radiológica a los seis meses del inicio del tratamiento [46-48], pero se requieren más estudios para delimitar de forma adecuada estos tiempos.

A pesar de todas las dudas que quedan por resolver, el grupo RANO establece unas directrices con las que tratar de guiar el tratamiento de la pseudoprogresión [42]; se basan en modificaciones de los conceptos de las guías previas [37-39] y se pueden resumir en la tabla II.

Tabla II. Resumen de los criterios RANO y combinación con criterios iRANO [37-39,42].
	Glioma maligno	Glioma de bajo grado	Metástasis cerebrales
Respuesta completa	Desaparición de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de aparición de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y ausencia de corticoterapia	Desaparición de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de aparición de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y ausencia de corticoterapia	Desaparición de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de aparición de nuevas lesiones. Estabilidad/ mejoría clínica y ausencia de corticoterapia
Respuesta parcial	Disminución ≥ 50% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia	Disminución ≥ 50% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia	Disminución ≥ 30% en la suma de los diámetros de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia
Respuesta menor	No aplicable	Disminución ≥ 25-49% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones durante ≥ 4 semanas. Ausencia de nuevas lesiones. Mejoría clínica	No aplicable
Enfermedad estable	No se cumplen los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresión. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia	No se cumplen los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresión. Ausencia de nuevas lesiones. Estabilidad/mejoría clínica y dosis reducidas/estables de corticoterapia	No se cumplen los criterios de respuesta completa, respuesta parcial, o progresión
Progresión	Aumento ≥ 25% en la suma de diámetros biperpendiculares de las lesiones. Aparición de nuevas lesiones. Empeoramiento clínico	Aumento ≥ 25% en la suma de diámetros biperpendiculaes de las lesiones. Aparición de nuevas lesiones. Empeoramiento clínico	Aumento ≥ 20% en la suma de los diámetros de las lesiones. Aparición de nuevas lesiones. Empeoramiento clínico
Inmunoterapia	Confirmar la progresión de enfermedad en una imagen de control tres meses tras haber encontrado el primer hallazgo compatible con progresión radiológica, siempre que no se acompañe de un nuevo/empeoramiento de sintomatología neurológica no relacionada con cambios en los fármacos u otras comorbilidades. Además, esta primera imagen debe haberse realizado en los primeros seis meses de haber iniciado la inmunoterapia. En caso de que una imagen de control muestre progresión de la enfermedad, la fecha de progresión se atribuirá a la fecha en la que se observó la primera progresión radiológica. La aparición de nuevas lesiones en los primeros seis meses del inicio de la inmunoterapia no define enfermedad progresiva por sí sola

Los inhibidores de punto de control inmunológico aún no se aplican de forma generalizada en tumores primarios cerebrales y sólo se utilizan en algunas neoplasias que tienden a metastatizar en el cerebro, por lo que hay muchas preguntas por responder y será fundamental actualizar estas guías.

Tratamiento de la toxicidad neurológica por inhibidores de punto de control inmunológico en tumores cerebrales

Los pacientes con tumores cerebrales desarrollan de forma muy frecuente edema peritumoral, y la corticoterapia es un fármaco fundamental en el tratamiento de la sintomatología que pueda aparecer. Dentro de ellos, el más utilizado en el edema cerebral es la dexametasona [49,50]. Sin embargo, este beneficio clínico tiene como contrapartida, aparte de los efectos secundarios, un efecto sobre el sistema inmunológico [51]. En algunos estudios preclínicos se ha observado que la administración de dexametasona en roedores con glioblastomas disminuyó la infiltración tumoral de la microglía y linfocitos de forma dosis dependiente [52].

Múltiples estudios clínicos han demostrado que la dexametasona puede inhibir la maduración de células dendríticas y el potencial para la presentación de antígenos [53,54]. En pacientes con tumores que han recibido inhibidores de punto de control inmunológico, la dexametasona puede alterar la actividad de las células natural-killer [55]. En pacientes con glioblastoma, el tratamiento con dexametasona favorece la emergencia de poblaciones de monocitos CD14+HLA-DR^low/–que inhiben la proliferación de células T [56]. Uno de los problemas de cara a valorar el beneficio-riesgo del aporte de corticoides es que la mayoría de los datos provienen de dosis elevadas de dexametasona. Por el contrario, existen muy pocos estudios de los efectos de dosis bajas-medias y, por tanto, quedan dudas acerca de cómo podrían influir en la función de la célula inmune.

Por tanto, aunque los datos son controvertidos y no se ha probado de forma clara la disminución del efecto antitumoral en la práctica clínica [57], ante la posibilidad de los efectos negativos sobre las células del sistema inmunológico y los efectos secundarios consecuencia de corticoterapia prolongada, las dosis de dexametasona y la duración de la terapia deben limitarse a la mínima cantidad necesitada para el control de la sintomatología neurológica [42].

Experiencia en nuestro centro

En el período 2016 a 2018 hemos identificado en nuestro centro siete pacientes con toxicidad neurológica por inhibidores del punto de control inmunológico. Un paciente desarrolló encefalopatía de perfil autoinmune; otro paciente, radiculoplexopatía, y dos, miastenia grave (Tabla III). Además, tres pacientes con metástasis cerebrales que habían recibido radioterapia desarrollaron diferentes grados de edema cerebral (Tabla IV; Figura).

Tabla III. Experiencia en nuestro centro: casos de toxicidad neurológica en cáncer sistémico.
	Edad/sexo	Efecto adverso	Neoplasia	Tratamiento	Resultado
Cerebro	Hombre, 38 años	Encefalopatía mioclónica y atáxica	Linfoma de Hodgkin	Corticoides, inmunoglobulinas intravenosas	Mejoría parcial
Médula y raíces espinales	Hombre, 75 años	Radiculoplexopatía desmielinizante	Hepato- carcinoma	No	Estable con secuelas
Unión neuromuscular	Hombre, 64 años	Miastenia grave	Melanoma	Corticoides, piridostigmina	Mínimos síntomas persistentes
Unión neuromuscular	Hombre, 82 años	Miastenia grave	Melanoma	Corticoides, piridostigmina	Remisión

Tabla IV. Experiencia en nuestro centro: casos de toxicidad neurológica en tumores cerebrales metastásicos.
	Edad/sexo	Efecto adverso	Neoplasia metastásica	Tratamiento	Resultado
Paciente 1	Mujer, 58 años	Hemiparesia secundaria a edema cerebral	Cáncer escamoso de pulmón	Corticoides, mantenimiento de inmunoterapia	Mejoría parcial
Paciente 2	Hombre, 66 años	Edema cerebral	Cáncer microcítico de pulmón	Suspensión de inmunoterapia	Empeoramiento clínico
Paciente 3	Hombre, 69 años	Edema cerebral/leucoencefalopatía persistente	Melanoma	Corticoides, suspensión de inmunoterapia	Mejoría parcial

Figura. Edema cerebral en un paciente con melanoma metastásico cerebral y tratamiento combinado con ipilimumab/nivolumab y radioterapia craneal. Un hombre de 69 años fue diagnosticado en junio de 2013 de un melanoma cutáneo con una adenopatía axilar afecta. Fue tratado mediante cirugía local y vemurafenib adyuvante. En abril de 2014 fue intervenido por recidiva axilar ganglionar. En febrero de 2015 presentó recidiva hepática. La comorbilidad del paciente impidió la cirugía, por lo que poco después se inició ipilimumab, y recibió cuatro ciclos hasta que en julio de 2015 desarrolló paresia en el brazo derecho y cambios de personalidad. Una resonancia (RM) cerebral (A1-B1-C1) mostró una metástasis única frontal derecha. El paciente recibió tratamiento con radioterapia estereotáctica y corticoides, con mejoría clínica. En enero de 2016 se inició tratamiento con nivolumab. En abril de 2016 se sometió además a radioterapia holocraneal total por la aparición, en la RM cerebral de control, de tres pequeñas lesiones milimétricas (parietal izquierda, frontal izquierda, temporal basal derecha) sugestivas de metástasis. Desde enero a julio de 2017, aún en tratamiento con nivolumab, desarrolló de modo progresivo hemiparesia derecha, trastorno del equilibrio y síndrome confusional persistente. Una RM cerebral (A2-B2-C2) mostró un aumento de tamaño de la lesión residual captante de contraste frontal derecha, junto con un extenso edema hemisférico. Los síntomas mejoraron paulatinamente con corticoterapia y tras suspender el nivolumab. En los meses sucesivos, los síntomas reaparecieron al disminuir la dosis de corticoides, de modo que el paciente, en una última revisión en marzo de 2018, permanecía estable, con 20 mg/día de prednisona. Una RM cerebral (A3-B3-C3) mostraba mejoría del edema cerebral, con alteración persistente de la señal de la sustancia blanca de ambos hemisferios, sugestiva de encefalopatía posradioterapia posiblemente agravada por el nivolumab. Series A y B: cortes transversales contiguos de imágenes de RM cerebral potenciadas en T₁, con gadolinio; serie C: cortes coronales contiguos de imágenes de RM cerebral potenciadas en T₂-FLAIR.

Conclusiones

Los inhibidores de punto de control inmunológico han supuesto una revolución en la oncología, que viene acompañada de varias dudas pendientes de responder. En el caso de la toxicidad neurológica, aunque es relativamente rara, hay que estar siempre pendientes de ella porque puede actuar de múltiples formas, puede simular diferentes cuadros clínicos y puede llegar a dificultar el diagnóstico diferencial con otras patologías.

Uno de los principales problemas es que no existen unas guías con buen nivel de evidencia y las recomendaciones que se están empezando a publicar están basadas en experiencia clínica limitada. Se requiere realizar ensayos estandarizados, particularmente aunando esfuerzos entre centros que puedan reunir un adecuado número de pacientes, para establecer unas guías que optimicen el equilibrio beneficio-riesgo de continuar o suspender los inhibidores de punto de control inmunológico, así como el tratamiento del efecto adverso.

Tampoco se debe olvidar la particularidad de la pseudoprogresión, al suponer una problemática en la toma de decisiones de los facultativos. A pesar de la aparición de guías como la del grupo RANO [42], estas pueden resultar algo incompletas y no cubrir de forma adecuada todas las situaciones de la práctica clínica. Serán necesarios nuevos estudios para conocer en detalle este fenómeno y optimizar el tratamiento.

De cara al futuro se están atravesando nuevas fronteras en el mundo de la inmunoterapia. Actualmente se encuentran en desarrollo las células T con receptor antigénico quimérico (CAR T-cells) [58]. Este tipo de tratamiento consiste en la extracción de células T del paciente, y la realización en ellas mismas de reprogramación genética para que expresen receptores frente a los neoantígenos tumorales. Ya se ha conseguido la aprobación (registrado como tisagenlecleucel) en varios tipos de tumores hematológicos, y se está probando en otros tumores sólidos. A pesar del número limitado de pacientes, se ha descrito toxicidad neurológica, como edema cerebral [59], ataxia y afasia [60]. Será fundamental una colaboración estrecha entre la neurología y la oncología para conocer en profundidad la fisiopatología de estos efectos adversos y la optimización del tratamiento del paciente.

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Checkpoint inhibitors neurological side effects

Introduction. Checkpoint inhibitors have dramatically transformed cancer treatment. However, due to the increasing number of tumors in which they are used, there is a high number of reported adverse effects. Among them, we highlight neurological side effects. In the approbatory clinical trials, they were thought to be sparse, but they may have been underestimated.

Aim. To review the physiopathology and the incidence of neurological side effects due to the use of checkpoint inhibitors, as well as the clinical practice guidelines published in the last years.

Development. To review the published case reports of neurological side effects since the approval of checkpoint inhibitors, and our own experience. Moreover, we summarize the main clinical practice guidelines.

Conclusions. Checkpoint inhibitors neurological side effects are frequent. A wide variety of central or peripheral nervous system symptoms may develop. In the setting of brain tumors, inflammation due to immune system activation might lead to pseudoprogression. Further studies are needed to better describe these neurological side effects, and to implement clinical guidelines.

Key words. Adverse effects. Checkpoint inhibitors. Immunotherapy. Neuro-oncology. Pseudoprogression.

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Suay G Bataller L

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Adverse effects Checkpoint inhibitors Immunotherapy Neuro-oncology Pseudoprogression

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