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Asociación genotipo-fenotipo en un niño con neurofibromatosis tipo 1

S. Teixeira, M. Vila-Real, F. Santos   Revista 70(02)Fecha de publicación 16/01/2020 ● CorrespondenciaLecturas 1096 ● Descargas 79 Castellano English
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[REV NEUROL 2020;70:73-74] PMID: 31930474 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7002.2019294


Neuropediatría

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es la forma más común de neurofibromatosis. A pesar de ser un trastorno mendeliano común con herencia autosómica dominante, su expresión es muy variable e impredecible, con un amplio espectro de variabilidad clínica inter e intrafamiliar [1].

Con una incidencia de 1:2.000-3.000, está causada por variantes patógenas dominantes de pérdida de función del gen supresor de tumores NF1, ubicado en el cromosoma 17q11.2, que codifica neurofibromina, un regulador negativo de las proteínas RAS [2].

Esta patología se caracteriza por una presentación clínica muy variable. Para el diagnóstico, deben cumplirse al menos dos de los siguientes criterios: seis o más manchas ‘café con leche’ (más de 5 mm de diámetro en niños pre­púberes y 15 mm en el resto); dos o más neurofibromas (de cualquier tipo) o un neurofibroma plexiforme; presencia de efélides inguinales y axilares; glioma del nervio óptico; dos o más nódulos de Lisch; una lesión ósea característica, como displasia del ala esfenoidal o adelgaza­miento cortical de huesos largos, con o sin pseu­doartrosis; y un familiar de primer grado con NF1 [2]. Los niños con un fenotipo más grave presentan neurofibromas medulares o plexifor­mes, gliomas de la vía óptica y tumores periféricos de la vaina nerviosa [3].

La complejidad y la diversidad de variantes patógenas en el gen NF1 hacen que las correlaciones genotipo-fenotipo sean muy difíciles [4]. El establecimiento de esta asociación es potencialmente útil para una intervención terapéutica dirigida.


Niño de 9 años, hijo único de una pareja sana y no consanguínea, que mostraba rasgos faciales dismórficos –frente facial prominente, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, hipertelorismo, nariz y puente nasal anchos, implantación baja de las orejas y micrognatia), múltiples manchas ‘café con leche’ (más de cincuenta)–, un neurofibroma cutáneo y retraso en el desarrollo psicomotor desde el primer año de vida.

Durante el seguimiento, se produjo un aumento en el número de neurofibromas cutáneos (más de veinte) y el desarrollo de numerosos neurofibromas en las vías nerviosas, incluidos el plexo intercostal, el plexo del nervio pélvico y las raíces del muslo. También presentó, a los 10 años de edad, un neurofibroma plexiforme que afectaba la extremidad superior. A los 8 años se le había diagnosticado un nódulo de Lisch en el ojo izquierdo. La evaluación cognitiva realizada mediante la escala de inteligencia de Wechsler para niños, tercera edición, estableció un cociente de inteligencia de 62, lo que confirmaba el diagnóstico de discapacidad intelectual.

Una resonancia magnética cerebral mostró pequeños hamartomas en los globos pálidos, el tálamo, la región periacueductal, el esplenio del cuerpo calloso del lado derecho, la pendiente profunda ipsilateral del hemisferio cerebeloso y la protuberancia, sin efecto de masa.

El estudio abdominal reveló la presencia de una masa retroperitoneal, de 95 × 68 mm, que afectaba los grandes vasos viscerales, pero sin ocluirlos, y ejerciendo un efecto de masa sobre las estructuras adyacentes. Esta masa continúa bajo vigilancia.

Para la investigación etiológica, la secuenciación y la técnica de amplificación MLPA del gen NF1 mostraron una deleción heterocigota eliminando la secuencia de codificación completa del gen (c.1 -?_8457+?-exón 1 a 58).

Dada la gravedad clínica, se indagó la presencia de una deleción mayor. El análisis array-CGH (CytoSure ® constitutional v3 8x60k, Oxford Gene Technology, Reino Unido) reveló una microdeleción en el brazo largo del cromosoma 17 (banda 17q11.2). Existen tres tipos principales de deleción del cromosoma 17q11.2. La detectada en el presente caso es la deleción de tipo 2, menos común, que abarca 1,2 Mb y es generada por recombinación homóloga no alélica, con puntos de interrupción ubicados dentro del gen SUZ12 (606245) y su pseudogén SUZ12P.


La NF1 destaca por su variable expresividad y dependencia de la edad, por lo que resulta difícil establecer correlaciones genotipo-fenotipo [5]. Aunque se han hecho progresos significativos, los mecanismos subyacentes a esta heterogeneidad fenotípica aún son poco conocidos. Solamente un pequeño número de anomalías genéticas se ha correlacionado con un fenotipo característico [6-8].

Se ha informado de un elevado número de diferentes mutaciones, pero las microdeleciones, las mutaciones del splicing y las mutaciones missense o nonsense son las más comunes. Las microdeleciones son responsables del 5-10% de casos notificados de NF1 y se ha comunicado cierta variabilidad en estos pacientes, lo que podría deberse a diferencias en el tamaño de la deleción o en la ubicación del punto de interrupción [7,8].

Las microdeleciones del cromosoma 17 se asocian con un fenotipo más grave, como se aprecia en este paciente. Dicho fenotipo incluye un elevado número de neurofibromas cutáneos y plexiformes a una edad temprana, rasgos faciales dismórficos, discapacidad intelectual, nódulos de Lisch y múltiples hamartomas cerebrales. Sin embargo, el niño no presentaba otras manifestaciones características asociadas con la microdeleción, como sobrecrecimiento somático, anomalías esqueléticas, alteraciones del tejido conectivo o malformaciones cardiovasculares.

Aunque se han descrito muchas otras mutaciones asociadas con la neurofibromatosis, la información sobre las correlaciones genotipo-fenotipo sigue siendo limitada [9,10]. La extrema variabilidad de la expresión clínica en la NF1 dificulta estas correlaciones, aunque resultan de crucial importancia crucial para el paciente y su familia.

Pretendemos enfatizar que la presencia de un fenotipo más grave debería requerir la búsqueda de microdeleciones y una monitorización más precisa de las complicaciones, en particular las más perjudiciales.

 

Bibliografía
 


 1.  Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009; 123: 124-33.

 2.  Koczkowska M, Chen Y, Callens T, Gomes A, Sharp A, Johnson S, et al. Genotype-phenotype correlation in NF1: evidence for a more severe phenotype associated with missense mutations affecting NF1 codons 844-848. Am J Hum Genet 2018; 102: 69-87.

 3.  Batalla A, Iglesias-Puzas A, Freire-Bruno J, Herrero-Hermida J, Flórez A. Genotype-phenotype correlation in type 1 neurofibromatosis: pMet992del mutation and milder disease. Pediatr Dermatol 2018; 35: e268-71.

 4.  Duat-Rodríguez A, Martos-Moreno GA, Martín Santo-Domingo Y, Hernández-Martín A, Espejo-Saavedra Roca JM, Ruiz-Falcó Rojas ML, et al. Phenotypic and genetic features in neurofibromatosis type 1 in children. An Pediatr (Barc) 2015; 83: 173-82.

 5.  Van Minkelen R, Van Bever Y, Kromosoeto JN, Withagen-Hermans CJ, Nieuwlaat A, Halley DJ, et al. A clinical and genetic overview of 18 years neuro-
fibromatosis type 1 molecular diagnostics in the Netherlands. Clin Genet 2014; 85: 318-27.

 6.  Upadhyaya M, Huson SM, Davies M, Thomas N, Chuzhanova N, Giovannini S, et al. An absence of cutaneous neurofibromas associated with a 3-bp inframe deletion in exon 17 of the NF1 gene (c.2970- 2972 delAAT): evidence of a clinically significant NF1 genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 2007; 80: 140-51.

 7.  Kehrer-Sawatzki H, Mautner VF, Cooper DN. Emerging genotype-phenotype relationships in patients with large NF1 deletions. Hum Genet 2017; 136: 349-76.

 8.  Barrea C, Vaessen S, Bulk S, Harvengt J, Misson JP. Phenotype-genotype correlation in children with neurofibromatosis type 1. Neuropediatrics 2018; 49: 180-4.

 9.  Mao B, Chen S, Chen X, Yu X, Zhai X, Yang T, et al. Clinical characteristics and spectrum of NF1 mutations in 12 unrelated Chinese families with neurofibromatosis type 1. BMC Med Genet 2018; 19: 101.

 10.  Pasmant E, Vidaud M, Vidaud D, Wolkenstein P. Neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype. J Med Genet 2012; 49: 483-9.

 

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