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XII Reunión Post-ECTRIMS: revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2019 (II)

Ó. Fernández, Y. Aladro, R. Arroyo, Ll. Brieva, C. Calles, P. Carrascal, M. Comabella, L. Costa-Frossard, S. Eichau, J.A. García-Merino, R. Ginestal, I. González, G. Izquierdo, M.L. Martínez-Ginés, J.E. Meca-Lallana, M. Mendibe, A. Oterino, J.M. Prieto, J. Río, Ll. Ramió-Torrentà, L. Romero-Pinel, N. Téllez, A. Rodríguez-Antigüedad Revista 70(11) ● Fecha de publicación 01/06/2020 ● Revisión ● Lecturas 4025 ● Descargas 226 Castellano English

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Disease-modifying therapy ECTRIMS Multiple sclerosis Post-ECTRIMS Stem cell therapies Symptomatic treatment

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Introducción Embarazo en la era del tratamiento Planificación familiar Perspectiva materna: cuándo parar y retomar el tratamiento y cuál es el riesgo de progresión Perspectiva del neonato: riesgos asociados a la exposición al fármaco Tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente Acetato de glatiramero: eficacia y seguridad a largo plazo Resultados obtenidos en ensayos clínicos y datos de vida real Tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple progresiva Tratamientos disponibles: identificación de los pacientes candidatos Diseño de ensayos clínicos: variables de evaluación Terapias con células madre: eficacia y seguridad Células madre hematopoyéticas Células madre mesenquimales Farmacovigilancia en el entorno poscomercialización: oportunidades y lecciones aprendidas Tratamiento sintomático Técnicas de estimulación cerebral no invasivas Cuidados paliativos Conclusiones

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[REV NEUROL 2020;70:417-429] PMID: 32436209 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7011.2020122

Introducción. Como cada año, tras la celebración del Congreso del ECTRIMS, reconocidos neurólogos españoles expertos en esclerosis múltiple expusieron en la Reunión Post-ECTRIMS las principales novedades en investigación en este ámbito.

Objetivo. Sintetizar el contenido presentado en la XII edición de la Reunión Post-ECTRIMS, que tuvo lugar en septiembre de 2019 en Sevilla y que se presenta en dos partes.

Desarrollo. En esta segunda parte, se exponen las evidencias más recientes sobre el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad durante el embarazo. Se detallan los resultados de ensayos clínicos en fase 3 en los que se ha evaluado la eficacia y la seguridad de dos potenciales tratamientos modificadores de la enfermedad para la esclerosis múltiple remitente recurrente: ponesimod y ofatumumab. Para las formas progresivas, se revisan los tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles y en investigación. En el ámbito de las terapias con células madre, se incluyen los resultados del único ensayo clínico hasta la fecha que compara a pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente tratados con trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y a los tratados con tratamientos modificadores de la enfermedad. No hay grandes novedades sobre tratamientos sintomáticos, aunque la Academia Europea de Neurología ha publicado una guía sobre cuidados paliativos. Se revisan las distintas fuentes de información que recogen datos de farmacovigilancia en el entorno poscomercialización.

Conclusiones. Los pacientes diagnosticados en los últimos años tienden a tener una menor gravedad de la esclerosis múltiple, probablemente debido al diagnóstico desde sus estadios más leves y al continuo aumento de tratamientos disponibles.

Palabras clave ECTRIMS Esclerosis múltiple Post-ECTRIMS Terapias de células madre Tratamiento modificador de la enfermedad Tratamiento sintomático Clasificado en Esclerosis múltiple

Introducción

Entre los días 11 y 13 de septiembre de 2019 se celebró en Estocolmo la 35.ª edición del congreso organizado por el Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS). Dos semanas después, y como ya es tradición, tuvo lugar la XII Reunión Post-ECTRIMS (27 y 28 de septiembre, Sevilla). En ella, se dio cita un importante número de los neurólogos con mayor experiencia en esclerosis múltiple (EM) de nuestro país. Su principal objetivo era recopilar las novedades más importantes del congreso ECTRIMS y difundirlas a través de un artículo, publicado en dos partes. El presente artículo constituye la segunda parte y recoge fundamentalmente los aspectos tratados en relación con los distintos tratamientos modificadores de la enfermedad o sintomáticos actualmente disponibles o en investigación.

Embarazo en la era del tratamiento

Planificación familiar

La EM se diagnostica frecuentemente a mujeres en edad fértil. En un estudio reciente [1], hasta un 10% había tenido un embarazo no planificado, aun siendo tratadas con un tratamiento modificador de la enfermedad. Ante este escenario, es imprescindible preguntar a los pacientes sobre sus planes reproductivos e informarles acerca de todos los aspectos relacionados con la planificación familiar, incluyendo los efectos de la EM en la fertilidad, el embarazo y el posparto (Fig. 1).

Figura 1. Aspectos relevantes durante la planificación familiar. EM: esclerosis múltiple; TME: tratamientos modificadores de la enfermedad.

En estudios de cohortes históricas se habían encontrado evidencias del efecto protector del embarazo en la ocurrencia de brotes [2]. Sin embargo, esta disminución en la tasa de brotes no se ha demostrado que incida en la discapacidad a largo plazo. Recientemente se ha visto que el embarazo no modifica el riesgo de desarrollar EM en pacientes con síndrome clínico aislado [3]. Podría ser que, a pesar de que las hormonas tuvieran un papel importante en el riesgo de la enfermedad, su implicación disminuyera una vez que ésta se hubiera iniciado. Otros factores, como la actividad clínica y radiológica de la enfermedad, y el inicio temprano del tratamiento modificador de la enfermedad, parecen predecir mejor la progresión de ésta que el embarazo per se [3,4].

Perspectiva materna: cuándo parar y retomar el tratamiento y cuál es el riesgo de progresión

Datos disponibles de 99 embarazos han mostrado que el riesgo de brotes durante el embarazo y tras el parto es del 17% y 14%, respectivamente [5], cifras superiores a los datos notificados en estudios previos. El mayor riesgo de brotes se ha observado en pacientes tratados con tratamientos modificadores de la enfermedad de alta eficacia (natalizumab y fingolimod) con períodos de lavado prolongados antes del embarazo [5]. En el caso del tratamiento con natalizumab, el riesgo de brotes tras el parto disminuyó significativamente con una aproximación proactiva (última infusión tras la última menstruación y retomar un mes tras el parto), en comparación con una aproximación más conservadora (última infusión antes de la última menstruación y retomar después de un mes tras el parto) durante seis años de seguimiento [4]. El riesgo de brotes durante el embarazo y tras el parto disminuyó aún más cuando se continuaba en tratamiento con natalizumab tras el primer trimestre de embarazo en comparación con la interrupción durante el primer trimestre o antes del último período menstrual [6]. Sobre la base de las evidencias disponibles en cuanto a esta reducción de brotes, la guía de consenso para el tratamiento de embarazadas del Reino Unido (Fig. 1) recomienda dar la última dosis de natalizumab en la semana 34 del embarazo y retomarlo tras el parto (8-12 semanas tras la última dosis) para evitar un rebote de la enfermedad [7]. Sin embargo, debemos considerar que aún tenemos pocos datos de los posibles efectos sobre el feto de esta práctica y todavía no se puede descartar que dé lugar a un aumento del riesgo abortivo o incluso teratógeno [6,8].

Perspectiva del neonato: riesgos asociados a la exposición al fármaco

Los riesgos potenciales para el neonato derivados de la exposición a los distintos tratamientos modificadores de la enfermedad durante el embarazo y que fueron presentados durante la Reunión ECTRIMS 2019 se han resumido en la tabla I.

Tabla I. Efectos de la exposición a tratamientos modificadores de la enfermedad durante el embarazo y recomendaciones propuestas.
	Exposición en el primer trimestre	Exposición durante el embarazo	Recomendaciones propuestas^a
Interferón-β	No se asocia con resultados negativos del embarazo	No se asocia con resultados negativos del embarazo	Es seguro continuar hasta el embarazo Se podría continuar durante el embarazo y la lactancia si los beneficios superan los riesgos
Acetato de glatiramero	No se asocia con resultados negativos del embarazo	No se asocia con resultados negativos del embarazo	Es seguro continuar hasta el embarazo Se podría continuar durante el embarazo y la lactancia si los beneficios superan los riesgos
Teriflunomida	Posible aumento leve de riesgo abortivo	Casos aislados después del primer trimestre	Si se desea un embarazo, detener el tratamiento, utilizar anticonceptivos durante el proceso de eliminación acelerada hasta alcanzar un nivel de concentración < 0,02 mg/L en dos mediciones con 14 días de diferencia
Dimetilfumarato	No se asocia con resultados negativos del embarazo	Casos aislados después del primer trimestre	Anticonceptivos durante el tratamiento En caso de deseo de embarazo, abandonar el tratamiento a la vez que el anticonceptivo Discutir si cambiar a un tratamiento alternativo en caso de planear embarazo Interrumpir durante la lactancia, ya que el efecto se desconoce
Fingolimod	Posible aumento leve de riesgo teratógeno	Información limitada. No se pueden descartar riesgos potenciales	Si se planea un embarazo, interrumpir con dos meses de antelación y discutir tratamientos alternativos En caso de embarazo no planificado, interrumpir inmediatamente Interrumpir durante la lactancia
Natalizumab	No se puede descartar un ligero aumento de riesgo abortivo y teratógeno	Anormalidades hematológicas	Continuar tras la concepción y durante el embarazo sólo tras haber realizado una evaluación de riesgo-beneficio Hemograma en el neonato si ha habido exposición
Alemtuzumab	No se puede descartar un ligero aumento de riesgo abortivo	No disponible	Utilizar anticonceptivos hasta cuatro meses después del último ciclo. Realizar pruebas de embarazo antes de cada ciclo. En caso de embarazo, interrumpir Seguimiento de posibles enfermedades secundarias autoinmunes y seguimiento mensual de hemograma completo y función renal en la madre Monitorizar linfocitos y posibles enfermedades secundarias autoinmunes en el neonato expuesto Interrumpir durante la lactancia
Ocrelizumab	No se asocia con resultados negativos del embarazo	Nacimiento pretérmino Bajo peso Potencial depleción de linfocitos B	Contracepción al menos durante seis meses tras la última infusión según la Food and Drug Administration estadounidense y tras 12 meses según la Agencia Europea del Medicamento Monitorizar la depleción de linfocitos B en neonatos. Si los niveles son bajos, posponer la vacunación Interrumpir durante la lactancia
Rituximab	No se asocia con resultados negativos del embarazo	Nacimiento pretérmino Bajo peso Depleción de linfocitos B transitoria y linfopenia	Contracepción al menos durante 12 meses tras la última infusión Monitorizar la depleción de linfocitos B en neonatos. Si los niveles son bajos, posponer la vacunación Interrumpir durante la lactancia
Cladribina	No se puede descartar el riesgo potencial de teratogenicidad	No disponible	Utilizar anticonceptivos hasta seis meses después del último ciclo Realizar pruebas de embarazo antes de cada ciclo Interrumpir seis meses antes de la concepción Considerar asesoramiento embriotoxicológico en caso de exposición Interrumpir durante la lactancia
^a Las recomendaciones propuestas en esta tabla son una síntesis de las recomendaciones publicadas en la guía de consenso para el tratamiento de embarazadas del Reino Unido [7] y las recomendaciones incluidas en la presentación oral de Hellwig en ECTRIMS 2019 [68].

Cabe destacar que, en julio de 2019, la Agencia Europea del Medicamento actualizó su recomendación sobre el tratamiento con fingolimod durante el embarazo, e indicó que no debe usarse en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos [9]. Esta recomendación se basa en la observación de que el riesgo de defectos congénitos en los neonatos expuestos a fingolimod durante el embarazo fue el doble que el de la población general. Sin embargo, un estudio que comparaba la tasa de defectos congénitos en neonatos expuestos a fingolimod recogidos en tres bases de datos distintas ha puesto de manifiesto la importancia de las diferencias metodológicas en este tipo de registros. La tasa de malformaciones congénitas fue del 2% en el programa Pregnancy Outcomes Intensive Monitoring, del 3,7% en la base de datos de seguridad de Novartis, y del 5,3% en el registro multinacional de exposición durante el embarazo Gilenya^® [10]. En todos los registros se consideró como casos prospectivos la ausencia de pruebas prenatales o resultados de embarazo desconocidos, sólo en el programa Pregnancy Outcomes Intensive Monitoring y en la base de datos de seguridad de Novartis se incluyeron los casos en los que, de haberse realizado pruebas prenatales, los resultados serían normales o desconocidos.

Tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente

Acetato de glatiramero: eficacia y seguridad a largo plazo

El acetato de glatiramero es el único tratamiento modificador de la enfermedad para la EM remitente recurrente que se ha estudiado de manera prospectiva durante más de un cuarto de siglo. La fase de extensión del estudio pivote en Estados Unidos tiene como objetivo evaluar la eficacia a largo plazo del acetato de glatiramero y comparar la eficacia entre el inicio temprano y tardío (retraso de 35 meses) en pacientes con EM remitente recurrente tras 27 años de seguimiento [11]. Los resultados mostraron que la tasa anualizada de brotes (TAB), la proporción de pacientes sin recaída y la proporción de pacientes que cumplen con los criterios NEDA-2 (falta de evidencia de actividad de la enfermedad) se mantuvieron relativamente estables del año 10 al año 25. La TAB en los primeros cinco años y los pacientes que cumplieron los criterios NEDA-2 tras 10 años de estudio fue significativamente menor en pacientes con inicio temprano en comparación con los de inicio tardío.

La mayor eficacia del inicio temprano frente al inicio tardío también se ha observado en la fase de extensión del estudio GALA, en el que los pacientes recibieron acetato de glatiramero 40 mg/mL tres veces a la semana [12]. Durante los siete años de seguimiento, hubo diferencias significativas entre los pacientes con inicio temprano e inicio tardío en la TAB (inicio temprano: 0,26; inicio tardío: 0,31) y el tiempo medio desde la aleatorización hasta la primera recaída (inicio temprano: 4,91 años; inicio tardío: 4,32 años). Aunque la proporción de pacientes que cumplieron los criterios NEDA-2 fue mayor para los que tuvieron inicio temprano (49%) que para pacientes los que tuvieron inicio tardío (46%), esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,27). En cuanto al perfil de seguridad, no surgieron efectos adversos nuevos o inesperados.

Se presentaron los análisis intermedios de las visitas 1, 2, 3 y 4 de los 1.334 pacientes incluidos en el registro español de pacientes tratados con acetato de glatiramero 40 mg/mL [13]. En el segundo año de seguimiento, la TAB fue de 0,1, con la mayoría de los pacientes sin brotes desde la visita anterior (95,1%). La media de lesiones captantes de gadolinio en T₁ fue de 0,2 y de lesiones nuevas en T₂ fue de 0,4. El 18,8% de los pacientes abandonó el estudio por falta de respuesta (46,2%) o por efectos adversos (32,4%). Por el momento, estos datos apoyan la seguridad y efectividad del Copaxone^® 40 mg/mL, pero una visión más profunda no será posible hasta que se disponga de la cohorte completa.

A pesar de que en los últimos años han surgido tratamientos con mecanismo de acción similares al acetato de glatiramero –follow-on glatiramer acetate product (FOGA)–, los estudios de modelos murinos de EM han visto que los niveles de anticuerpos antiacetato de glatiramero son más altos en los animales tratados con FOGA que en los tratados con acetato de glatiramero, lo que sugiere la existencia de diferencias en la composición de péptidos que podrían desencadenar estos niveles de inmunogenicidad más altos [14]. Estas diferencias deberían tenerse en cuenta particularmente cuando se producen sustituciones automáticas de productos.

Un mecanismo de acción por el cual el acetato de glatiramero podría ejercer su efecto es su capacidad de regular la expresión del factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos. En un estudio realizado en el modelo animal de EM, se vio que éste es un factor proinflamatorio clave en la patogénesis de la enfermedad, y que el tratamiento con acetato de glatiramero regulaba su expresión tanto en los niveles de proteínas como de ARNm [15].

Resultados obtenidos en ensayos clínicos y datos de vida real

Algunas de las presentaciones que causaron mayor expectativa en el ECTRIMS fueron las relacionadas con los resultados de los ensayos clínicos en fase 3 OPTIMUM [16] y ASCLEPIOS I y II [17], en los que se evaluaba la eficacia y la seguridad del ponesimod y el ofatumumab, dos tratamientos todavía no aprobados para la EM. Como se muestra en la tabla II, ambos tratamientos obtuvieron resultados favorables, por lo que podrían considerarse próximamente para su aprobación.

Tabla II. Resultados de los ensayos clínicos OPTIMUM y ASCLEPIOS I y II.
	Tratamientos	Pacientes (n)	Variable de valoración primaria	Variable de valoración secundaria	Resultados
OPTIMUM [16]	Ponesimod 20 mg frente a teriflunomida 14 mg	Ponesimod: 567 Teriflunomida: 566	TAB a las 108 semanas	Cambios en la fatiga medida por el FSIQ-RMS desde la visita basal a la semana 108 Número de lesiones activas en T₁ captantes de gadolinio en la semana 108 Tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad medido a las 12 y 24 semanas	El ponesimod redujo la TAB un 30,5% más que la teriflunomida ^a El ponesimod fue superior a la teriflunomida en fatiga (diferencia media: –3,57) ^a El ponesimod redujo el número de lesiones inflamatorias nuevas un 56% más que la teriflunomida ^a Progresión confirmada de la discapacidad a las 12 y 24 semanas un 17% y 16%, respectivamente, con el ponesimod (menor que con la teriflunomida) Los efectos adversos con el ponesimod no fueron graves. Se registraron: trastornos hepatobiliares/anormalidades en pruebas hepáticas (22,7%), hipertensión (10,1%) y eventos pulmonares (8%)
ASCLEPIOS I y ASCLEPIOS II [17]	Ofatumumab 20 mg frente a teriflunomida 14 mg	ASCLEPIOS I: Ofatumumab: 465 Teriflunomida: 462 ASCLEPIOS II: Ofatumumab: 481 Teriflunomida: 474	TAB hasta los 2,5 años	Empeoramiento de la discapacidad confirmada a los tres y a los seis meses medido con la EDSS cada tres meses hasta los 2,5 años Mejora de la discapacidad confirmada a los seis meses medida con la EDSS cada tres meses hasta los 2,5 años Lesiones en T1 captantes de gadolinio y en T2 (nuevas o aumentadas) medidas anualmente hasta los 2,5 años Niveles de neurofilamentos de cadena ligera cada tres meses hasta los 2,5 años Pérdida de volumen cerebral medida anualmente hasta los 2,5 años	El ofatumumab redujo un 50,5% (ASCLEPIOS I) y un 58,5% (ASCLEPIOS II) más la TAB que la teriflunomida ^a El ofatumumab redujo un 34,4% y 32,5% más el riesgo de empeoramiento de la discapacidad confirmada a los tres y seis meses, respectivamente, que la teriflunomida ^a El ofatumumab incrementó un 35,2% más la probabilidad de mejora de la discapacidad confirmada a los seis meses que la teriflunomida El ofatumumab redujo un 97,5% (ASCLEPIOS I) y un 93,8% (ASCLEPIOS II) más el número de lesiones en T₁ captantes de gadolinio que la teriflunomida ^a El ofatumumab redujo un 82% (ASCLEPIOS I) y un 84,5% (ASCLEPIOS II) más el número de lesiones en T₂ (nuevas o aumentadas) que la teriflunomida ^a Sin diferencias entre tratamientos respecto al volumen cerebral
EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; FSIQ-RMS: Fatigue Symptoms and Impacts Questionnaire-Relapsing Multiple Sclerosis; TAB: tasa anualizada de brotes. ^a Diferencia estadísticamente significativa.

Además, se representaron los análisis de un subgrupo de pacientes con EM remitente recurrente de los ensayos clínicos en fase 3 OPERA I y II [18], a los que se les evaluó la tasa de adelgazamiento de la retina mediante tomografía de coherencia óptica. Los resultados mostraron que los pacientes en tratamiento con ocrelizumab se mantuvieron sin cambios en la capa de fibras nerviosas de la retina del área papilar (efecto protector), mientras que en los pacientes tratados con interferón β-1a sí hubo cambios y se observó un adelgazamiento de esta capa de fibras. También se observó una correlación baja entre las medidas de atrofia y la tomografía de coherencia óptica, en consonancia con la evidencia científica actual [19]. Estos hallazgos son consistentes con un posible efecto protector del ocrelizumab en la integridad axonal del nervio óptico.

El diseño de los ensayos clínicos aleatorizados en fase 3 en la EM es cada vez más complicado, debido a la imposibilidad de incluir un brazo placebo como control y al reclutamiento competitivo de otros estudios. Para superar estas dificultades se ha propuesto una aproximación bayesiana que, aunque se conoce bien, no suele usarse. Con este método se integraría la información obtenida previamente en la fase 2 para el diseño de la fase 3, lo que permitiría reducir el tamaño muestral requerido hasta un 65% [20].

A pesar de que los ensayos clínicos aleatorizados se consideran la mejor herramienta para determinar la eficacia de los tratamientos en la EM remitente recurrente, la duración habitual de los ensayos clínicos representa sólo una proporción de la enfermedad y el tratamiento que recibe el paciente. Las diferencias entre la eficacia de un tratamiento en un ensayo clínico y la efectividad que demuestra en la práctica clínica real suponen dificultades a la hora de decidir de manera objetiva el equilibrio riesgo-beneficio. Los estudios de vida real ayudan a evaluar la variabilidad de la respuesta al tratamiento [21] y complementan la información obtenida de los ensayos clínicos [22] con un mayor número de pacientes. Un ejemplo de ello es un estudio que incluyó una cohorte de más de 15.000 pacientes con EM remitente recurrente y más de 10 años de seguimiento de la red Big MS Data, lo que supone un total de 312.040 puntuaciones en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS). El estudio confirmó que la exposición a los tratamientos modificadores de la enfermedad disminuye el riesgo de progresión confirmada de la discapacidad a los 12 y 24 meses (aunque no a los tres meses), así como la probabilidad de alcanzar puntuaciones en la EDSS de 4 y 6 a largo plazo [23].

No hay que perder de vista, sin embargo, que los estudios de datos de vida real no están exentos de limitaciones. Entre ellas destacan los sesgos, los datos incompletos, las definiciones inconsistentes, la diferencia en la calidad de las distintas bases de datos y las inconsistencias sistemáticas entre entornos sanitarios [24]. Conocer estas limitaciones resulta clave para poder mejorar el diseño del estudio, seleccionar el método estadístico más apropiado y fomentar la inclusión de análisis con minería de datos, machine learning y simulación. Estas medidas facilitarían la obtención de información de calidad que reflejara de manera más fidedigna el efecto real de los distintos tratamientos modificadores de la enfermedad en los pacientes.

Si bien en el último año se han realizado avances importantes en el tratamiento de la EM, aún quedan varios objetivos por conseguir [25], como muestra la figura 2. Giovannoni propuso una serie de ensayos clínicos para evaluar las siguientes comparaciones: ofatumumab frente a ocrelizumab (estudio OVO), dosis de ocrelizumab doble (1.200 mg) frente a dosis estándar (600 mg) (estudio DODO), intervalo de dosis estándar frente a intervalo de dosis adaptativo (estudio ADIOS) y mantenimiento con teriflunomida (estudio iTeri) o con inhibidor BTK (estudio iBrut) tras la terapia de inducción [25].

Figura 2. Hitos que quedan por conseguir en el uso de tratamiento modificador de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente.

Tratamientos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple progresiva

Tratamientos disponibles: identificación de los pacientes candidatos

El concepto de EM progresiva ha ido evolucionando en los últimos años, y ha pasado de categorizarse en EM primaria progresiva y EM secundaria progresiva, a clasificarse según la presencia o no de actividad y a la ocurrencia o no de progresión, conceptualizándose así de una manera más unitaria. Esta clasificación ha sido posible gracias a los avances en la compresión de la fisiopatología que subyace a la EM en sus diferentes cursos. Existen distintos mecanismos patogénicos en las diferentes fases de la enfermedad [26], pero hay también un gran solapamiento de ellos [27]. Aunque aún queda mucho camino por recorrer, los descubrimientos realizados en los últimos años [28] han permitido la aprobación en algunos países de tratamientos eficaces para el curso progresivo, como el siponimod, el ocrelizumab y cladribina. Se prevé que el siponimod esté disponible es España en un futuro próximo.

La disponibilidad de estos y de otros posibles tratamientos para la EM primaria progresiva y la EM secundaria progresiva, aún en investigación (Fig. 3), pone de manifiesto la necesidad de llegar a un consenso en la definición de la EM secundaria progresiva y de identificar de manera más temprana a los pacientes que comienzan a estar en un curso progresivo. Algunos pacientes con, aparentemente, síndrome clínico aislado sin recuperación podrían estar de hecho en un curso progresivo, por lo que además de realizar las exploraciones correspondientes y aprovechar los datos recogidos en dispositivos electrónicos, es clave la anamnesis del paciente [29]. Una vez identificado el curso progresivo, es importante especificar qué población de pacientes podría obtener mayor beneficio de los tratamientos, ya que algunos índices, como la edad, las comorbilidades, la duración de la progresión y la actividad inflamatoria previa y actual, podrían modular este efecto [30]. Por ejemplo, el ensayo clínico en fase 3 EXPAND mostró que los pacientes con EM secundaria progresiva que más se beneficiaban del siponimod eran los que tenían brotes previos, con un curso de evolución rápido y con actividad en la resonancia magnética basal [31], lo que sugiere que el fármaco funciona mejor cuando existe un componente inflamatorio. Cabe destacar aquí también que el siponimod retrasó la progresión de la discapacidad física y la necesidad de una silla de ruedas incluso en los pacientes que partían de una EDSS > 6,5.

Figura 3. Tratamientos aprobados o en desarrollo para las formas progresivas de esclerosis múltiple.

En el caso del ocrelizumab, la fase 3 de extensión del ensayo ORATORIO ha puesto de manifiesto que la progresión confirmada de la discapacidad tras seis años y medio fue menor cuando el tratamiento se inició de forma más precoz. Los pacientes con EM primaria progresiva que fueron tratados desde el principio con ocrelizumab frente al grupo placebo que cambió a ocrelizumab 3-5 años más tarde mostraron una reducción del riesgo del 42% de estar confinados a una silla de ruedas [32].

Diseño de ensayos clínicos: variables de evaluación

Con el objetivo de avanzar en el desarrollo de tratamientos para las fases progresivas, se han destacado algunos aspectos que deberían armonizarse a la hora de diseñar los ensayos clínicos. Existen heterogeneidades entre los estudios en relación con los criterios de inclusión, los años transcurridos desde el diagnóstico y el momento en el que se evalúa la progresión confirmada de la discapacidad.

Algunas de las variables que se proponen medir en los ensayos clínicos en fase 2 son la atrofia cerebral (para cuya evaluación se recomienda un período de seguimiento mínimo de 18 meses), la atrofia espinal, los neurofilamentos de cadena ligera, variables clínicas como el Timed 25-Foot Walk y la cognición. En cuanto al diseño de la fase 3, la EDSS se ha considerado como la variable que mejor evalúa la eficacia de los tratamientos. Sin embargo, sabemos que no está exenta de limitaciones, por lo que cada vez es más frecuente el uso de variables compuestas que, además de la EDSS, incluyen otras pruebas, como el Timed 25-Foot Walk, el Nine Hole Peg Test o el Symbol Digit Modalities Test [33].

Terapias con células madre: eficacia y seguridad

Células madre hematopoyéticas

El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TACMH) es un procedimiento que consta de varios pasos y permite la casi destrucción del sistema inmune y su posterior reconstrucción a partir de células madre hematopoyéticas. La mayor parte de los resultados de eficacia del TACMH, aunque prometedores, han provenido de ensayos clínicos en los que se incluía a un grupo placebo, pero no a un grupo con tratamiento modificador de la enfermedad [34,35].

Hasta la fecha, se ha publicado un solo ensayo clínico cruzado en el que se aleatoriza a los pacientes a recibir TACMH no mieloablativo junto con ciclofosfamida (200 mg/kg) y globulina antitimocítica (6 mg/kg) o un tratamiento modificador de la enfermedad (excepto alemtuzumab y ocrelizumab, por motivos de seguridad) [36]. Los pacientes incluidos tenían EM remitente recurrente, EDSS entre 2 y 6 puntos, al menos dos brotes en el último año con tratamientos modificadores de la enfermedad, y tratados con tratamientos modificadores de la enfermedad un mínimo de 6 meses. Los resultados de este estudio fueron excelentes. De los 110 pacientes incluidos, se detectó progresión de la enfermedad en 3 y 24 pacientes del grupo con TACMH y tratamientos modificadores de la enfermedad, respectivamente. Durante el primer año, la puntuación media de la EDSS mejoró en el grupo con TACMH y empeoró en el grupo con tratamientos modificadores de la enfermedad (p < 0,001), y la TAB disminuyó un 97,5% más en el grupo con TACMH (0,02) que en el grupo con tratamientos modificadores de la enfermedad (0,78). No hubo ninguna muerte ni toxicidades de grado 4 en el grupo con TACMH.

Células madre mesenquimales

Las células madre mesenquimales actúan a través de diferentes mecanismos de acción, como la disminución de la proliferación de la microglía, la protección neural frente a la degeneración, la promoción de la remielinización, la inhibición de los astrocitos involucrados en cicatrices glióticas, la supresión de la inflamación y la inhibición de la proliferación de células T y B.

El ensayo en fase 2 MESEMS es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, cruzado, en el que se compara a pacientes que reciben un trasplante autólogo de células madre mesenquimales de médula ósea frente a un grupo placebo y en el que ha participado España [37]. Los resultados en 144 pacientes (EM remitente recurrente: 92; EM primaria progresiva: 17; EM secundaria progresiva: 31) han mostrado que la reducción del número de lesiones captantes de gadolinio fue similar en ambos grupos (variable de valoración primaria), pero la TAB se redujo hasta un 36% más en el grupo de células madre mesenquimales que en el grupo placebo (p = 0,13) (variable de valoración secundaria). La terapia con células madre mesenquimales tiene un buen perfil de seguridad, ya que el número de efectos adversos en las primeras 24 semanas no fue diferente entre los pacientes tratados y los no tratados [37].

Este buen perfil de seguridad también se ha observado en un ensayo en fase 2b en 48 pacientes con EM secundaria progresiva, donde la administración intravenosa e intratecal fue segura y donde no se observaron efectos adversos graves [38]. Adicionalmente, el 58,6% de los pacientes tratados con células madre mesenquimales por vía intratecal y el 40,6% de los tratados con células madre mesenquimales por vía intravenosa exhibieron NEDA durante seis meses, en comparación con el 9,7% en el grupo placebo. También se observaron beneficios especialmente significativos en el grupo tratado con células madre mesenquimales por vía intratecal en relación con la carga lesional en T₂, la capa de fibra nerviosa de la retina en tomografía de coherencia óptica, el Timed 25-Foot Walk, el Nine Hole Peg Test y las pruebas cognitivas. Se necesita un ensayo en fase 3 que confirme estos resultados.

Farmacovigilancia en el entorno poscomercialización: oportunidades y lecciones aprendidas

Los ensayos clínicos son insuficientes para establecer el perfil de seguridad completo de un fármaco y detectar efectos adversos infrecuentes, por lo que se necesitan otras fuentes para su identificación. Los datos administrativos relacionados con la salud pueden ser una fuente de información poderosa en investigación, y cada vez se usan más para la farmacovigilancia en la EM. Estos datos engloban la información generada en la práctica clínica habitual, incluyendo datos del hospital, del médico y de farmacia. Un sistema ejemplar de recogida de datos de seguridad es el implementado en el estado de British Columbia en Canadá, donde se recogen datos de distinta índole (prescripción, hospitalarios, reclamaciones médicas, estadísticas vitales, registros civiles, demográficos y clínicos) de una cohorte de individuos con EM expuestos o no a tratamientos modificadores de la enfermedad [39]. En España se dispone de la infraestructura para recoger esta información, pero no se lleva a cabo. Actualmente, los datos no se comparten entre las distintas comunidades autónomas ni entre hospitales. Esta falta de coordinación y de manejo de la información supone un reto, y a la vez una oportunidad, para cambiar la situación e invertir los recursos necesarios para poder analizar los datos con fines de investigación.

Otra forma de recoger la seguridad de los fármacos es a través de registros [40]. Actualmente existen 19 registros de pacientes con EM en Europa (junto con el MSBase) [41]. La Agencia Europea del Medicamento ha lanzado una iniciativa para aunar esfuerzos y potenciar la utilidad de los registros, a la que se han unido cuatro registros europeos y el MSBase [42]. Existen también estudios de cohorte dedicados a recoger el perfil de seguridad a largo plazo de un tratamiento modificador de la enfermedad concreto, como la cladribina oral [43], y la teriflunomida en el embarazo [44,45].

El perfil de seguridad de los fármacos biológicos puede verse alterado en el tiempo por su alta sensibilidad a los cambios en la producción. Estos cambios son más comunes de lo esperado y, aunque sean relativamente pequeños y se hayan hecho con la intención de mejorar las propiedades del fármaco, no todos son inocuos [46]. Por ello, debe prestarse atención a esta ‘evolución biológica’ en la que los cambios secuenciales en la producción pueden causar que las propiedades del biológico actual difieran del original y se desconozca su impacto en la seguridad.

Optimización del beneficio a largo plazo de los tratamientos

Los estudios de datos de vida real [47,48] y los períodos de extensión de los ensayos clínicos a nueve años con alemtuzumab (CARE-MS I y CARE-MS II) [49,50] han mostrado que los resultados a largo plazo son más favorables en los pacientes tratados con tratamientos modificadores de la enfermedad de alta eficacia de manera temprana que en los que siguieron una estrategia de escalado terapéutico, lo que sugiere que el tratamiento de inducción debería anteponerse al de escalado [51]. Sin embargo, existen puntos de vista divergentes que señalan en la dirección contraria y sugieren favorecer el escalado terapéutico si se realiza de manera precoz. Esto se basa en el hecho de que tratamientos como acetato de glatiramero, fingolimod, dimetilfumarato y natalizumab son efectivos, además de seguros y más económicos [52].

Un aspecto relevante a la hora de elegir el tratamiento modificador de la enfermedad en la práctica clínica y de diseñar los ensayos clínicos es la edad. Los pacientes con más de 40 años cuando empiezan el tratamiento modificador de la enfermedad tienen un mayor riesgo de progresión de la discapacidad, independientemente de otras características de la enfermedad [53]. Además, cuantos más años de la historia de la enfermedad se esté expuesto a tratamiento, el riesgo de progresar es menor [54].

Tratamiento sintomático

En los últimos años, ha habido un gran avance en el desarrollo de tratamientos modificadores de la enfermedad en la EM, lo que da lugar a la disminución de la TAB y de la progresión de la discapacidad. El tratamiento sintomático sigue siendo un desafío abierto, debido a la gran variedad de síntomas, sus posibles interacciones, las comorbilidades asociadas y la falta de comprensión de la fisiopatología subyacente. Además, la evaluación y la cuantificación de la gravedad de estos síntomas son difíciles o no están definidas con precisión [55]. Las aplicaciones en los dispositivos móviles se presentan como una herramienta adecuada para evaluar los síntomas y una alternativa a la baja fiabilidad de los datos autoinformados sobre, por ejemplo, medidas de movilidad [56]. La aplicación MSCopilot de autoevaluación de pacientes con EM, que combina cuatro pruebas (marcha, destreza manual, cognición y visión de bajo contraste), no ha demostrado inferioridad frente al Multiple Sclerosis Funtional Composite [55].

Técnicas de estimulación cerebral no invasivas

Se presentó la neuromodulación a través de las técnicas de estimulación cerebral no invasivas como una aproximación potencial para el tratamiento de los síntomas de la EM, aunque no hubo grandes novedades en este ámbito. La estimulación magnética transcraneal repetitiva ya ha sido aprobada por la Food and Drug Administration estadounidense para el tratamiento de la depresión mayor farmacorresistente, la migraña y el trastorno obsesivo compulsivo. La estimulación transcraneal de corriente continua para mejorar los síntomas sensitivos o motores asociados con la EM, como el dolor crónico, la fatiga, el deterioro cognitivo y el deterioro de la marcha, se está investigando [57]. Se necesitan más estudios para definir cuál es la técnica y las dosis de estimulación más adecuadas, y para confirmar si la mejoría persiste a largo plazo.

Cuidados paliativos

Se ha propuesto una integración completa de neurología, rehabilitación y servicios paliativos a través de un equipo interdisciplinario y multiprofesional [58]. La Academia Europea de Neurología ha publicado una guía sobre cuidados paliativos en la EM grave. Para desarrollar la guía, se plantearon 10 preguntas basándose en la información recopilada mediante búsqueda bibliográfica y reuniones con pacientes y cuidadores, y se lanzó una encuesta a pacientes y cuidadores en ocho países europeos, incluida España [59]. La figura 4 muestra una síntesis de las recomendaciones incluidas en esta guía.

Figura 4. Recomendaciones de la guía de la Academia Europea de Neurología en cuidados paliativos. +: muy baja; ++: baja; +++: moderada; ++++: alta.

Aun los pacientes con EM avanzada y discapacidad alta tienen pocas opciones terapéuticas, consideran que el neurólogo tiene tres funciones principales: es una fuente de esperanza y de información de los avances terapéuticos, un educador sobre la enfermedad y su tratamiento, y una fuente de apoyo [60].

¿Se ha convertido la esclerosis múltiple en una enfermedad más leve?

Diversos registros de pacientes han mostrado que los pacientes diagnosticados en los últimos años tienden a tener una menor gravedad de la EM, independientemente de la duración de la enfermedad, en comparación con los pacientes diagnosticados hace más tiempo [61]. Esto podría deberse, en parte, al cambio de los criterios diagnósticos y a que en la actualidad se reconoce la EM desde los estadios más leves [62]. Indudablemente, la disponibilidad de tratamientos también ha desempeñado un papel importante. Los pacientes tratados con tratamientos modificadores de la enfermedad frente a los no tratados tardan más tiempo en llegar a una discapacidad de la EDSS de 6 y a progresar a EM secundaria progresiva [47,63,64]. El riesgo de mortalidad baja también en los pacientes tratados, y disminuye hasta un 32% cuando se ha les ha expuesto de manera prolongada a interferón β [65].

La incidencia de la EM se ha estabilizado, pero la prevalencia ha aumentado un 10% desde 1990 a 2016 en varias regiones [66]. Este aumento podría estar reflejando el envejecimiento en la población y la mejoría generalizada de la supervivencia [67].

Conclusiones

La disponibilidad de cada vez más tratamientos modificadores de la enfermedad plantea nuevos desafíos a la hora de definir el patrón de tratamiento de los pacientes. En el caso de las mujeres embarazas o pacientes que planifican el embarazo, se incidió en que se debe preguntar sobre los planes reproductivos y favorecer que se tomen decisiones informadas. Retrasar o suspender el tratamiento modificador de la enfermedad debido al embarazo podría privar a las pacientes del beneficio del tratamiento y exponerlas a un potencial riesgo de brotes y progresión de la enfermedad, especialmente tras el parto. La asociación de neurólogos británicos ha publicado una guía de consenso donde se pueden encontrar recomendaciones basadas en la evidencia actual sobre el tratamiento y el embarazo.

En cuanto a los tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM remitente recurrente, los estudios refuerzan la efectividad a largo plazo del acetato de glatiramero. Los ensayos clínicos en fase 3 OPTIMUM y ASCLEPIOS I y II, en los que se evaluaba la eficacia y seguridad del ponesimod y el ofatumumab, respectivamente, obtuvieron resultados favorables. Aunque no hay acuerdo sobre qué estrategia terapéutica (inducción o escalado) conlleva mejores resultados, sí hay consenso en que el tratamiento tiene que comenzar lo antes posible.

Las opciones terapéuticas para la EM progresiva siguen siendo muy limitadas. El siponimod, el ocrelizumab y cladribina están aprobados en distintas partes del mundo, y varios estudios están en marcha con distintos fármacos. Dado que el número de tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles para formas progresivas podría aumentar en los próximos años, es importante trabajar en la identificación temprana de estos pacientes, en la definición de los perfiles más propensos que pudieran beneficiarse y en una medición más precisa de la eficacia de los tratamientos.

La evidencia disponible sobre terapias con células madre muestra que el tratamiento con células madre mesenquimales tiene un buen perfil de seguridad. Se necesitan estudios con un mayor tamaño muestral y con un comparador activo que aporten más evidencias sobre su eficacia. Por otra parte, el TACMH de baja intensidad ha demostrado que, seleccionando bien a los pacientes, podemos obtener una eficacia muy alta acompañada de un buen perfil de seguridad. Aunque se necesitan más estudios que confirmen estos resultados y que evalúen su eficacia frente a otros tratamientos modificadores de la enfermedad, como el alemtuzumab y el ocrelizumab, la posibilidad de tratar a los pacientes con TACMH parece estar cada vez más cerca.

Los estudios de vida real ayudan a evaluar la variabilidad de la respuesta al tratamiento y complementan la información obtenida de los ensayos clínicos con un mayor número de pacientes. En términos de farmacovigilancia en el entorno postautorización, los datos administrativos relacionados con la salud y los registros de pacientes tienen un gran potencial. Existen ya iniciativas de éxito, como la desarrollada en British Columbia. Se necesita predisposición y coordinación entre los centros para maximizar y explotar este potencial.

Los avances en tratamientos sintomáticos son limitados. El uso de tecnologías de comunicación digital y remota se presenta como una herramienta para identificar los síntomas de manera más precoz y precisa, y para personalizar la terapia sintomática. Se requiere un enfoque verdaderamente multidisciplinario y multiprofesional que incluya la rehabilitación y los cuidados paliativos para el abordaje sintomático. La Academia Europea de Neurología ha publicado una guía sobre cuidados paliativos en la EM grave cuya elaboración se realizó en colaboración con los pacientes y sus cuidadores.

En general, el pronóstico de la EM ha mejorado, ya que se ha retrasado el tiempo de progresión de la discapacidad. Parte de esta mejoría se atribuye a los tratamientos y a una identificación temprana de la enfermedad, por lo que cabría esperar que le EM sea una enfermedad más leve a medida que se disponga de nuevas terapias y biomarcadores diagnósticos.

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12th Post-ECTRIMS Meeting: review of the novelties from the 2019 ECTRIMS Congress (II)

Introduction. Like every year, after the ECTRIMS Congress, renowned Spanish neurologists who are experts in multiple sclerosis presented the main novelties in research in this field at the Post-ECTRIMS Meeting.

Aim. To summarise the content presented at the 12th edition of the Post-ECTRIMS Meeting, which took place in September 2019 in Sevilla and is presented in two parts.

Development. In this second part, the most recent evidence on the use of disease-modifying treatments during pregnancy is presented. Details are provided concerning the results of phase 3 clinical trials conducted to evaluate the efficacy and safety of two potential disease-modifying treatments for relapsing-remitting multiple sclerosis: ponesimod and ofatumumab. For the progressive forms, both available disease modifying treatments and others still in the research phase are reviewed. In the field of stem cell therapies, the article includes the results of the only clinical trial carried out to date comparing patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with autologous haematopoietic stem cell transplantation and those treated with disease-modifying therapies. There are no important developments as regards symptomatic treatments, although the European Academy of Neurology has published a guide on palliative care. The various sources of information that collect pharmacovigilance data in the post-marketing setting are reviewed.

Conclusions. Patients diagnosed in recent years tend to have less severe multiple sclerosis, probably due to the fact that it is diagnosed in its milder stages together with the steady increase in the number of treatments available.
Key words. Disease-modifying therapy. ECTRIMS. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS. Stem cell therapies. Symptomatic treatment.

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