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Respuesta clínica y neurofisiológica a la efedrina en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento

J. Eirís-Puñal, P. Fuentes-Pita, C. Gómez-Lado, L. Pérez-Gay, A. López-Vázquez, R. Quintas-Rey, F. Barros-Angueira, J. Pardo   Revista 71(06)Fecha de publicación 16/09/2020 ● Nota ClínicaLecturas 1992 ● Descargas 111 Castellano English

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[REV NEUROL 2020;71:221-224] PMID: 32895905 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7106.2020265

Introducción. El síndrome miasténico congénito de canal lento, o síndrome de canales lentos, es un trastorno neuromuscular progresivo hereditario, autosómico dominante, causado por una activación anormal de los receptores de la acetilcolina en la unión neuromuscular. La alteración histopatológica característica es la degeneración selectiva de la placa terminal y la membrana postsináptica debido a la sobrecarga de calcio. La piridostigmina debe evitarse en este síndrome, y la quinidina o la fluoxetina son las terapias recomendadas actualmente.

Caso clínico. Niña de 11 años con un fenotipo de cinturas de síndrome miasténico congénito de canal lento que presenta debilidad y fatiga lentamente progresivas desde los 8 años. Tras un empeoramiento clínico con piridostigmina, iniciado empíricamente antes de que los resultados de la secuenciación del exoma estuvieran disponibles, se observó una respuesta espectacular y sostenida con efedrina en monoterapia. La secuenciación del exoma reveló una mutación heterocigota de novo en el gen CHRNB1: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). El estudio electromiográfico con estimulación repetitiva en el nervio peroneo mostró una disminución anormal en la amplitud (23,9%) y también la génesis de un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño después del pico de la onda M principal en los nervios motores mediano, cubital y peroneo.

Conclusión. Aunque se han documentado respuestas favorables a agonistas adrenérgicos en asociación con la fluoxetina, ésta representa la primera aportación que documenta una respuesta clínica relevante con efedrina en monoterapia en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento. Los agonistas adrenérgicos pueden considerarse una opción terapéutica en pacientes con este síndrome.

Agonistas adrenérgicos Canal lento Efedrina Estimulación nerviosa repetitiva Gen CHRNB1 Síndrome miasténico congénito

Introducción


Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) comprenden un grupo heterogéneo de procesos determinados genéticamente y que conllevan una alteración en la transmisión de la señal en la unión neuromuscular. Las alteraciones genéticas subyacentes pueden afectar a las proteínas presinápticas, sinápticas o postsinápticas, y tanto las características clínicas como la respuesta al tratamiento varían en función de ellas y los mecanismos moleculares subyacentes que deterioran la transmisión de la señal [1].

El síndrome miasténico congénito de canal lento (SMCCL) es un trastorno postsináptico que puede presentarse a cualquier edad, y se caracteriza principalmente por debilidad y fatiga muscular progresivas. Las mutaciones condicionan una ganancia de función que provoca un deterioro en la cinética del receptor de la acetilcolina (AChR), lo que da lugar a una apertura anormalmente prolongada del canal. La activación sostenida del AChR causa corrientes sinápticas prolongadas que dan lugar a un bloqueo de despolarización y una sobrecarga de calcio, que en última instancia puede conducir a una miopatía de placa, secundaria a la degeneración de la placa terminal y la membrana postsináptica [2].

El uso de piridostigmina y otros agentes diseñados para incrementar la activación del AChR (por ejemplo, 3,4-DAP) no se recomienda en el SMCCL. Por otro lado, los pacientes pueden beneficiarse de los bloqueadores de la apertura del canal del receptor, como la quinidina o la fluoxetina, que parecen bloquear los canales abiertos de AChR y minimizar los efectos clínicos derivados de su apertura prolongada [1-3]. A pesar de su eficacia comprobada, se han observado efectos adversos significativos en algunos pacientes tratados con fluoxetina. Los agonistas β2-adrenérgicos, como la efedrina y el salbutamol, han demostrado ser efectivos no sólo en la miastenia autoinmune, sino también en algunos SMC, en particular los relacionados con DOK7, COLQ y AGRN [1,2,4]. Además, se ha señalado que la asociación de agonistas β-adrenérgicos a los inhibidores de la acetilcolinesterasa puede ser beneficiosa en pacientes con deficiencia de AChR, síndrome de canal rápido, SMC relacionado con CHAT y SMC secundario a defectos de glucosilación. Los agonistas adrenérgicos parecen mejorar la estructura sináptica de la unión neuromuscular al contrarrestar los efectos perjudiciales de los inhibidores de la acetilcolinesterasa a largo plazo en la unión neuromuscular postsináptica [1,2]. Hasta el momento, no se ha documentado el beneficio de la efedrina en monoterapia en pacientes con SMCCL.

Aportamos el caso de una niña afecta de SMCCL que mostró una respuesta beneficiosa sustancial y sostenida con efedrina en monoterapia.
 

Caso clínico


Niña de 11 años, hija única de padres sanos y no consanguíneos, nacida tras un parto eutócico y gestación a término, libre de incidencias. Se describen unos hitos de desarrollo psicomotor normales, y sólo se alertó inicialmente por una leve torpeza pa­ra las habilidades motrices finas y gruesas. A partir de los 8 años comenzó a presentar debilidad y fatiga lentamente progresivas, con dificultades para subir escaleras y caminar largas distancias. Al principio, estos síntomas se referían como episódicos, con períodos de tiempo variables en los que se encontraba prácticamente asintomática. Evolutivamente, tanto la debilidad como la fatiga muscular se hicieron más evidentes, y en el momento de su evaluación, a los 10 años y 5 meses, no podía subir escaleras, correr o caminar más allá de trayectos muy cortos. Además, era incapaz de levantarse sin ayuda desde el suelo, y precisaba apoyar ambas manos en sus muslos (signo de Gowers). No se referían ni objetivaban manifestaciones sugerentes de disfunción bulbar o respiratoria, aunque sí hiperlordosis, debilidad muscular proximal en extremidades superiores (MRC: 4–/5) con ligera marcha anadeante, sin ptosis, oftalmoplejía, debilidad facial o afectación motora distal, y la exploración de los músculos extensores del antebrazo y la musculatura cervical era normal. Todas las pruebas complementarias, incluidos el hemograma, el cribado de enfermedades metabólicas, la creatinfosfocinasa, los parámetros de la función tiroidea, el test de ejercicio isquémico, el electrocardiograma, la exploración oftalmológica, la RM cerebral y medular, así como la electromiografía –inicialmente sin estimulación repetitiva–, fueron normales. En ese momento se solicitó un estudio de secuenciación de exoma.

Ante la sospecha de un SMC con fenotipo clínico de afectación de las cinturas, se indicó una nueva electromiografía con estimulación repetitiva, y se objetivó una disminución anormal en la amplitud (23,9%) de la primera a la quinta ondas tras la estimulación repetitiva del nervio peroneo con bajas frecuencias (3 Hz) (Figura). Además, se observó un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño después del pico de la onda M principal en los nervios motores mediano, cubital y peroneo. Ante la no disponibilidad del estudio genético, se decidió instaurar tratamiento empírico con piridostigmina. Tras una dosis aislada de 30 mg, se apreció –45 minutos más tarde– una mejoría significativa de la clínica, lo que conllevó la indicación de su administración en pauta convencional y con propuesta de escalada lenta y regular, iniciada con 15 mg/8 h. Sorprendentemente, se observó un empeoramiento clínico, caracterizado por un agravamiento de la debilidad muscular, en las siguientes 48 horas después del inicio de la piridostigmina, por lo que se retiró e indicó sustitución por efedrina, 25 mg/8 h. En este momento, conscientes de que varios SMC podían empeorar con la piridostigmina (por ejemplo, DOK7-SMC, COLQ-SMC y SMCCL), consideramos como una opción plausible la posibilidad de DOK7-SMC por el fenotipo clínico de cinturas. Siguiendo a su administración, se observó una respuesta beneficiosa sustancial y sostenida en el tiempo durante los 18 meses que siguieron a su instauración. La capacidad funcional motora de la paciente mejoró significativamente, y recuperó la capacidad para subir escaleras, caminar grandes distancias e incluso correr. En la exploración física, la fuerza en las extremidades superiores proximales aumentó de 4/5 a 5/5 y, de acuerdo con la escala de expresividad del signo de Gowers propuesta por Chang et al [5], la mejoría experimentada permitía a la paciente pasar de una puntuación de 7 (posición de apoyo de ambas manos en prono y ambas manos en el muslo) a una de 0 (normal).

 

Figura. a) Ondas motoras peroneas que estimulan debajo de la cabeza del peroné y registran el músculo tibial anterior: un solo estímulo supramaximal provoca un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño 7,5 ms después del pico de la onda M principal (asterisco); b) La estimulación nerviosa repetitiva a 3 Hz en el mismo nervio produce una disminución de la amplitud de potencial de acción muscular compuesto del 23,9% en reposo: obsérvese que la respuesta decreciente está presente tanto en la onda M como en el segundo potencial de acción muscular compuesto (asterisco).






 

Una nueva electromiografía realizada 11 meses después del inicio de la terapia con efedrina no objetivó un patrón de respuestas decreciente ante la estimulación repetitiva, pero sí persistencia del segundo potencial de acción muscular compuesto en todos los músculos explorados.

El estudio de secuenciación del exoma mostró una mutación heterocigota en el gen CHRNB1 (receptor de la acetilcolina): c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). No se han encontrado frecuencias alélicas descritas para esta variante en las bases de datos ExAC, 1000g o gnomAD. Esta variante ya se había referido y caracterizado funcionalmente en 1996 [2] asociándose con el SMCCL, y se confirmó su patogenicidad con los predictores in silico SIFT, Polyphen, Mutation Taster y CADD_Phred score. El estudio mediante secuenciación Sanger en los padres confirmó el carácter de novo de la mutación.
 

Discusión


Hasta ahora, se han identificado al menos 15 mutaciones diferentes subyacentes al SMCCL [2]. La mutación c.865G>A; p.Val289Met se produce en el dominio M2 y se ha asociado previamente con una expresión fenotípica variable [2,6]. Se acepta que las mutaciones en esta región afectan al poro del canal y actúan predominantemente inhibiendo su cierre, lo que condiciona su apertura prolongada y disfuncional [2].

El fenotipo clínico del SMCCL es variable y se han descrito fenotipos con afectación precoz y grave, y también otros de inicio más tardío [2]. La mayoría de los casos presenta debilidad grave de los músculos extensores cervical, escapular, de la muñeca y de los dedos [2]. Otras manifestaciones incluyen ptosis, oftalmoparesia, disartria, disfagia, debilidad de las extremidades proximales e insuficiencia respiratoria [2,7]. A pesar de su variabilidad, el SMCCL no está incluido entre los subtipos de SMC con un fenotipo típico de distrofia muscular de cinturas [8], y su sospecha clínica la sugerirían más, a priori, otros tipos de manifestaciones, como una participación selectiva de los músculos del cuello y los dorsales del antebrazo [2]. En la observación aportada, el cuadro clínico era muy diferente, con un inicio en la infancia caracterizado por debilidad y fatiga proximal progresivas. La sospecha inicial apuntaba a DOK7-SMC, uno de los SMC que típicamente presenta un fenotipo similar a la distrofia muscular de las cinturas y, en especial, tras evidenciarse un empeoramiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Con respecto a la mejoría después de la primera dosis de piridostigmina, esa respuesta transitoria puede resultar sorprendente, pero ya existen aportaciones similares [9], pudiendo conducir inicialmente a una falsa percepción de eficacia.

La efedrina es un alcaloide del grupo de las feniletilaminas, procedente de la planta efedra. Debido a sus propiedades simpaticomiméticas, se usa para el asma, como descongestionante y en oftalmología como suplemento de la atropina. Su eficacia en algunas formas de SMC, como las relacionadas con COLQ, LAMB2, DOK7 y AGRN, se ha documentado ampliamente [1,2]. No se ha descrito ningún ca­so de SMCCL tratado con efedrina o salbutamol en monoterapia, aunque sí se dispone de alguna información a nivel experimental, y se ha referido un beneficio poco significativo en el modelo de ratón transgénico de SMCCL (mutación εL221F) con agonistas β2-adrenérgicos [9]. En un escenario clínico, se han referido experiencias favorables con agonistas de los receptores β2-adrenérgicos en combinación con fluoxetina [1,4,10], pero en ningún caso con su uso en monoterapia.

Somos conscientes de que la respuesta observada en nuestro caso no puede extrapolarse directamente a otros pacientes con SMCCL, y asumimos que puede haber diferencias dependiendo de los mecanismos fisiopatológicos relacionados con el tipo de mutación, ya que puede afectar a la unión del ligando agonista al receptor, a la transducción posterior de la señal para la apertura del canal y a su apertura y cierre. Por lo tanto, es posible que algunos casos respondan bien a la fluoxetina, mientras que otros respondan a la efedrina o a una combinación de ambas.

Se requiere un conocimiento más profundo de las implicaciones fisiopatológicas de las diferentes mutaciones para mejorar la individualización terapéutica. Aunque se necesita más evidencia para apoyar el uso de la efedrina en los casos de SMCCL, nuestra observación refuerza su consideración co­mo una terapia potencialmente útil como alternativa a la fluoxetina o la quinidina.

 

Bibliografía
 


 1.  Vanhaesebrouck AE, Beeson D. The congenital myasthenic syndromes: expanding genetic and phenotypic spectrums and refining treatment strategies. Curr Opin Neurol 2019; 32: 696-703.

 2.  Engel AG. Genetic basis and phenotypic features of congenital myasthenic syndromes. In Geschwind DH, Paulson HL, Klein C, eds. Handbook of clinical neurology. Vol. 148. Neurogenetics, Part II. Amsterdam: Elsevier; 2018. p. 565-89.

 3.  Colomer J, Muller JS, Vernet A, Nascimento A, Pons M, González V, et al. Long-term improvement of slow-channel myasthenic syndrome with fluoxetine. Neuromuscul Disord 2006; 16: 329-33.

 4.  Farmakidis C, Pasnoor M, Barohn RJ. Congenital myasthenic syndromes: a clinical and treatment approach. Curr Treat Options Neurol 2018; 20: 36.

 5.  Chang RF, Mubarak SJ. Pathomechanics of Gowers’ sign. A video analysis of a spectrum of Gowers’ maneuvers. Clin Orthop Relat Res 2012; 470: 1987-91.

 6.  Engel AG, Ohno K, Milone M. New mutations in acetylcholine receptor subunit genes reveal heterogeneity in the slow-channel congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet 1996; 5: 1217-27.

 7.  Otero-Cruz JD, Báez-Pagán CA, Dorna-Pérez L, Grajales-Reyes GE, Ramírez-Ordoñez RT, Luciano CA, et al. Decoding pathogenesis of slow-channel congenital myasthenic syndromes using recombinant expression and mice models. P R Health Sci J 2010; 29: 4-17.

 8.  Evangelista T, Hanna M, Lochmüller H. Congenital myasthenic syndromes with predominant limb girdle weakness. J Neuromuscul Dis 2015; 2 (Suppl 2): S21-9.

 9.  Webster RG, Cossins J, Lashley D. A mouse model of the slow channel myasthenic syndrome: neuromuscular physiology and effects of ephedrine treatment. Exp Neurol 2013; 48: 286-98.

 10.  Finlayson S, Spillane J, Kullmann DM, Howard R, Webster R, Palace J, et al. Slow channel congenital myasthenic syndrome responsive to a combination of fluoxetine and salbutamol. Muscle Nerve 2013; 47: 279-82.

 

Clinical and neurophysiological response to ephedrine in a patient affected with slow-channel congenital myasthenic syndrome

Introduction. Slow-channel congenital myasthenic syndrome is an autosomal dominant inherited progressive neuromuscular disorder caused by abnormal gating of mutant acetylcholine receptors in the neuromuscular junction. Its pathological hallmark is selective degeneration of the endplate and postsynaptic membrane due to calcium overload. Pyridostigmine should be avoided in this syndrome, being quinidine or fluoxetine the current recommended therapies.

Case report. An 11-year-old girl with a limb-girdle phenotype of slow-channel congenital myasthenic syndrome presenting with a slowly progressive fatigable weakness at the age of 8 years. After a clinical worsening with pyridostigmine, empirically started before the exome sequencing results were available, a dramatic and sustained response to ephedrine monotherapy was observed. Whole exome sequencing revealed a de novo heterozygous mutation in CHRNB1 gene: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). An abnormal decrement in amplitude (23.9%) from the first to fifth intravollley waveform was revealed after repetitive peroneal nerve stimulation at low frequencies. In addition, a second smaller compound muscle action potential after the peak of the main M-wave in median, ulnar and peroneal motor nerves was observed.

Conclusion. Favorable responses to adrenergic agonists added to fluoxetine had been reported. However, to the best of our knowledge this is the first report on effective monotherapy with ephedrine in a slow-channel congenital myasthenic syndrome patient. Adrenergic agonists may be considered as a therapeutic option in patients with this syndrome.

Key words. Adrenergic agonists. CHRNB1 gene. Congenital myasthenic syndrome. Ephedrine. Repetitive nerve stimulation. Slow-channel.

 

© 2020 Revista de Neurología

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