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Parálisis periódica hipocaliémica: revisión sistemática de casos publicados

R. Latorre, F. Purroy   Revista 71(09)Fecha de publicación 01/11/2020 ● OriginalLecturas 2102 ● Descargas 182 Castellano English

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[REV NEUROL 2020;71:317-325] PMID: 33085076 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7109.2020377

Introducción. La parálisis periódica hipocaliémica es una enfermedad neuromuscular hereditaria que se caracteriza por presentar episodios de parálisis flácida o debilidad muscular relacionados con niveles bajos de potasio en sangre. Como consecuencia de su baja prevalencia, todavía hay aspectos clínicos y de manejo por caracterizar.

Pacientes y métodos. Se desarrolla una revisión sistemática de los casos clínicos publicados en la última década, analizando las características demográficas y genéticas, las características de los episodios, los tratamientos recibidos y su respuesta, y las diferencias y evolución de los pacientes en función de las mutaciones de los genes más prevalentes: CACNA1S y SCN4A.

Resultados. Se incluyeron 33 artículos, que permitieron revisar a 40 sujetos. La edad media del inicio de los síntomas fue de 15,3 ± 9,7 años. El gen alterado con mayor frecuencia fue CACNA1S en 20 (60,5%) casos. Se observó que los sujetos con alteración del gen del canal de calcio CACNA1S presentaron niveles de potasio sérico inferiores, factores desencadenantes propios y una mayor proporción de sujetos con disnea en las crisis. La respuesta al tratamiento oral clásico con acetazolamida sólo alcanzó el 50%. Los diuréticos ahorradores de potasio y los fármacos antiepilépticos emergieron como una alternativa.

Conclusiones. La parálisis periódica hipocaliémica tiene una expresión clínica heterogénea con diferencias fenotípicas ligadas a las diferentes mutaciones genéticas. La respuesta al tratamiento preventivo habitual es subóptima. Son necesarios estudios prospectivos para poder discernir la mejor opción terapéutica en función de la carga genética.

CACNA1S SCN4A Parálisis periódica hipocaliémica Revisión sistemática Nervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

Introducción


La parálisis periódica hipopotasémica o hipocaliémica (PPH) es una canalopatía muscular que se caracteriza por episodios de parálisis flácida o debilidad muscular indolora relacionados con bajos niveles de potasio en la sangre [1,2]. Pese a tratarse del tipo de parálisis periódica más frecuente, su prevalencia es de 1/100.000 habitantes [1-3], por lo que está incluida en el listado de Orphanet de enfermedades minoritarias. Por dicho motivo, su diagnóstico se puede demorar, sobre todo en los casos sin antecedentes familiares. Aunque su patrón de herencia es autosómico dominante, tiene una penetrancia incompleta, con una importante diferencia entre sexos, y su afectación es mayor en los hombres. Además, se trata de una enfermedad heterogénea en su genotipo y fenotipo [1-4]. Hasta la fecha, hay dos genes relacionados con dicha condición que afectan a un canal de transporte iónico distinto: CACNA1S en el cromosoma 1q31-32 y SCN4A en el cromosoma 17q23-25 [1]. También se han descrito formas adquiridas relacionadas con enfermedades como la tirotoxicosis [5], la acidosis renal tubular, la diabetes insípida y la enfermedad celíaca [1,2,4]. Tanto el inicio como la duración y presentación de los síntomas varían de una persona a otra. Cursa en forma de episodios transitorios de duración y gravedad oscilantes, aunque la mayoría con recuperación ad integrum. Los pacientes con PPH pueden desarrollar debilidad muscular persistente [3,6]. Durante estos episodios o crisis, las fibras musculares dejan de ser excitables por el flujo de potasio que se establece hacia su interior [5]. La ausencia de cohortes grandes prospectivas dificulta el conocimiento para poder establecer la mejor estrategia terapéutica. Se recomiendan suplementos de potasio y cambios en el estilo de vida para evitar estímulos desencadenantes de comidas ricas en carbohidratos, exceso en la ingesta de sal o ejercicio extenuante [1-4]. Las opciones terapéuticas dirigidas a abortar las crisis son limitadas y basadas en experiencias anecdóticas [1]. El tratamiento crónico con inhibidores de la anhidrasa carbónica se utiliza desde hace más de 50 años de forma empírica [1]. Un reciente ensayo con la participación de 44 pacientes con PPH ha demostrado efectividad de uno de ellos, la diclofenamida, en la reducción de la frecuencia de crisis [7].

El objetivo de esta revisión sistemática es reunir toda la información relevante de la enfermedad pa­ra mejorar su conocimiento, y poder realizar recomendaciones clínicas que mejoren su diagnóstico y tratamiento.
 

Pacientes y métodos


Se realizó una búsqueda sistemática siguiendo las directrices PRISMA, y así fue reproducible. Se utilizó la base de datos PubMed, donde en la búsqueda inicial con ‘hypokalaemia periodic paralysis’ OR ‘hypokalemic periodic paralysis’ OR ‘hypokalaemic periodic paralysis’ OR ‘HOKPP’ OR ‘HypoKPP’ OR ‘HypoPP’ NOT ‘thyrotoxic’ NOT ‘secondary’ se encontraron 850 potenciales artículos. Se acotó la búsqueda al intervalo entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2019, y el último artículo incluido aceptado fue del 15 de mayo de 2019. Se seleccionaron los artículos en inglés y en castellano, se seleccionó humanos como especie y se marcó el título como campo de búsqueda, con lo que se redujo el número de artículos a 83. De éstos, se excluyeron 28 por presentarse la enfermedad de forma secundaria, destacando la parálisis periódica tirotóxica, y uno por estar referenciado en 2020. Tras esta primera fase de selección se revisó el texto completo de 54 artículos. Después, se eliminaron 19 artículos por ser estudios de investigación y no aportar información relevante para la revisión y dos por ser cohortes de pacientes sin información individual suficiente. Finalmente, como se observa en el dia­grama de flujo (Figura), se analizaron 33 artículos. Se registraron datos epidemiológicos, como el sexo, la edad en el momento del diagnóstico, los años de evolución, la raza, el resultado del estudio genético, la presencia de antecedentes familiares y la coexistencia de patología asociada; información sobre las crisis, como la duración de los episodios, la sintomatología asociada a los episodios, la exploración intercrisis, la descripción de desencadenantes de las crisis, y los niveles de potasio séricos y de creatincinasa máximos; datos de exploraciones complementarias, como electrocardiograma y electromiograma; y datos sobre el tratamiento de prevención de crisis administrado y su respuesta. En los artículos de descripción clínica y genética de pacientes afectados se incluyó información de los casos probando.

 

Figura. Diagrama de flujo según las directrices PRISMA.






 

El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS v. 20.0. Se estudiaron las diferencias entre los sujetos en función de la mutación presentada en los genes CACNA1S o SCN4A. Para la comparación entre variables categóricas se utilizó el test de chi cuadrado de Pearson. Cuando se compararon variables numéricas, se utilizó el test de la t de Student para muestras independientes. Un valor p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo en todas las comparaciones.
 

Resultados


Se analizaron los datos de 40 sujetos procedentes de 33 artículos. Como muestra la tabla I, sólo 10 (25%) fueron mujeres. La edad media en el momento de la publicación fue de 29,6 ± 15,1 años. En cambio, la edad media del inicio de los síntomas fue de 15,3 ± 9,7 años. Así, la media de evolución de la enfermedad fue de 14,4 ± 13,3 años. Las razas más representadas fueron la caucásica, presente en 17 (42,5%) casos, y la asiática, en 16 (40%). En ocho casos no se informó del resultado del estudio genético. Entre los restantes, el gen alterado con mayor frecuencia fue CACNA1S, en 20 (60,5%) casos. Sólo en 21 (52,5%) casos hubo un antecedente familiar. En seis (15%) casos hubo patología asociada, como epilepsia en dos casos [10], síndrome de Andersen-Tawil [23,36] en dos casos, esclerosis múltiple [27] en un caso e hiperplasia adrenal [39] en un caso. La tabla II muestra que en la mayoría de los artículos en los que está descrita, la duración de los episodios fue de horas de duración, y en 30 de 35 (85,7%) casos hubo un desencadenante de las crisis. Entre los que describían desencadenantes, en 19 (63,3%) fueron múltiples. En 11 de los 31 (35,5%) casos en los que hay información, existe sintomatología asociada al déficit motor, sobre todo, disnea en seis casos, mialgias en dos, palpitaciones en dos más y paro cardiorrespiratorio en uno. En 10 de 25 (40%) casos analizados, la exploración neurológica en el período intercrítico fue anormal. La media de los niveles mínimos de concentración de potasio durante las crisis fue de 2,2 ± 0,6 mEq/dL. A la mayoría de los sujetos, 14 de 23 (60,9%), se les administró potasio endovenoso para coartar sus crisis. Junto con los suplementos de potasio, el tratamiento preventivo más utilizado como primera opción fue la acetazolamida, usada en 18 de 31 (45,0%) casos. Hasta 11 de 27 (40,7%) casos no tuvieron una buena evolución tras el inicio del tratamiento preventivo. En el caso de los sujetos en tratamiento con acetazolamida, la respuesta fue eficaz en el 50% de los casos. En 12 (30%) casos se describen explí­cita­mente alteraciones significativas en el ECG, mientras que en ocho (20%) se describen alteraciones en el EMG.

 

Tabla I. Características demográficas y genéticas.
 

Sexo

Edad en la publicación (años)

Edad al inicio de
los síntomas (años)

Raza

Mutación
genética

Historia
familiar

Patología asociada


Alhasan et al [8]

Hombre

14

12

Árabe

CACNA1S

No

No


Aquino et al [9]

Hombre

16

13

Caucásica

CACNA1S


No


Areta-Higuera et al [10]

Mujer

18

18

Caucásica



Hipotiroidismo subclínico, epilepsia


Basali et al [11]

Mujer

50

30

Caucásica



No


Canpolat et al [12]

Mujer

21

21

Árabe

SCN4A

No

No


Chalissery et al [13]

Mujer

65

55

Caucásica

CACNA1S


No


Ebus et al [14]

Mujer

34

10

Hispana

CACNA1S

No

No


Fiore et al [15]

Hombre

11

5

Caucásica


No

No


Frappaolo et al [16]

Mujer

27

11

Caucásica



No


García-Sobrino et al [17]

Hombre

37

14

Caucásica

CACNA1S

No

No


Gazzoni et al [18]

Hombre

21

21

Caucásica


No

No


Groome et al [19]

Hombre

47

16

Caucásica

SCN4A


No

Hombre

21

16

Caucásica

SCN4A

No

No

Mujer

60

14

Caucásica

SCN4A

No

No


Hirano et al [20]

Hombre

41

21

Asiática

CACNA1S


No

Hombre

69

13

Asiática

CACNA1S


No

Hombre

35

13

Asiática

CACNA1S


No


Hong et al [21]

Hombre

30

8

Asiática

SCN4A


No


Incecik et al [22]

Hombre

14

14

Árabe

SCN4A


No


Jung et al [23]

Hombre

25

25

Asiática

KCNJ2


Síndrome de Andersen-Tawil


Ke et al [24]

Hombre

25

16

Asiática

CACNA1S


No

Hombre

46

17

Asiática

CACNA1S


No

Hombre

27

17

Asiática

CACNA1S


No


Ke et al [25]

Mujer

37

4

Hispana

CACNA1S


No


Kil et al [26]

Hombre

16

5

Asiática

CACNA1S

No

No


Leonardis et al [27]

Hombre

52

17

Caucásica

CACNA1S

No

Esclerosis múltiple


Lewis et al [28]

Hombre

21

14

Caucásica


No

No


Li et al [29]

Hombre

26

8

Asiática

CACNA1S


No


Luo et al [30]

Hombre

19

4

Asiática

SCN4A


No

Hombre

23

18

Asiática

SCN4A


No


Maffè et al [31]

Hombre

32

32

Caucásica

SCN4A


No


Neame et al [32]

Hombre

9

5

Caucásica

CACNA1S

No

No


Sampedro et al [33]

Hombre

9

2

Amerindia

ATP1A2

No

Epilepsia


Stapleton et al [34]

Hombre

33

23

Caucásica


No

No


Stunnenberg et al [35]

Hombre

17

15

Asiática

CACNA1S


No


Thakkar et al [36]

Hombre

19

19

India


No

Síndrome de Andersen-Tawil


Weber et al [37]

Mujer

18

3

Caucásica

CACNA1S

No

No


Yang et al [38]

Mujer

23

2

Asiática

CACNA1S

No

No


Yang et al [39]

Hombre

43

23

Asiática

CACNA1S


Hiperplasia adrenal


Zheng et al [40]

Hombre

34

17

Asiática

KCNJ18

No

No


 

Tabla II. Características de los episodios, tratamientos recibidos y respuesta a éstos.
 

Duración de los episodios

Desencadenante

Sintomatología asociada

Exploración intercrisis

Nivel de K+ mínimo (mmol/L)

Tratamiento de la crisis

Primera opción de tratamiento preventivo

Tratamientos preventivos posteriores

Mejorías tras la primera opción preventiva

Electrocardiograma

Electromiograma alterado


Alhasan et al [8]


EF

No

Normal

1,3

Potasio EV

ACT

ACT


Alteración ST, ondas U



Aquino et al [9]


EF

Disnea, náuseas
y vómitos


1,4

Potasio EV

Potasio y ACT

Potasio y ACT


Alteración QT y onda T

No


Areta-Higuera et al [10]

Horas

Hiperemesis



2,4

Potasio oral




Normal



Basali et al [11]


CC


DM









Canpolat et al [12]


Ninguno

Palpitaciones


2,67

Potasio EV

Potasio



TPS



Chalissery et al [13]


Ninguno


DM



ACT




No


Ebus et al [14]

Horas-días

Gastroenteritis

Disnea

DM

1,3

Potasio EV

ACT


No


No


Fiore et al [15]

Horas

Ninguno

No


1,1

Potasio EV

Potasio y ACT

Topiramato

No




Frappaolo et al [16]

Horas

CC

No

Normal

3,4

Potasio oral

Potasio



Normal



García-Sobrino et al [17]

Horas




2


Potasio, ACT

Diclofenamida, topiramato

No

Alteración onda T



Gazzoni et al [18]


Exceso de dormir, emesis



1,5

Potasio EV




Síndrome de Brugada



Groome et al [19]

Horas

CC, alcohol y estrés

No

DM

3,4


Potasio y ACT





Horas

Cortisol, ingesta de sal y regaliz

No

Normal

1,9

Potasio EV

Potasio y eplerenona





Horas

Ninguno

Disnea

Normal

2,9


Potasio

Potasio



No


Hirano et al [20]


CC

No

Normal



Potasio

Potasio


Normal

No


CC y EF

No

Normal









CC y EF

No

Normal









Hong et al [21]

Horas-días

Ayuno y frío

Mialgias

DM


Potasio EV

Potasio y ACT


No




Incecik et al [22]


CC

No


2,1

Potasio EV

No

No


Normal



Jung et al [23]


Infección respiratoria



2,5


Potasio y bisoprolol



Extrasístoles ventriculares



Ke et al [24]

Horas-días

EF, estrés, insomnio, IP

No

Normal

2,7

Potasio oral

Potasio y ACT

Triamtereno

No



Horas

CC, EF, alcohol, frío

No

Normal

2,3

Potasio oral

Potasio y ACT

Potasio y triamtereno

No



Horas

CC, EF

No

Normal

2,5


Potasio y ACT

Potasio y triamtereno

No




Ke et al [25]


CC, EF, frío

No

DM

2,8


Potasio y ACT






Kil et al [26]

Horas-días

CC, EF

Disnea


2,7

Potasio EV

Potasio y ACT

Potasio, EPL
y amilorida

No

Alteración ST, ondas U



 

Diferencias clínicas y de evolución de la enfermedad en función de la alteración genética


Se analizaron las características clínicas y la evolución de los pacientes en función de las dos alteraciones genéticas más frecuentes, la del gen CACNA1S y la del gen SCN4A (Tabla III). No hubo diferencias significativas en la edad de inicio ni en el tiempo de evolución de la enfermedad, ni tampoco en la distribución de sexos o raza. En cambio, sí hubo diferencias significativas en los desencadenantes. El ejercicio físico fue significativamente más frecuente en­tre los sujetos CACNA1S; también la comida copiosa, aunque sin llegar a ser estadísticamente signi­ficativo. En cambio, el frío fue un desencadenante más frecuente en los sujetos SCN4A, sin alcanzar un nivel de significación estadística. La concentración mínima de potasio fue menor entre los sujetos CACNA1S, y tampoco alcanzó un nivel de significación estadística. La complicación respiratoria fue más frecuente entre los sujetos CACNA1S, el 31,2% frente al 12,5%, sin alcanzar un nivel de significación estadística. Finalmente, los sujetos CACNA1S fueron tratados significativamente más con acetazolamida oral que los sujetos SCN4A. De forma global, la respuesta al tratamiento fue equiparable entre ambos tipos de pacientes.

 

Tabla III. Características y evolución de los pacientes en función de la alteración genética en CACNA1S y SCN4A.
 

Todos

(n = 28)

CACNA1S

(n = 20)

SCN4A

(n = 8)

p


Edad de inicio (años) a

14,1 ± 9,9

14,2 ± 11,3

13,9 ± 5,5

0,948


Tiempo de evolución de la enfermedad (años) a

17,5 ± 14,1

18,4 ± 13,3

16,5 ± 5,8

0,637


Sexo femenino

7 (25%)

5 (25%)

2 (25%)

1,000


Raza caucásica

9 (32,1%)

6 (30%)

3 (37,5%)

0,336


Antecedente familiar

16 (57,1%)

12 (60%)

4 (50%)

0,271


Desencadenantes

Ejercicio físico

15 (65,2%)

12 (80%)

3 (37,5%)

0,042


Comida copiosa

8 (34,8%)

7 (46,7%)

1 (12,5%)

0,101


Frío

5 (21,7%)

2 (13,3%)

3 (37,5%)

0,181


Disnea

6 (25%)

5 (31,1%)

1 (12,5%)

0,317


Exploración neurológica intercrisis anodina

11 (55%)

9 (64,3%)

2 (33,3%)

0,202


Concentración mínima de potasio (mEq/dL) a

2,3 ± 0,6

2,1 ± 0,6

2,6 ± 0,5

0,098


Tratamiento preventivo con acetazolamida

15 (65,2%)

12 (80%)

3 (37,5%)

0,071


Mejoría tras el tratamiento preventivo inicial

11 (55%)

7 (50%)

4 (66,7%)

0,492


a Media ± desviación estándar.


 

Discusión


En nuestra revisión sistemática de los casos publicados de PPH de la última década, la mayoría de ellos relacionados con la descripción de nuevas mutaciones, corroboramos gran parte de los conocimientos previos sobre la enfermedad. En gran parte de los casos, el inicio de las crisis coincidió con la adolescencia, aunque en uno de cada cuatro la edad era inferior a 10 años. Hubo un claro predominio en hombres. El gen más afectado fue CACN1S. Hubo un número importante de casos de raza asiática. La gran mayoría de los sujetos identificó uno o varios desencadenantes, por lo que la mejor medida preventiva es evitarlos. Sin embargo, en casi la totalidad de los casos fue necesario el inicio de un tratamiento farmacológico, principalmente acetazolamida. La respuesta al tratamiento preventivo fue moderada, del 50%. Resultados similares ya fueron publicados por Matthews et al en una serie de 74 pacientes con PPH, en la que la respuesta a la acetazolamida alcanzó el 46% [41]. Los diuréticos ahorradores de potasio, como la espironolactona, el triamtereno o la amilorida, así como algunos antiepilépticos, como el topiramato, emergieron como alternativas con efectividad en los casos sin respuesta a la acetazolamida. La PPH es una enfermedad que puede tener repercusión en la calidad de vida de las personas. Así, uno de cada tres casos desarrolló un déficit mo­tor que llegó a ser muy invalidante [37]. Además, los ataques pueden llegar a ser una urgencia médica, especialmente cuando se asocian a insuficiencia respiratoria y a alteraciones electrocardiográficas. En casi uno de cuatro casos, las crisis se asociaron a disfunción respiratoria [14,19,26], y se describió un caso de parada cardiorrespiratoria [31]. Parece recomendable el análisis del electrocardiograma durante las crisis de PPH, ya que la mayoría de las anomalías se relacionan muy probablemente con los niveles bajos de potasio durante las crisis [8,9,17,26,28,35]. Incluso en uno de los casos la PPH, se asoció a un síndrome transitorio de Brugada [18].

A pesar de la limitación del poco número de casos, se observaron diferencias significativas o con tendencia significativa en función del gen afectado. Los sujetos con alteración del gen del canal de calcio CACNA1S presentaron niveles de potasio sé­rico inferiores y factores desencadenantes propios. Dichas diferencias no se habían notificado previamente. No pudimos corroborar las diferencias en la respuesta al tratamiento preventivo con acetazolamida descritas por Matthews et al [41]. Según dichos autores, la respuesta a la acetazolamida es significativamente mayor entre las personas con mutaciones en CACN1S que en el gen del canal de potasio SCN4A. En nuestra revisión sistemática, la proporción de pacientes con mutación en el gen de canal de sodio SCN4A tratados con acetazolamida fue significativamente menor. En general, las mutaciones del gen SCN4A son más frecuentes en la parálisis periódica hiperpotasémica [1]. Se han descrito mutaciones en los genes KCNJ2 [23] del canal de potasio relacionado con el síndrome de Andersen-Tawil que asocia alteraciones dismórficas y electrocardiográficas a la PPH; KCNJ18 [40] del canal de potasio; y ATP1A2 [33], que codifica una subunidad α2 de la ATPasa sodio/potasio en una persona con epilepsia. Parece interesante la asociación entre la mutación de CACNA1S y la mayor proporción de sujetos con disnea en las crisis, tampoco descrita previamente.

Nuestro estudio presenta la limitación de tratarse del análisis de casos de una revisión sistemática en la que no en todos los artículos se describen las variables analizadas al completo. También se debe tener en cuenta que la mayoría de los casos se publican por la descripción de una nueva mutación y que, por lo tanto, podrían no representar las características de la mayoría de las personas con PPH. Pese a la reciente publicación de la efectividad del tratamiento con diclofenamida [7], sólo en un caso se administró este fármaco [17].

La PPH es una enfermedad de base genética con expresión clínica heterogénea. Nuestra revisión sistemática enfatiza las diferencias fenotípicas ligadas a las diferentes mutaciones genéticas y que la respuesta al tratamiento oral clásico con acetazolamida sólo alcanza el 50%. Los diuréticos ahorradores de potasio y los fármacos antiepilépticos emergen como una alternativa. Son necesarios estudios con series de pacientes reclutados prospectivamente pa­ra poder discernir la mejor opción terapéutica en función de la carga genética.

 

Bibliografía
 


 1.  Statland JM, Fontaine B, Hanna MG, Johnson NE, Kissel JT, Sansone VA, et al. Review of the diagnosis and treatment of periodic paralysis. Muscle Nerve 2018; 57: 522-30.

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Hypokalemic periodic paralysis: a systematic review of published case reports

Introduction. Hypokalemic periodic paralysis is a neuromuscular disease characterized by a combination of flaccid paralysis episodes (or muscular weakness) that are related to low levels of potassium in blood. As a consequence of its low prevalence, there are still clinical and management aspects to characterize.

Patients and methods. A systematic review of the clinical cases published in the last decade has been developed by analyzing demographic and genetic features, the episodes’ characteristics, the received treatments, the response to them and also, the differences and evolution of patients depending on the most prevalent genetic alterations: CACNA1S and SCN4A.

Results. A total of 33 articles were included, allowing 40 individuals to be reviewed. The average age of onset of symptoms was 15.3 ± 9.7 years. The most frequent altered gene was CACNA1S in 20 (60.5%) cases. It was observed that subjects presenting an alteration of the gene responsible for the calcium channel, CACNA1S, presented lower serum potassium levels, own triggers and a higher proportion of subjects showing dyspnea during the crisis. Only 50% of the subjects respond to classical oral treatment with acetazolamide. Potassium-sparing diuretics and antiepileptics drugs emerge as an alternative.

Conclusion. Hypokalemic periodic paralysis has an heterogeneous clinical expression with phenotypic differences linked to different genetic mutations. The common preventive treatment response is suboptimal. Prospective studies are needed to discern the best therapeutic option based on genetic load.

Key words. CACNA1S. Hypokalemic periodic paralysis. SCN4A. Systematic review.

 

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