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Actividad cerebral en jóvenes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana por transmisión vertical: estudio piloto de resonancia magnética funcional

M. Martín Bejarano-García, B. Ruiz-Sáez, B. Zamora, A. Martínez de Aragón, C. García-Navarro, S. Jiménez-de Ory, C. Velo , J.T. Ramos, T. Sainz, L. Escosa, N. Núñez-Enamorado, C. Stephan-Otto, M.L. Navarro, M.I. González-Tomé Revista 72(10) ● Fecha de publicación 16/05/2021 ● Original ● Lecturas 5742 ● Descargas 78 Castellano English

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Adolescents cART Fluency fMRI Neuroimaging Perinatal HIV

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Introducción Sujetos y métodos Características y población de estudio (criterios de inclusión y exclusión)Marcadores de la enfermedad en los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana de transmisión vertical Características de la adquisición de imágenes de resonancia magnética Tarea de resonancia magnética funcional Evaluación neurocognitiva Evaluación de síntomas psicológicos, calidad del sueño y calidad de vida Análisis de datos Resultados Demográficos, cognitivos y psicológicos, y variables clínicas Hallazgos en la resonancia magnética funcional Discusión Conclusión

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[REV NEUROL 2021;72:343-351] PMID: 33978228 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7210.2020536

Introducción y objetivos. La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de transmisión vertical (VIH-TV) constituye una enfermedad crónica que puede asociar múltiples alteraciones cognitivas que pueden influenciar el desarrollo de estos pacientes desde la infancia a la vida adulta. Sin embargo, aunque las alteraciones neurocognitivas vinculadas al VIH-TV están ampliamente descritas y valoradas mediante pruebas psicométricas, no existen apenas estudios de actividad neuronal medida a través de la resonancia magnética funcional (RMf).

Sujetos y métodos. Analizar la utilidad de la RMf a través de la realización de tareas motoras y de fluidez verbal en un grupo de adolescentes y jóvenes con VIH-TV con buen control inmunovirológico y compararlo con un grupo control negativo de características similares. Se evaluaron también alteraciones psicológicas y funciones neurocognitivas.

Resultados. No se encontraron diferencias significativas entre el grupo VIH+ y el grupo control para las tareas ejecutadas durante la RMf ni en la evaluación neurocognitiva. Un mayor tiempo de terapia combinada antirretroviral se asoció de forma directa con una mayor actividad en el giro frontal inferior izquierdo, lo cual podría indicar una posible compensación funcional.

Conclusiones. Estos resultados sugieren que la actividad neuronal medida a través de la RMf en adolescentes con VIH-TV y buen control inmunovirológico es similar a la de sus pares.

Palabras clave Adolescentes cART Fluidez Neuroimagen RMf VIH perinatal Clasificado en Neuroimagen - Neuropediatría

Introducción

El virus de la inmunodeficiencia humana de transmisión vertical (VIH-TV) continúa siendo un reto a nivel mundial. Es bien conocido que el VIH es un virus neurótropo que puede producir graves alteraciones en el sistema nervioso central [1].

Gracias a los nuevos avances con los tratamientos antirretrovirales, algunas manifestaciones, como la encefalopatía, han disminuido de forma muy significativa, y aunque la esperanza y la calidad de vida de los pacientes con VIH han mejorado, nuevos retos e incertidumbres acerca de la infección siguen presentes.

La presencia de déficits neurocognitivos ha sido descrita en población con VIH adulta y pediátrica [2,3]. En el caso de la población pediátrica, la infección ocurre durante etapas más precoces de la vida, cuando el sistema nervioso central está aún en formación, por lo que el efecto sobre el desarrollo cerebral podría tener un mayor impacto. A este respecto, se han descrito ampliamente problemas con el rendimiento escolar y las funciones adaptativas en la población con VIH-TV [4,5]. Los déficits cognitivos más frecuentemente descritos son los que afectan a las funciones ejecutivas y a la atención [6].

Sin embargo, la etiología real de estas alteraciones cognitivas sigue siendo incierta, debido a que múltiples factores podrían estar implicados, haciendo difícil establecer el impacto real de cada uno de ellos en el desarrollo de estos pacientes. Así, factores como la malnutrición, la prematuridad y la exposición a drogas durante la gestación también deberían tenerse en cuenta, puesto que tienen un impacto negativo sobre el neurodesarrollo [7]. Además, es importante reconocer que los déficits neurocognitivos pueden impactar negativamente en la calidad de vida y se han relacionado con una peor adhesión al tratamiento [8], piedra angular del éxito del tratamiento antirretroviral.

Todo esto justifica por qué en los últimos años múltiples estudios han combinado los tests neurocognitivos con la resonancia magnética funcional (RMf) [9], una herramienta que mide en tiempo real la actividad cerebral. De esta forma, cuando se realiza una determinada tarea, el aumento de la actividad neuronal se asocia a un aumento en las demandas metabólicas, que se compensa con el suministro y el consumo de glucosa y oxígeno. Esto se basa en el efecto dependiente del nivel de oxígeno en la sangre, que refleja la compleja combinación de cambios en el flujo sanguíneo cerebral, la tasa metabólica cerebral de consumo de oxígeno y el volumen sanguíneo cerebral [10]. Esta técnica permite una visión directa de los sistemas neuronales que pueden alterarse durante la cognición [11].

Sin embargo, hoy en día apenas hay datos de RMf en niños y adolescentes con infección por el VIH, y hasta donde sabemos, no se han realizado estudios que midan la actividad neuronal mediante RMf a través de la realización de tareas en población con VIH-TV que hayan nacido en la era previa al inicio del tratamiento antirretroviral.

El objetivo de este estudio es, por tanto, evaluar los patrones de actividad neuronal usando la RMf en un grupo de adolescentes con VIH-TV con buen control inmunovirológico y adecuadas funciones cognitivas y funcionales, comparándolo con un grupo control sin VIH de características similares.

Sujetos y métodos

Características y población de estudio (criterios de inclusión y exclusión)

Es un estudio multicéntrico y transversal prospectivo. Veinte adolescentes y jóvenes adultos de entre 16 y 25 años, todos diestros, fueron incluidos en el estudio (10 con infección por el VIH y 10 sin VIH). Pacientes y controles fueron pareados por edad y nivel educativo (±1 año de curso escolar). Los pacientes con VIH fueron reclutados sólo en caso de que tuvieran un buen control inmunovirológico, definido como CD4 > 25% y una carga viral indetectable durante al menos los últimos cinco años, con buena adhesión al tratamiento y con tratamiento antirretroviral estable durante más de un año.

Los participantes fueron excluidos si presentaban: a) encefalopatía o categoría de sida (categoría CDC C3); b) historia de consumo ilegal de drogas por parte de la madre durante el embarazo; c) coinfección por el virus de la hepatitis C; d) enfermedad psiquiátrica, o declaración de abuso de drogas o alcohol; e) prematuridad, y f) dificultad para la realización de las actividades diarias. El estado clínico de cada paciente se obtuvo de la historia clínica. Los datos cognitivos, psicológicos y de calidad de vida se recogieron durante los seis meses previos o siguientes a la realización de la RMf.

Tras el reclutamiento, se recogió el consentimiento informado por escrito de cada participante (o del padre/madre o tutor legal si el participante era menor de edad). Se obtuvo la aprobación por parte de los comités de ética de cada hospital participante. Este estudio se realizó entre junio de 2015 y abril de 2017 y está adherido a la declaración de Helsinki.

Marcadores de la enfermedad en los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana de transmisión vertical

En relación con el control de la infección por el VIH, se obtuvieron diferentes variables desde la base de datos de CoRISpe (la red de la cohorte nacional de pacientes pediátricos con infección por el VIH). Esta red recoge datos epidemiológicos, clínicos, inmunovirológicos y de antirretrovirales, desde la infección por el VIH hasta la adolescencia, de pacientes seguidos en unidades pediátricas desde 2008, así como datos retrospectivos desde 1995. Las variables que se incluyeron fueron: tiempo de indetectabilidad (definido como número de años con carga viral del VIH < 50 copias/mL), clasificación clínica inmunológica CDC, cifras totales y de porcentaje de nadir de CD4 y CD4 actual, carga viral actual, valor del cociente CD4/CD8, historia de tratamiento antirretroviral y adhesión al tratamiento.

Características de la adquisición de imágenes de resonancia magnética

Las imágenes del cerebro se obtuvieron con una máquina Philips Achieva utilizando una antena de cráneo de ocho canales. Se adquirió una secuencia en imagen ecoplanar (tiempo de repetición/tiempo de eco/flip angle = 3.000 ms/50 ms/90°, tamaño de la matriz = 64 × 64, campo de visión = 230 × 230) con cortes axiales contiguos de 4 mm de grosor siguiendo el plano CA-CP.

Para el estudio morfológico del cerebro se adquirió una secuencia en T₁ 3D en sagital con los siguientes parámetros: campo de visión = 250 × 250, tiempo de repetición y tiempo de eco, los más cortos posible, flip angle de 8° y tamaño del vóxel de 1,1 × 1,1 × 1,2 mm.

Tarea de resonancia magnética funcional

El día de la resonancia se realizó previamente una sesión de entrenamiento fuera del escáner, con una versión abreviada del paradigma, para asegurar su correcta comprensión. Todos los participantes indicaron que entendían los requisitos de la tarea. La tarea ‘Finger tapping’ siguió un diseño de bloques, alternando ‘Descanso’ (R), ‘Movimiento simple del dedo índice’ (A1) y ‘Movimiento de tocar las puntas de los dedos’ (A2) a lo largo de 7 minutos y 18 segundos. Se adquirieron 140 volúmenes (imagen ecoplanar). La tarea motora se realizó con la mano derecha. Todas las condiciones se presentaron de manera auditiva durante 21 segundos. El ciclo se repitió cinco veces (R-A1-R-A2-R-A1...). Durante las dos condiciones de activación se indicó a los sujetos que hicieran el movimiento correspondiente de forma auditiva. En el bloque de descanso se indicó la instrucción ‘Descanso’.

Además, se utilizó una tarea de fluidez verbal para medir la activación cerebral prefrontal asociada al funcionamiento ejecutivo. Se utilizó un diseño de bloques que incluía la presentación de una condición de activación (tarea de fluidez fonológica) durante 30 segundos y una condición de control (repetición) durante 30 segundos. Este ciclo se repitió cinco veces en el transcurso de 5 minutos y 18 segundos, durante los cuales se obtuvieron 100 volúmenes de imagen ecoplanar. Los participantes escucharon una letra (A, S, C...) como indicación de que debían generar tantas palabras diferentes que empezaran por esa letra como fuera posible. Ambos grupos recibieron instrucciones de ‘pensar’ en lugar de vocalizar las palabras generadas, permaneciendo en silencio tanto en la tarea como en la condición de control. Para la condición de control se indicó a los participantes que pensaran repetidamente la palabra ‘cosa’. Los participantes de ambos grupos informaron posteriormente de que habían realizado ambas tareas dentro del escáner sin dificultad. Además, se adquirieron seis imágenes adicionales (dummy scans) al comienzo de cada tarea para permitir los procesos de equilibrio de T₁.

Evaluación neurocognitiva

Todos los participantes se sometieron a ella, evaluando la inteligencia mediante el Kaufman Brief Intelligence Test, versión española [12]; la atención y la velocidad de procesamiento, mediante la Wechsler Adult Intelligence Scale-IV-Digit Span-Forward [13], el Trail Making Test A [14] y la Wechsler Adult Intelligence Scale-IV-Coding [13]; la función ejecutiva, mediante el Trail Making Test B [14], la Phonological and Semantic Verbal Fluency [15], el Luria-DNA Battery-Attention Control Subtest [16] y la Wechsler Adult Intelligence Scale-IV-Digit Span-Backward-Sequencing [13]; y las habilidades motoras, mediante el Finger Tapping Test [17].

Evaluación de síntomas psicológicos, calidad del sueño y calidad de vida

Todos los pacientes fueron evaluados por un psicólogo clínico con experiencia en el diagnóstico de trastornos psicológicos. Los cuestionarios utilizados fueron:

State Trait Anxiety Inventory [18]. Evalúa el nivel actual de ansiedad y la predisposición de la persona a responder al estrés.
Inventario de depresión de Beck [19]. Instrumento de autoinforme de 21 ítems diseñado para evaluar la gravedad de la sintomatología depresiva.
Cuestionario de salud Short Form-36 [20]. Cuestionario de autoinforme para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud. Valora ocho dimensiones: función física, función social, rol físico, rol emocional, salud mental, vitalidad, dolor corporal y salud general.
Índice de calidad del sueño de Pittsburgh. Cuestionario autoadministrado que evalúa la calidad del sueño y las alteraciones en un intervalo de tiempo de un mes.

Análisis de datos

Datos demográficos y clínicos, y evaluación neurocognitiva y psicológica

Los resultados se expresaron como media y desviación estándar para las variables cuantitativas, excepto los resultados demográficos e inmunológicos. Éstos se expresaron como mediana y rangos intercuartílicos (RIC). Las variables cualitativas se expresaron como frecuencias y porcentajes. Para comparar las variables categóricas, se utilizaron las pruebas de la c² de Pearson o exacta de Fisher, mientras que las variables cuantitativas se compararon mediante la prueba U de Mann-Whitney. Todas las pruebas con un valor p inferior a 0,05 se consideraron estadísticamente significativas. Las puntuaciones brutas de la evaluación neurocognitiva y de la evaluación psicológica se transformaron en puntuaciones Z, utilizando los datos normativos de las pruebas proporcionados por los fabricantes [12-21] ajustados por edad (todas las pruebas), años de educación (Finger Tapping Test y Luria-DNA Battery-Attention Control Subtest) y raza (Finger Tapping Test), restando la media y dividiendo por la desviación estándar de las puntuaciones de las pruebas basadas en una población nacional de referencia.

El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa IBM Statistical Package for the Social Sciences (IBM SPSS Statistics, v.24) (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.).

Resonancia magnética funcional

Las adquisiciones de resonancia magnética funcional se preprocesaron con el software FMRIB’s Software Library (FSL), versión 5.0 (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). El protocolo de análisis fue el siguiente: primero se consideraron las imágenes estructurales en T₁, de las que se extrajo el cerebro con la función ‘bet’ de la FSL. Las imágenes funcionales se procesaron con la función FEAT de la FSL, utilizando las opciones umbral high-pass 100 segundos, corrección de movimiento con MCFLIRT (utilizando parámetros de movimiento estándar) y suavizado espacial con valor full widht at half maximum de 8 mm. Además, se utilizó la función ‘bet’ para extraer el cerebro de las imágenes funcionales. Posteriormente, las series funcionales se registraron a la imagen estructural T₁ de cada sujeto mediante el algoritmo BBR, y las imágenes en T₁ de cada individuo se trasladaron de manera lineal al espacio anatómico estandarizado MNI, utilizando 12 grados de libertad.

Se construyó un modelo lineal general en el que las condiciones experimentales se modelaron con bloques. Se utilizó una convolución con función gamma de la respuesta hemodinámica, añadiendo su derivada temporal al modelo estadístico. Se construyeron dos contrastes de comparación: ‘movimiento de dedo + tocar puntas frente a reposo’ para la tarea de movimiento y ‘producción de palabras frente a repetición de palabras’ para la tarea de fluidez fonológica.

Las diferencias grupales en la actividad cerebral se analizaron con una prueba t para dos muestras. Además, los grupos control y de pacientes fueron incluidos en una prueba t de una única muestra para elucidar la actividad cerebral común a ambos. Se consideró un umbral a nivel vóxel Z > 2,3 y una corrección tipo family-wise error a nivel de clúster con umbral p < 0,05 [22]. La correlación entre las medidas clínicas y las puntuaciones de la actividad cerebral extraídas de los picos de activación se evaluaron con el test de Spearman.

Resultados

Demográficos, cognitivos y psicológicos, y variables clínicas

Se evaluó a 20 sujetos (60%, mujeres; 75%, caucásicos; 80%, nacidos en España) con una mediana de edad de 19 años (RIC: 17-21,7) y una mediana de número de años de educación de 11,5 años (RIC: 10-12). No se encontraron diferencias significativas entre grupos para las características sociodemográficas (p > 0,05 para todas).

En el cuestionario de salud Short Form-36 tampoco se encontraron diferencias significativas, salvo en la subescala de dolor (p = 0,042). Respecto al cuestionario sobre calidad del sueño, la mayoría de nuestros pacientes se consideró como ‘buenos dormidores’ (70%) y el 60% presentó resultados en el inventario de depresión de Beck dentro del rango promedio, sin encontrar diferencias entre los dos grupos. En cuanto a los resultados del State Trait Anxiety Inventory, los pacientes y sujetos control presentaron similares resultados tanto en la subescala de rasgo como en la de estado (p = 0,405 y p = 0,762, respectivamente). Basándonos en los criterios de Frascati, confirmamos que el 100% de los pacientes con VIH-TV tenían un resultado promedio en los test neurocognitivos (ninguno de los pacientes presentó más de una puntuación Z entre –1 y –1,99) (Tabla I).

Tabla I. Características sociodemográficas y neuropsicológicas de los participantes.
	Pacientes	Controles	Valor de p
Características demográficas	n (%)	n (%)
Caucásicos	8 (80%)	7 (70%)	0,356
Nacidos en España	8 (80%)	8 (80%)	1
Edad de evaluación en años (mediana, RIC)	19 (17-22)	20 (17-21)	0,854
Género femenino	7 (70%)	5 (50%)	0,361
Actualmente trabajando	3 (30%)	0 (0%)	0,211
Hace deporte regularmente	6 (60%)	8 (80%)	0,403
Duerme bien	7 (70%)	4 (40%)	0,178
Soltero	6 (60%)	4 (40%)	0,398
Años de educación (mediana, RIC)	11 (10-12)	12 (10-12)	0,371
Medidas neurocognitivas	Media (DE)	Media (DE)
Cociente intelectual	–0,017 (0,54152)	–0,069 (0,53276)	0,97
Velocidad de procesamiento y atención	–0,226 (0,75948)	–0,172 (0,68855)	0,85
Funciones ejecutivas	–0,033 (0,52493)	–0,094 (0,48356)	0,821
Fluidez verbal fonológica	–0,167 (0,7589)	–0,535 (0,50112)	0,309
Habilidades motoras	1,8 (0,57246)	1,961 (0,31519)	0,405
Finger Tapping Test (mano dominante)	2,088 (0,59503)	0,595 (0,2203)	0,307
Variables psicológicas	Media (DE)	Media (DE)
STAI-rasgo	0,021 (1,46827)	–0,246 (0,91895)	0,405
STAI-estado	–0,544 (0,88425)	–0,787 (0,84363)	0,762
SF-función física	1,034 (0,07589)	0,979 (0,23154)	0,914
SF-rol físico	0,905 (0,77476)	1,089 (0,1929)	0,942
SF-rol emocional	0,43 (0,7969)	0,594 (0,77792)	0,33
SF-vitalidad	0,416 (0,78155)	0,885 (0,7585)	0,159
SF-salud mental	–0,291 (0,98293)	0,219 (0,74314)	0,222
SF-función social	0,389 (0,63048)	0,585 (0,77476)	0,102
SF-dolor corporal	0,531 (0,68125)	0,944 (0,5288)	0,042
SF-salud general	0,783 (1,08395)	0,995 (1,0368)	0,732
SF-transición de salud	0,143 (0,9224)	0,361 (0,89386)	0,491
BDI (% normal)	6 (60%)	8 (80%)	0,232
BDI: inventario de depresión de Beck; DE: desviación estándar; RIC: rango intercuartílico; SF: Short Form-36; STAI: State Trait Anxiety Inventory.

En relación con los datos relativos a la infección, los pacientes con VIH presentaron una mediana de CD4 de 780 cél/mm³ (RIC: 580-1056) y una mediana de porcentaje del nadir de CD4 del 14,5% (RIC: 13,2-18). La mediana del cociente CD4/CD8 fue 1 (RIC: 0,78-1,2). La mediana del número de años en tratamiento antirretroviral fue 13,7 años (RIC: 9,6-15,8). Respecto al tipo de tratamiento, tres pacientes estaban en tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleótidos, cinco tomaban inhibidores de la proteasa y dos recibían tratamiento con inhibidores de la proteasa + inhibidores de la integrasa, todos ellos en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos. La mediana del número de años con carga viral indetectable fue de 9,5 años (RIC: 5,9-11,7) (Tabla II).

Tabla II. Características clínicas.
Estadio B (n, %)		9 (90%)
CD4 (cél/mm³) (mediana, RIC)		781 (588-781)
CD4 (%) (mediana, RIC)		38 (33-40)
Nadir de CD4 cél/mm³ (mediana, RIC)		222 (123-388)
Nadir de CD4 % (mediana, RIC)		14,5 (13,2-18)
Tratamiento antirretroviral	Edad en el diagnóstico (mediana, RIC)	2,7 (0,3-6,3)
	Edad en el comienzo del TAR (mediana, RIC)	5,2 (1,4-6,9)
	Edad en el comienzo del cART (mediana, RIC)	7,2 (4,3-11,1)
	Tiempo de tratamiento con cART (mediana, RIC)	14,1 (11,1-16,5)
	Tiempo de tratamiento con cART (mediana, RIC)	13,7 (9,6-15,8)
	Número de TAR, regímenes (mediana, RIC)	6 (5-8)
	Número de cART, regímenes (mediana, RIC)	6 (4-8)
	Tiempo de carga viral < 50 copias/mL(años)	9,5 (6-11,8)
Situación de tratamiento actual	Buena adhesión al tratamiento (n, %)	10 (100)
cART: terapia antirretroviral combinada; RIC: rango intercuartílico; TAR: tratamiento antirretroviral.

Hallazgos en la resonancia magnética funcional

Se realizó una RMf a un total de 20 sujetos, y se pudo realizar un análisis de fluidez verbal a todos los participantes y un análisis de la tarea motora a 18 pacientes.

Para la comparación entre grupos no se observó activación del clúster para ninguno de los contrastes considerados. Para el análisis completo, el movimiento de dedos dio como resultado la activación del clúster localizado en la corteza motora izquierda (coordinadas MNI: –36, –34, 50), el cerebelo derecho (8, –54, –10), el surco intraparietal (34, –44, 40) y la corteza premotora ventral (60, 6, 38) (Fig. 1a). Para la tarea de fluidez verbal, la ‘generación de palabras frente a repetición de palabras’ dio lugar a una activación del clúster del giro frontal inferior izquierdo (–50, 12, 30; Fig. 1b). En la tarea de fluidez verbal, dentro del grupo con VIH, a mayor tiempo con tratamiento antirretroviral se observó una mayor activación del giro frontal inferior izquierdo (r = 0,648; p = 0,043) (Fig. 2). No se observaron asociaciones entre el nadir de CD4 o el valor actual de CD4 y la actividad en los picos del clúster en esta tarea.

Figura 1. Patrones de activación cerebral (todos los participantes) durante el movimiento simple del dedo índice + tocar las puntas de los dedos frente a descanso (a) y durante la recuperación de letras (b, ‘palabras de la letra frente a repetición de la palabra’). Las imágenes se presentan utilizando la convención neurológica (el lado derecho del cerebro representado es el lado derecho del lector).

Figura 2. Efectos del tiempo de tratamiento antirretroviral (años) en la actividad cerebral individual en el giro frontal inferior izquierdo. Los gráficos muestran correlaciones positivas del tiempo de tratamiento antirretroviral y la actividad cerebral individual en el giro frontal inferior izquierdo de los sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana de transmisión vertical durante la tarea de fluidez verbal (correlación de Spearman; p = 0,043). Las imágenes se presentan utilizando la convención neurológica (el lado derecho del cerebro representado es el lado derecho del lector).

Discusión

Actualmente, el principal método para evaluar los trastornos neurocognitivos es la evaluación neurocognitiva. Sin embargo, para comprender mejor los efectos de la infección por el VIH en el sistema nervioso central, es necesario conocer qué estructuras cerebrales están principalmente implicadas, lo que justifica la importancia del uso de técnicas de neuroimagen avanzada.

En nuestro estudio, evaluamos la actividad neuronal mediante RMf en un grupo de adolescentes con buen funcionamiento en la vida diaria y con un buen y estable control inmunovirológico a pesar de no haber sido tratados con un tratamiento antirretroviral eficaz desde el principio de su vida.

Debido a que el área motora se ve frecuentemente afectada en la infección por el VIH, nos interesó su evaluación funcional, tanto durante los movimientos simples como durante los más complejos. Sin embargo, para que esta evaluación fuera breve (ya que había adquisiciones estructurales y la tarea funcional de fluidez), se unificaron ambas tareas motoras en una sola. Además, la presencia de condiciones experimentales con diferentes grados de dificultad tiene, al menos, dos beneficios: el primero, el factor de imprevisibilidad, evitando la ‘habituación’, que se traduciría en la disminución de la activación cerebral; y el segundo, que las tareas más exigentes implican una mayor activación cerebral, por lo que es beneficioso incluir más de una tarea motora, de ahí que en los paradigmas funcionales se utilicen con frecuencia tanto tareas de movimiento simples como complejas.

Nuestros resultados mostraron que no había diferencias significativas entre los grupos VIH+ y VIH– ni en la evaluación neurocognitiva ni en la actividad de la RMf para las tareas de fluidez fonológica verbal y motora. Además, teniendo en cuenta las variables psicológicas, no se encontraron diferencias entre los dos grupos. Esto es importante, ya que estudios anteriores han demostrado que los trastornos psicológicos suelen estar asociados a la infección por el VIH, lo que podría afectar a su calidad de vida [23-26] y también podría apuntar hacia un mejor control inmunovirológico, incluso en estos pacientes que no siempre iniciaron un tratamiento efectivo precoz en la infancia.

Nuestra metodología incluyó una tarea de fluidez fonológica en la que la región principalmente implicada fue el giro frontal inferior izquierdo, ya que se ha descrito previamente como uno de los nodos funcionales más destacados para la fluidez verbal fonológica [27-30]. Curiosamente, tampoco hemos encontrado diferencias de activación entre los grupos, lo que una vez más pone de manifiesto la importancia de un buen control inmunovirológico en los pacientes con VIH-TV a pesar de la amplia bibliografía sobre los déficits ejecutivos [31-34]. Además, nuestros hallazgos de que los individuos con VIH-TV con más años de tratamiento antirretroviral presentan una mayor activación del giro frontal inferior izquierdo durante esta tarea son consistentes con nuestro conocimiento de la compensación funcional, lo que sugiere que esta estructura puede ser importante para el desempeño exitoso de la fluidez fonológica. De forma similar, Thames et al [11] informaron de que el recuento reciente de CD4⁺ se asoció positivamente con un mayor porcentaje de cambio de señal en el giro frontal inferior izquierdo y en los ganglios basales izquierdos durante la tarea de fluidez fonológica.

Por el contrario, otros estudios sobre la activación neuronal durante las tareas de fluidez verbal en adultos infectados por el VIH han mostrado diferencias entre los pacientes con VIH y los controles seronegativos, y han encontrado una mayor activación en el grupo con VIH [11], pero la mayoría de estos estudios no ha tenido en cuenta el estado inmunovirológico, ya que no todos los pacientes recibían tratamiento antirretroviral. Además, no existen datos comparativos sobre la RMf con realización de tareas en la población de nuestro estudio, lo que dificulta la interpretación de los resultados.

En nuestro estudio, la ausencia de diferencias entre grupos podría deberse a la cuidadosa selección de pacientes con buena adhesión al tratamiento. Se trata de un grupo de pacientes, todos adultos jóvenes, que llevan más de la mitad de su vida con tratamiento antirretroviral (mediana: 13,7 años) y con carga viral indetectable persistente (mediana: 9,5 años). Y aunque en nuestra cohorte los pacientes no fueron comúnmente tratados en el primer año de vida con tratamiento antirretroviral, que parece ser un importante factor protector del sistema nervioso central, como bien han mostrado algunos estudios [35], la ausencia de diferencias podría deberse a que estos pacientes han mantenido un buen control inmunovirológico, factor que contribuiría a la protección del sistema nervioso central.

Por lo tanto, en muchos artículos se han descrito dos cuestiones como factores relevantes para prevenir el deterioro neurocognitivo debido a la infección por el VIH. El primero parece ser un inicio temprano del tratamiento antirretroviral. En esta línea, Crowell et al [36] han descrito que la supresión virológica durante la infancia o la niñez temprana se asocia con mejores resultados neurocognitivos en niños con VIH-TV en edad escolar, y Judd et al encontraron resultados similares [37]. En otros estudios, sin embargo, no se han observado diferencias en la cognición de los niños en relación con la edad de inicio del tratamiento antirretroviral [4]. Además, se ha evidenciado que la terapia antirretroviral como medida de control de la infección por el VIH, y de acuerdo con nuestros resultados, favorece un mejor rendimiento neurocognitivo en los niños con VIH-TV a los que se les administra de forma mantenida [38]. El segundo factor descrito, y que podría también estar implicado en nuestro estudio, como ya se ha apuntado, es la influencia positiva del control inmunovirológico sobre el sistema nervioso central [39].

La principal fortaleza de nuestro estudio es que es el primero que mide la actividad neural en pacientes con VIH-TV bien controlados a través de tareas de fluidez verbal fonológica. Además, no sólo se han realizado tareas cognitivas y de neuroimagen, sino que también se han registrado los trastornos neuropsiquiátricos del sueño y las variables de calidad de vida.

Sin embargo, este estudio tiene varias limitaciones. Al tratarse de un estudio piloto, nuestro objetivo era generar hipótesis y no probarlas; el tamaño tan limitado de nuestra muestra disminuye la potencia estadística. Sin embargo, este punto ha sido parcialmente compensado de alguna manera por la selección de un grupo de pares estrictamente emparejados con una evaluación muy completa que incluye datos del VIH y evaluación neurocognitiva más psicológica, como ya se refirió. Además, el estudio incluye a pacientes que pertenecen a la era pretratamiento antirretroviral que han tenido un buen control inmunovirológico durante mucho tiempo. Afortunadamente, gracias a las grandes mejoras en el diagnóstico y el tratamiento de la infección por el VIH, actualmente esta población es poco frecuente y, por tanto, esto hace que este grupo sea único. Aunque hemos medido alteraciones emocionales como la depresión o la ansiedad, otros factores podrían influir en los resultados, ya que se sabe que las enfermedades crónicas y el estado psicológico de los padres pueden alterar la adolescencia [40,41]. Por otro lado, las imágenes de nuestro estudio fueron adquiridas en un 1,5 T, lo que podría limitar los resultados al no detectar alteraciones más sutiles que, por ejemplo, un 3 T sí podría detectar. Por último, otra limitación importante sería que sólo se ha evaluado la fluidez verbal, mientras que otros déficits cognitivos que suelen afectar a la población con VIH, como los defectos de atención o de memoria, no han sido explorados.

Conclusión

Aunque se necesitan investigaciones futuras para explorar más en profundidad estos hallazgos, nuestro estudio apunta a que una supresión más eficiente de la replicación del VIH mediante el uso de un tratamiento antirretroviral eficaz en los pacientes con VIH-TV podría, probablemente, reducir la demanda metabólica en el cerebro, que es un conocido santuario para el VIH. Esto significa que un perfil neurocognitivo medio podría estar relacionado con un buen control inmunovirológico en pacientes con VIH-TV, sabiendo que también podrían estar implicados otros factores no estudiados.

Aunque los mecanismos que gobiernan la recuperación del cerebro siguen siendo desconocidos, nuestros hallazgos parecen sugerir que un adecuado control inmunovirológico pone en marcha mecanismos compensatorios que evitan el desarrollo de posibles alteraciones neurológicas.

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Brain activity in well-controlled perinatally HIV-infected young adults: a fMRI pilot study

Introduction and aim. Perinatal transmission of human immunodeficiency virus (PHIV) is considered a chronic disease that has highlighted several cognitive deficits. From birth to early adulthood, cognition is known to play a fundamental role. However, although neurocognitive processes associated with PHIV have been extensively described by psychometric testing, data is scarce on neural activity from functional magnetic resonance imaging (fMRI) which provides in vivo physiological information.

Subjects and methods. We studied described impaired cognitive processes using fMRI on a group of PHIV adolescents with good immunovirological indications and healthy matched controls. Psychological status and neurocognitive functions were also assessed.

Results. There were no significant differences between HIV+ and HIV– groups, either on neurocognitive testing nor in fMRI activity for phonological fluency tasks. Prolonged duration of cART was positively associated with greater brain activity in left inferior frontal gyrus (LIFG) which could indicate functional compensation.

Conclusions. These results suggest that neural activity through fMRI in PHIV adolescents with good daily functioning and good immunovirological control may be similar to their peers.

Key words. Adolescents. cART. Fluency. fMRI. Neuroimaging. Perinatal HIV.

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