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Rendimiento diagnóstico de las biopsias musculares en la población pediátrica: experiencia de un centro terciario

S. Grenho-Rodrigues, D. Silva, M. Machado, R. Roque, J. Pimentel   Revista 72(08)Fecha de publicación 16/04/2021 ● OriginalLecturas 1074 ● Descargas 71 Castellano English

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[REV NEUROL 2021;72:283-287] PMID: 33851717 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7208.2020596

Introducción. La biopsia muscular es un examen importante en la investigación de enfermedades neuromusculares, aunque su rendimiento diagnóstico puede ser decepcionante.

Objetivo. Analizar el rendimiento diagnóstico de las biopsias musculares en la población pediátrica.

Pacientes y métodos. Se analizó retrospectivamente una base de datos de un laboratorio terciario de neuropatología para identificar a pacientes (mayores de 18 años) sometidos a biopsia muscular entre enero de 2015 y agosto de 2019. Se evaluaron los datos demográficos, la presentación clínica, el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento.

Resultados. Se incluyó a 106 pacientes, de los que el 52,8% (n = 56) eran varones. La mediana de edad fue de 6 años (rango intercuartílico: 10 años). Los pacientes se dividieron en ocho grupos, según sospecha diagnóstica clínica: miopatías mitocondriales (n = 29), miopatías congénitas (n = 9), miopatías inflamatorias (n = 8), distrofias musculares (n = 7), valores elevados de creatincinasa en el suero (n = 7), miopatías metabólicas (n = 5), otros síntomas neuromusculares (n = 30) y múltiples sospechas clínicas (n = 11). La biopsia fue normal en 50 pacientes. De los restantes, 27 mostraron características diagnósticas específicas, y el 88,9% (n = 24) permitió un diagnóstico definitivo: distrofias musculares (n = 7), miopatías metabólicas (n = 5), miopatías congénitas (n = 4), miopatías inflamatorias (n = 4), miopatías mitocondriales (n = 3) y atrofia muscular espinal (n = 1). La histología llevó a un cambio de tratamiento en cuatro pacientes. La mediana de seguimiento fue de un año (rango intercuartílico: 2 años).

Conclusiones. El rendimiento diagnóstico de biopsia fue del 22,6% y fue útil en la orientación diagnóstica o terapéutica en el 35,8%. Las técnicas moleculares llevaron a una disminución de las indicaciones de biopsia muscular, pero ésta sigue siendo una herramienta importante para el diagnóstico de enfermedades neuromusculares.

Atrofia muscular espinal Biopsia muscular Distrofia muscular Enfermedades neuromusculares Miopatías

Introducción


Las enfermedades neuromusculares son un grupo de patologías desafiante y los enfoques diagnósticos frecuentemente proporcionan resultados frustrantes. La evaluación incluye una historia clínica cuidadosa y un examen neurológico, seguido de un examen de laboratorio y neurofisiológico. Con los avances en el diagnóstico molecular, las pruebas genéticas pueden reemplazar las indicaciones para la biopsia muscular en un gran número de enfermedades musculares [1]. Además, los datos sobre el rendimiento diagnóstico de la biopsia muscular pueden ser decepcionantes, ya que solo una minoría de procedimientos proporciona un diagnóstico definitivo [2-4]. Sin embargo, la biopsia muscular sigue siendo una herramienta valiosa para la evaluación de pacientes con enfermedades neuromusculares. Con este trabajo se pretende analizar el rendimiento diagnóstico de las biopsias musculares en la población pediátrica de un centro terciario.
 

Pacientes y métodos


Se realizó un análisis retrospectivo de la base de datos de las biopsias musculares de un laboratorio de neuropatología de un centro terciario, con el fin de identificar a los pacientes pediátricos (menores de 18 años) sometidos a este procedimiento entre enero de 2015 y agosto de 2019. Se evaluaron los datos demográficos y clínicos, el diagnóstico histológico, el tratamiento y el seguimiento.

Dos neurólogos, ciegos para el paciente, evaluaron los datos sobre el impacto diagnóstico y terapéutico, con el fin de identificar los casos en que las biopsias tuvieron impacto en el curso del diagnóstico o en el cambio de enfoque terapéutico. Se consideró un impacto en el diagnóstico cuando la biopsia muscular proporcionó un diagnóstico definitivo y/o ayudó al enfoque diagnóstico, ya sea proporcionando pistas para investigaciones posteriores o enderezando el diagnóstico diferencial.

Se consideró un impacto terapéutico cuando la biopsia muscular condujo a un cambio en el tratamiento. Para ello, se consideraron sólo medicamentos y tratamientos de reemplazo y se excluyó la rehabilitación, ya que este procedimiento era común para la mayoría de los pacientes.

Estadísticas


Las variables continuas se expresaron como mediana e intervalo intercuartílico y las variables categóricas se expresaron como números absolutos y porcentajes. Se utilizó el paquete estadístico para el software SPSS de Ciencias Sociales (versión 25.0) para el análisis de datos.
 

Resultados


Se incluyó a 106 pacientes, de los que el 52,8% (n = 56) eran varones. La mediana de edad en el momento de la biopsia fue de seis años (intervalo intercuartílico, 10 años; intervalo, 8 días-18 años). El sitio de biopsia más común fue el músculo deltoides. Sólo cinco pacientes (4,7%) presentaron antecedentes familiares de enfermedades musculares y cinco pacientes tenían padres consanguíneos.

Las hipótesis diagnósticas clínicas para solicitar biopsias se dividieron en ocho grupos: miopatías mitocondriales (n = 29), miopatías congénitas (n = 9), miopatías inflamatorias (n = 8), distrofias musculares (n = 7), valores elevados de creatincinasa en el suero (n = 7), miopatías metabólicas (n = 5), disminución de la fuerza muscular/otros síntomas neuromusculares (n = 30) y múltiples sospechas (n = 11).

La biopsia muscular fue normal en 50 pacientes. La figura muestra la distribución de sospechas clínicas en biopsias histológicamente normales. De los restantes (n = 56), 27 mostraron características diagnósticas específicas y 29, alteraciones miopáticas inespecíficas.

 

Figura. Sospecha clínica en biopsias histológicamente normales.






 

En cuanto a las biopsias con características diagnósticas específicas, el 88,9% (n = 24) permitió un diagnóstico definitivo: distrofias musculares (n = 7), miopatías metabólicas (n = 5), miopatías congénitas (n = 4), miopatías inflamatorias (n = 4), miopatías mitocondriales (n = 3) y atrofia muscular espinal (n = 1) (Tabla I). En los tres casos restantes se enderezó el diagnóstico diferencial. Como se mencionó anteriormente, se obtuvo un diagnóstico definitivo en 24 pacientes, lo que significa un rendimiento diagnóstico de biopsia muscular del 22,6%. Este rendimiento de diagnóstico según sospecha clínica se presenta en la tabla II.

 

Tabla I. Caracterización de la muestra.
 

(n = 106 pacientes)


Edad, mediana (RIC)

6 (2-12)


Sexo masculino, n (%)

56 (52,8)


Antecedentes familiares positivos de enfermedad muscular, n (%)

5


Historia de consanguinidad, n (%)

5


Hipótesis clínicas de diagnóstico
 

   Disminución de la fuerza muscular/otros síntomas neuromusculares, n (%)

30 (28,3)


   Miopatías mitocondriales, n (%)

29 (27,4)


   Múltiples sospechas, n (%)

11 (10,4)


   Miopatías congénitas, n (%)

9 (8,5)


   Miopatías inflamatorias, n (%)

8 (7,5)


   Valores elevados de creatincinasa en el suero, n (%)

7 (6,6)


   Distrofias musculares, n (%)

7 (6,6)


   Miopatías metabólicas, n (%)

5 (4,7)


Biopsia muscular:
 

   Normal, n (%)

50 (47,1)


   Alteraciones miopáticas inespecíficas, n (%)

29 (27,4)


   Diagnóstico definitivo, n (%)

24 (22,6)


   Distrofias musculares, n

7


   Miopatías metabólicas, n

5


   Miopatías congénitas, n

4


   Miopatías inflamatorias, n

4


   Miopatías mitocondriales, n

3


   Atrofia muscular espinal, n

1


   Diagnóstico no definido, pero útil para el diagnóstico, n (%)

3 (2,8)


RIC: rango intercuartílico.
 

 

Tabla II. Rendimiento de diagnóstico según sospecha clínica.
 

Sospecha clínica
(n)

Diagnóstico histológico
(n)

Rendimiento diagnóstico
(%)


Miopatías inflamatorias

8

3

37,5


Distrofias musculares

7

2

28,6


Miopatías congénitas

9

2

22,2


Miopatías metabólicas

5

1

20


Síntomas neuromusculares

30

6

20


Múltiples sospechas

11

2

18,2


Valores elevados de creatincinasa en el suero

7

1

14,3


Miopatías mitocondriales

29

2

6,9


 

En el momento de la biopsia, 25 pacientes ya habían sido sometidos a investigación genética, y 69 la realizaron después del procedimiento. De este último grupo, los resultados genéticos fueron de acuerdo con la biopsia en 10 pacientes, lo que condujo a un diagnóstico definitivo. Tras la biopsia muscular y las pruebas genéticas, se obtuvo un diagnóstico definitivo en el 35,5% de los casos (n = 38). También es importante mencionar que, de los 50 pacientes en los que la histología no mostró alteraciones, 12 ya habían sido sometidos a pruebas genéticas en el momento de la biopsia.

En cuanto al tratamiento, la histología produjo un cambio en cuatro pacientes, todos ellos diagnosticados con miopatías inflamatorias, que se iniciaron con esteroides. Aunque cinco casos correspondieron a miopatías metabólicas, no se obtuvo un cambio en el tratamiento farmacológico en ninguno; cuatro casos correspondieron a la enfermedad de McArdle, donde el tratamiento incluye evitar el ejercicio extenuante, y uno fue una enfermedad de Pompe, con muerte poco después de la biopsia muscular.

La mediana de la duración del seguimiento fue de un año (rango intercuartílico: dos años), desde cero, y en los casos en que no se pudo acceder a los datos de seguimiento, hasta cuatro años. Durante el período de seguimiento, nueve pacientes murieron.

También se evaluó el papel de la biopsia muscular en el diagnóstico y en la definición de la estrategia diagnóstica.

En 14 pacientes, el diagnóstico final en el seguimiento, tras investigaciones posteriores, incluyendo pruebas genéticas, se realizó de acuerdo con los resultados de la biopsia.

Cincuenta y seis pacientes presentaron alteraciones en la biopsia muscular, de los cuales seis tuvieron un cambio en el diagnóstico: en tres casos, la sospecha clínica fue miopatía mitocondrial, y el diagnóstico histológico reveló miopatías metabólicas (n = 2) y miopatía congénita (n = 1); en los tres casos restantes, la sospecha clínica fue miopatía inflamatoria, miopatía congénita y distrofia muscular, y los resultados histológicos fueron miopatía metabólica en los dos primeros y miopatía congénita en el último. De los pacientes con síntomas neuromusculares aislados, uno presentaba miopatía mitocondrial; tres, distrofias musculares; uno, miopatía congénita; uno, miopatía inflamatoria; siete, alteraciones miopáticas inespecíficas, y 17, biopsias normales.

Veintinueve pacientes presentaron resultados de biopsia inespecíficos; de ellos, 10 tuvieron un diagnóstico definitivo después de investigaciones posteriores y 19 permanecieron con un diagnóstico indeterminado.

De los pacientes con histología normal (n = 50), 10 presentaban enfermedad muscular diagnosticada mediante pruebas genéticas/estudio metabólico (siete miopatías mitocondriales, una miopatía metabólica, una paraparesia espástica y una enfermedad de Charcot-Marie-Tooth) y 40 permanecieron sin un diagnóstico definitivo en el tiempo de seguimiento.

Después de la evaluación por dos neurólogos, la biopsia muscular se consideró útil para el diagnóstico y/o tratamiento en 38 de los 106 casos (35,8%).
 

Discusión


En la serie actual, la biopsia muscular mostró anomalías en el 52,8% de los casos. De ellos, el 42,9% permitió un diagnóstico y el 51,8% presentó alteraciones inespecíficas, lo que se traduce en un rendimiento diagnóstico del 22,6%. Además, en el 35,8% de los pacientes, la biopsia muscular fue útil en el enfoque de diagnóstico/tratamiento.

Como se mencionó anteriormente, en esta cohorte se obtuvo un diagnóstico definitivo en el 22,6%. Estos resultados muestran una gran heterogeneidad en la bibliografía, que oscila entre el 22 y el 80,4% [2-5]. Actualmente, dados los avances del diagnóstico molecular, la biopsia muscular ha llegado a una segunda línea de evaluación, y es cuestionada incluso en algunos grupos patológicos [1]. Por ejemplo, buscando distrofias musculares, los avances en la Next Generation Sequencing cambiaron el algoritmo diagnóstico con biopsia muscular, que se realiza sólo para la confirmación de los hallazgos genéticos o en casos en que los estudios genéticos son negativos [1]. En nuestra serie, se solicitaron nueve biopsias musculares con sospecha clínica de distrofia muscular; de estos pacientes, dos ya habían sido sometidos a pruebas genéticas que eran negativas y la biopsia contribuyó a establecer un diagnóstico definitivo.

Las miopatías metabólicas siguen siendo una importante indicación de biopsia, donde el diagnóstico prematuro conduce a un tratamiento más temprano y a una morbimortalidad más baja. En nuestra serie se obtuvo un diagnóstico de miopatía metabólica en cinco casos, una enfermedad de Pompe y cuatro enfermedades de McArdle. Estos diagnósticos son de la mayor importancia, dado el hecho de que cambian el enfoque clínico: para la enfermedad de McArdle, evitar los ejercicios extenuantes junto con algunas medidas dietéticas puede mejorar sustancialmente la calidad de vida; mientras que para la enfermedad de Pompe hay un tratamiento disponible. Desafortunadamente, nuestro paciente con la enfermedad de Pompe murió poco después de la biopsia, antes de que el tratamiento pudiera comenzar.

En nuestra serie, se solicitó el 6,6% (n = 7) de las biopsias para valores elevados de creatincinasa en el suero asintomáticos, con un diagnóstico definitivo en un solo caso. La bibliografía muestra una gran heterogeneidad y señala que, en pacientes asintomáticos con valores altos de creatincinasa sérica sólo, la probabilidad de una biopsia muscular que conduzca al diagnóstico puede oscilar entre el 7 y el 70% [6].

Nuestra serie también mostró un gran número de biopsias normales (47,2%). Estudios anteriores han señalado la importancia de la indicación de biopsia como el principal determinante de la utilidad de los resultados [4]. Similar a lo encontrado por Sujka et al, en nuestro estudio la sospecha clínica inflamatoria presentó un mayor rendimiento diagnóstico; de hecho, los cuatro pacientes en los que se cambió el tratamiento después de la biopsia muscular sufrieron miopatías inflamatorias.

Sin embargo, es importante reconocer que una biopsia muscular normal no excluye la patología neuromuscular [1] y que, frente a una alta sospecha clínica, se deben seguir otros enfoques diagnósticos. Éste fue el caso de 10 pacientes en los que se obtuvo un diagnóstico mediante pruebas genéticas y metabólicas tras una biopsia muscular normal. Asimismo, en cuanto a las biopsias normales, el 36% (n = 18) se solicitó para la sospecha de miopatía mitocondrial. Estos datos son comprensibles a la luz de la expresión clínica altamente variable de este grupo de miopatías y también porque la biopsia muscular permite análisis histológicos e histoquímicos, pero también análisis bioquímicos de los complejos enzimáticos respiratorios y las pruebas genéticas. Además, 11 de estos 18 pacientes tenían menos de 5 años y las fibras rojas rasgadas están generalmente ausentes en biopsias musculares de niños menores de esta edad [7].

La principal limitación de nuestro estudio es su carácter retrospectivo, sin detalles y con falta de datos clínicos en varios casos. Además, como centro terciario, las biopsias realizadas las solicitan diferentes instituciones y subespecialidades pediátricas, con diferentes investigaciones previas a la biopsia, lo que constituye una limitación para alcanzar un diagnóstico.
 

Conclusiones


La investigación de niños con trastornos neuromusculares es compleja, difícil y, a menudo, requiere una biopsia muscular. En nuestra serie, el rendimiento diagnóstico de biopsias musculares fue del 22,6%, aunque fue útil en enfoques diagnósticos o terapéuticos en el 35,8%. En el futuro, con los avances de las técnicas moleculares, las indicaciones de la biopsia muscular probablemente disminuirán, aunque seguirá siendo una herramienta importante en varias enfermedades neuromusculares, así como en la descripción y confirmación de nuevas enfermedades identificadas por el genoma y la secuenciación del exoma.

 

Bibliografía
 


 1.  Nilipour Y. The art of muscle biopsy in the new genetic era: a narrative review. Iran J Child Neurol 2019; 4: 7-17.

 2.  Thavorntanaburt S, Tanboon J, Likasitwattanakul S, Sangruchi T, Nishino I, Ngerncham M, et al. Impact of muscle biopsy on diagnosis and management of children with neuromuscular diseases: a 10-year retrospective critical review. J Pediatr Surg 2018; 3: 489-92.

 3.  Gibreel W O, Selcen D, Zeidan M M, Ishitani M B, Moir C R, Zarroug AE. Safety and yield of muscle biopsy in pediatric patients in the modern era. J Pediatr Surg 2014; 9: 1429-32.

 4.  Sujka JA, Le N, Sobrino J, Benedict LA, Rentea R, Alemayehu H, et al. Does muscle biopsy change the treatment of pediatric muscular disease? Pediatr Surg Int 2018; 7: 797-801.

 5.  Jamshidi R, Harrison MR, Lee H, Nobuhara KK, Farmer DL. Indication for pediatric muscle biopsy determines usefulness. J Pediatr Surg 2008; 12: 2199-201.

 6.  Kyriakides T, Angelini C, Schaefer J, Sacconi S, Siciliano G, Vilchez JJ, et al. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. Eur J Neurol 2010; 6: 767-73.

 7.  Sarnat HB, Marín-García J. Pathology of mitochondrial encephalomyopathies. Can J Neurol Sci 2005; 2: 152-66.

 

Diagnostic yield of muscle biopsies in pediatric population: a tertiary center experience

Introduction. Background and aim. Muscle biopsy is still an important exam on the investigation of neuromuscular diseases although data regarding its diagnostic yield can be disappointing. We aimed to analyze the diagnostic yield of muscle biopsies in the pediatric population.

Patients and methods. We retrospectively analyzed a tertiary Neuropathology laboratory database to identify patients (<18 years old), submitted to muscle biopsy between January 2015 and August 2019. Demographics, clinical presentation, diagnosis, treatment, and follow-up were evaluated. Descriptive statistical analysis was performed.

Results. One-hundred and six patients were included, 52,8% (n = 56) were male. Median age at biopsy was 6 years (IQR 10 years). Patients were divided into 8 groups, according to clinical diagnostic suspicion: mitochondrial myopathies (n = 29), congenital myopathies (n = 9), inflammatory myopathies (n = 8), muscular dystrophies (n = 7), raised CK values in serum (n = 7), metabolic myopathies (n = 5), weakness /other neuromuscular symptoms (n = 30) and multiple clinical suspicions (n =  11). Biopsy was normal in 50 patients. Of the remaining, 27 displayed specific diagnostic features, with 88,9% (n = 24) allowing a definite diagnosis: muscular dystrophies (n = 7), metabolic myopathies (n = 5), congenital myopathies (n = 4), inflammatory myopathies (n = 4), mitochondrial myopathies (n = 3) and spinal muscular atrophy (n = 1). Histology led to a change of treatment in 4 patients, all diagnosed with inflammatory myopathies. Median length of follow-up was 1 year (IQR 2 years).

Conclusion. Biopsy diagnostic yield was 22,6%, and it was useful either in diagnostic or therapeutic approaches in 35,8%. Although advances of molecular techniques led to a decrease in muscle biopsy indications, it remains an important tool on the diagnosis of neuromuscular diseases.

Key words. Muscle biopsy. Muscular dystrophy. Myopathies. Neuromuscular diseases. Spinal muscular atrophy.

 

© 2021 Revista de Neurología

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