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Efecto del tratamiento con benzodiacepinas en el pronóstico hospitalario de la enfermedad por coronavirus 2019

E. Martínez-Pías, D. García-Azorín, J. Trigo-López, B. Talavera, G. Valle, I. Hernández, P. Simón, J.F. Arenillas-Lara Revista 73(06) ● Fecha de publicación 16/09/2021 ● Original ● Lecturas 21096 ● Descargas 110 Castellano English

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Benzodiazepines COVID-19 Drugs Mortality Pneumonia Severe acute respiratory syndrome

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Introducción Pacientes y métodos Criterios de elegibilidad Recogida de datos Objetivos Variables Ética Estadística Resultados Características generales Pacientes tratados con benzodiacepinas Objetivo primario Objetivos secundarios Pacientes menores de 65 años que tomaban benzodiacepinas Discusión Conclusiones

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[REV NEUROL 2021;73:201-209] PMID: 34515333 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7306.2021028

Introducción. Las consecuencias del consumo de benzodiacepinas en el marco de la la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) no se habían estudiado hasta ahora. En el presente estudio se comparó el pronóstico hospitalario de pacientes ingresados por COVID-19 que tomaban benzodiacepinas con el de otros ingresados por idéntico motivo que no las tomaban.

Pacientes y métodos. Estudio observacional de cohortes retrospectivo. En el estudio se admitió a todos los pacientes consecutivos ingresados con un diagnóstico confirmado de COVID-19. Se estudió a los pacientes que en el momento del ingreso estaban en tratamiento crónico con benzodiacepinas en comparación con otros que no las tomaban. El objetivo principal fue analizar la mortalidad de dichos pacientes con uso crónico de benzodiacepinas y compararla con la mortalidad de los que no tomaban. El objetivo secundario fue analizar en ambos grupos de pacientes el riesgo de padecer un cuadro grave por COVID-19, el síndrome de dificultad respiratoria aguda o el ingreso en la unidad de cuidados intensivos.

Resultados. Se admitieron 576 pacientes, 138 (24,0%) de los cuales tomaban benzodiacepinas. Después del ajuste por sexo, edad, situación inicial y todas las variables diferentes entre ambos grupos, los pacientes que tomaban benzodiacepinas no mostraron una probabilidad mayor de muerte (odds ratio: 1,1; IC 95%: 0,7-1,9; p = 0,682) ni un riesgo más acusado de COVID-19 grave (odds ratio: 1,2; IC 95%: 0,7-1,8; p = 0,523). Tampoco presentaron un riesgo mayor de síndrome de dificultad respiratoria aguda (odds ratio: 1,2; IC 95%: 0,8-1,9; p = 0,315) ni de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (odds ratio: 0,8; IC 95%: 0,4-1,4; p = 0,433).

Conclusión. En esta muestra de pacientes con COVID-2019, el tratamiento con benzodiacepinas en el momento del ingreso no apareció asociado con un empeoramiento del pronóstico hospitalario.

Palabras clave Benzodiacepinas COVID-19 Fármacos Mortalidad Neumonía Síndrome respiratorio agudo grave

Introducción

Las benzodiacepinas (BZD) actúan a través de los receptores del ácido γ-aminobutírico de tipo A (GABA_A) que responden al neurotransmisor GABA [1], y sus principales indicaciones son el trastorno por ansiedad y el insomnio [1,2]. A pesar de producir frecuentemente efectos adversos [3,4], son uno de los grupos farmacológicos más prescritos en nuestro país y su consumo aumenta un 2-3% cada año [5,6]. Uno de cada cinco ancianos las consume [7] y el 50% de los pacientes las utiliza de forma crónica [8-10].

Uno de sus riesgos es la depresión respiratoria [11,12]. En pacientes en tratamiento actual o reciente con BZD que padecen neumonía infecciosa aguda, la mortalidad es un 35% superior [13], efecto que se ha observado en la enfermedad por influenza-like [14]. Por ello, las BZD están contraindicadas en pacientes con insuficiencia respiratoria grave [15,16]. Además, algunos estudios preclínicos describen la presencia de linfopenia con un mecanismo desconocido [17].

En diciembre de 2019 se describió la neumonía causada por el coronavirus asociado al síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), también llamada enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) [18]. Hasta el mes de mayo de 2020, un 5,2% de los pacientes precisaba ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y un 8% fallecía [19]. Ante la frecuente utilización de BZD, evaluamos si su consumo se asoció a una mayor gravedad y mortalidad en pacientes que fueron hospitalizados por COVID-19.

Pacientes y métodos

Es un estudio observacional analítico con diseño de cohortes retrospectivo, realizado siguiendo las recomendaciones del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [20] en un hospital terciario, el Hospital Clínico Universitario de Valladolid, responsable de un área sanitaria de 280.000 pacientes.

Criterios de elegibilidad

Incluimos a todos los pacientes consecutivos hospitalizados desde el 8 de marzo hasta el 11 de abril de 2020 con diagnóstico confirmado de COVID-19 según el protocolo de la Organización Mundial de la Salud vigente [21].

Se consideró diagnóstico confirmado a los pacientes con resultado positivo por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real en muestras de orofaringe, esputo o tracto respiratorio inferior o mediante la presencia de anticuerpos inmunoglobulinas M + inmunoglobulinas A anti-SARS-CoV-2 en las serologías de pacientes con síntomas sugestivos [21].

Las indicaciones de hospitalización fueron la presencia de neumonía radiológica o la existencia de comorbilidades (cardiológicas, neumológicas, oncológicas o inmunosupresión) [22]. Se realizó seguimiento de los pacientes durante al menos 20 días tras su ingreso.

Recogida de datos

La recogida de información se realizó entre el 11 de abril y el 5 de mayo de 2020. El día 5 de mayo se revisó el estado de todos los pacientes incluidos, reevaluando la mortalidad, la necesidad de oxigenoterapia, la ventilación invasiva, el ingreso en la UCI, el síndrome de distrés respiratorio agudo y la enfermedad grave por COVID-19, y registramos si los pacientes continuaban ingresados o se les había dado de alta. Para ello utilizamos el software Jimena 4, instalado en el sistema sanitario de Castilla y León y que permite acceder a la historia clínica electrónica. Se revisó la historia clínica del equipo COVID-19 de atención primaria, que registra la situación clínica del paciente de manera diaria o cada dos días. Se revisó la historia clínica relativa a la situación previa al ingreso y tras el ingreso hasta la resolución clínica. El tratamiento actual con BZD se definió como la existencia de una pauta de BZD activa y de una dispensación en las dos semanas previas. Se consideró como crónica una antigüedad de tratamiento igual o mayor a seis meses.

Objetivos

El objetivo primario fue evaluar si los pacientes en tratamiento actual y crónico con BZD hospitalizados por COVID-19 presentaban una mortalidad hospitalaria superior al resto de los pacientes.

Los objetivos secundarios fueron evaluar el riesgo de enfermedad grave por COVID-19 (neumonía grave o presencia de síndrome de distrés respiratorio agudo) definidos de acuerdo con los criterios de la American Thoracic Society [23] en los pacientes que toman BZD.

Se evaluó la presencia de linfopenia y se determinó el porcentaje de pacientes que mantenía las BZD en el momento del alta hospitalaria. Se analizó también de forma independiente a los pacientes menores de 65 años.

Variables

Se registraron los datos demográficos de cada paciente (sexo y edad). Para determinar la situación basal funcional, se utilizó la escala de Rankin modificada. Se utilizó como punto de corte de dependencia una puntuación > 2. Esto indicaba una incapacidad moderada o grave que imposibilitaba que el paciente pudiese vivir sin ayuda. Se decidió utilizar esta escala al relacionarse con la calidad de vida de los pacientes, por la posibilidad de realizarla de forma rápida y por presentar fiabilidad al utilizarse por teléfono, situación frecuente ante el estado clínico de muchos pacientes [24]. Se evaluaron las comorbilidades respiratorias (asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedades pulmonares ocupacionales, hipertensión pulmonar), la patología neoplásica, el estado de inmunosupresión, la patología neurológica crónica (enfermedades neuromusculares, encefalopatía crónica, demencia, enfermedades espinales, trastornos del movimiento, ictus previo con secuelas, neoplasias y enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central) y las enfermedades cardiológicas (cardiopatía isquémica, arritmias, cardiomiopatía y valvulopatías). Se analizó también la presencia de hábito tabáquico (últimos seis meses o actualmente), diabetes (glucosa en ayunas > 126 mg/dL en dos tomas separadas, HbA1c > 6,5%, glucosa en la sangre > 200 mg/dL con síntomas de diabetes o glucosa en la sangre > 200 mg/dL tras una sobrecarga oral de glucosa) e hipertensión arterial (presión arterial sistémica > 140/90 al menos en dos determinaciones).

Se evaluó la presencia de neumonía mediante radiografía de tórax o tomografía computarizada pulmonar y se clasificó su gravedad: enfermedad leve, neumonía no complicada, neumonía grave y síndrome de distrés respiratorio agudo según los criterios de la American Thoracic Society [23]. Se analizó la presencia de linfopenia (valores × 10⁹/L; valor de referencia: 0,9-5,2) en el ingreso y durante la hospitalización. Se registró la necesidad de oxigenoterapia, ventilación invasiva e ingreso en la UCI, y la mortalidad hospitalaria por todas las causas.

En cuanto al tratamiento actual con BZD, se evaluó el principio activo, su indicación, la dosis equivalente (expresada en miligramos de loracepam al día) y su vida media [25,26]. Se analizó la fecha de inicio del tratamiento con BZD y si se indicó a los pacientes mantener el tratamiento con BZD en el momento del alta.

Ética

El protocolo fue aprobado por el comité de ética de la investigación con medicamentos del área (PI-20-1751) y realizado conforme a los principios de la Declaración de Helsinki. Ante el riesgo de contagio y su naturaleza retrospectiva, no se obtuvo consentimiento informado por escrito.

Estadística

Se presentan las variables cualitativas como frecuencia y porcentaje, y las cuantitativas como media y desviación estándar si la distribución era normal, y como mediana y rango intercuartílico si la distribución no era normal. Evaluamos la normalidad mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para el contraste de hipótesis entre variables cualitativas utilizamos la prueba de χ² bilateral o la prueba exacta de Fisher. Para variables cuantitativas continuas utilizamos la prueba de la t de Student para muestras independientes si la distribución era normal y la U de Mann-Whitney si la distribución no era normal.

Tanto para los objetivos primarios como para los secundarios se realizó un análisis de regresión univariante y en las variables que mostraron asociación estadística con una p < 0,2, se incluyeron en un análisis multivariante. Para el análisis de regresión, se dicotomizó la variable escala de Rankin modificada en pacientes con puntuación > 2 o menor de dicha cifra, seleccionando dicho umbral por ser el punto de corte entre una situación funcional de independencia. Presentamos la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza (IC) al 95%, de forma que valores por encima de 1 indicarían un mayor riesgo, por debajo de 1 un riesgo menor y cercanos a 1 sugerirían ausencia de diferencias. Se realizó un análisis de regresión de Cox para establecer la probabilidad de supervivencia a largo plazo y se representó mediante una curva de Kaplan Meier. Se analizó de forma específica el subgrupo de pacientes menores de 65 años.

El nivel de significación estadístico se estableció en 0,05 y se empleó el método de Bonferroni para el ajuste por comparaciones múltiples. Se realizó una estimación post hoc de cuál sería la potencia del estudio basándose en los datos disponibles, de forma que, al ser la proporción de pacientes fallecidos en el grupo de casos –que tomaban benzodiacepinas– del 28% y en el grupo de controles del 20%, el IC al 95% y realizando test estadísticos bilaterales que no asumiesen una unidireccionalidad de la hipótesis, para un tamaño muestral de 576, el poder estadístico sería del 90%. Se realizaron análisis de casos completos. La estadística se realizó mediante SPSS v.26 (IBM Corp. Armonk, NY).

Resultados

Características generales

Se incluyó a 576 pacientes: 250 (43,3%) eran mujeres, la edad media fue de 67,2 años (desviación estándar: 34,5) y 235 (40,7%) eran menores de 65 años. La puntuación media en la escala de Rankin modificada en el momento del ingreso fue de 0,6 (1,1).

En lo referente a sus comorbilidades, 300 (52,1%) presentaban hipertensión arterial; 154 (26,7%), patologías cardiológicas; 145 (25,2%), patologías neumológicas; 113 (19,6%), diabetes; 118 (20,5%), hábito tabáquico; 105 (18,3%), patologías neurológicas crónicas; 94 (16,3%), cáncer; y 32 (5,6%), inmunodepresión.

El diagnóstico se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa en 546 (94,8%) pacientes y/o serología en 175 (30,4%). Del total, 549 (95,3%) presentaban neumonía. La gravedad de la enfermedad fue leve en 32 (5,6%) casos, neumonía no complicada en 142 (24,7%), neumonía grave en 269 (46,7%) y síndrome de distrés respiratorio agudo en 124 (21,5%). Analíticamente, 244 (42,4%) pacientes presentaban linfopenia en el momento del ingreso y 365 (63,4%) en algún momento durante la hospitalización. En cuanto a su evolución, 400 (69,4%) pacientes precisaron oxigenoterapia; 82 (14,2%), ventilación invasiva; y 84 (14,6%), ingreso en la UCI. Fallecieron 127 (22%).

Pacientes tratados con benzodiacepinas

El número de pacientes en tratamiento actual con BZD en el momento del ingreso fue de 138 (24%). Todos las consumían desde al menos seis meses antes del ingreso. La tabla I muestra las características demográficas y las comorbilidades de los pacientes que toman BZD y los que no. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en la edad, el sexo y la puntuación media en la escala de Rankin modificada.

Tabla I. Características demográficas y comorbilidades de los pacientes que toman benzodiacepinas y los que no.
	Muestra total (n = 576)	Toman benzodiacepinas (n = 138)	No toman benzodiacepinas (n = 438)	Valor de p
Rankin modificada, media	0 (RIC: 0-1)	0 (RIC: 0-2)	0 (RIC: 0-0)	< 0,001
Edad (años)	67,2 (34,5)	71,4 (13,6)	65,8 (14,8)	< 0,001
Sexo femenino, n (%)	250 (43,4%)	76 (55,1%)	174 (39,7%)	0,002
Hipertensión, n (%)	300 (52,1%)	86 (62,3%)	214 (48,9%)	0,008
Diabetes, n (%)	113 (19,6%)	24 (17,4%)	89 (20,3%)	0,527
Hábito tabáquico, n (%)	118 (20,5%)	23 (16,7%)	95 (21,7%)	0,249
Patología cardiológica, n (%)	154 (25,2%)	33 (23,9%)	121 (27,6%)	0,441
Patología pulmonar, n (%)	145 (25,2%)	37 (26,8%)	108 (24,7%)	0,692
Cáncer, n (%)	94 (16,3%)	28 (20,3%)	66 (15,1%)	0,149
Patología neurológica crónica, n (%)	105 (18,3%)	31 (22,5%)	74 (16,9%)	0,164
Inmunodepresión, n (%)	32 (5,6%)	7 (5,1%)	25 (5,7%)	0,776
RIC: rango intercuartílico.

Las BZD más utilizadas fueron el loracepam en 68 (49,3%) individuos, el lormetacepam en 24 (17,4%) y el alprazolam en 17 (12,3%). Sus principales indicaciones fueron el trastorno ansioso depresivo en 46 (33,3%) casos, el insomnio en 26 (18,8%) y como relajante muscular en 10 (7,2%).

En cuanto a su vida media, 12 (8,7%) pacientes tomaban BZD de vida media corta, 93 (67,4%) de vida media intermedia y 16 (11,5%) de vida media larga. Los 17 (12,3%) pacientes restantes tomaban varias BZD. La dosis equivalente con respecto al loracepam fue de 1,5 mg al día (1,8).

Objetivo primario

Fallecieron 39/138 (28,3%) pacientes que tomaban BZD y 88/438 (20,1%) pacientes que no tomaban (p = 0,046). La tabla II muestra los predictores de mortalidad. El tratamiento actual con BZD se asoció a una mayor mortalidad en el análisis univariante (OR: 1,6; IC 95%: 1-2,4; p = 0,0045), que desapareció tras el ajuste por sexo, edad y situación basal funcional (OR: 1,1; IC 95%: 0,7-1,9; p = 0,682). Una mayor dosis equivalente de BZD tampoco se asoció con mayor mortalidad (p = 0,167).

Tabla II. Predictores de mortalidad. Análisis de regresión univariante y multivariante.
	Tipo de análisis	OR	IC 95%	Valor de p
Rankin modificada > 2	Univariante Multivariante	11,4 4,1	6,4-20,3 2,1-8,1	<0,001 <0,001
Edad	Univariante Multivariante	1,1 1,1	1,1-1,1 1-1,1	<0,001 <0,001
Sexo femenino	Univariante Multivariante	0,7 0,8	0,5-1 0,4-1	0,065 0,077
Hipertensión	Univariante Multivariante	3,5 1,4	2,3-5,5 0,8-2,3	<0,001 0,246
Diabetes	Univariante Multivariante	2,1 1,2	1,4-3,4 0,7-2,1	0,001 0,471
Hábito tabáquico	Univariante Multivariante	1,6 1,7	1-2,5 1-3,1	0,048 0,701
Patología cardiológica	Univariante Multivariante	3 1,2	2-4,5 0,7-2	<0,001 0,462
Patología pulmonar	Univariante Multivariante	1,4 0,9	0,9-2,2 0,5-1,6	0,105 0,794
Cáncer	Univariante Multivariante	1,6 1,2	1,0-2,7 0,7-2,2	0,049 0,523
Patología neurológica crónica	Univariante Multivariante	4 1,8	2,5-6,2 1-3,1	<0,001 0,044
Inmunodepresión	Univariante	1,3	0,4-4,1	0,663
Consumo de benzodiacepinas	Univariante Multivariante	1,6 1,1	1-2,4 0,7-1,9	0,045 0,682
IC: intervalo de confianza al 95%; OR: odds ratio.

Tras ajustar por sexo, edad, situación basal y todas las variables diferentes entre ambos grupos, no se observó que el tratamiento actual con BZD se asociase a una mayor ni más precoz mortalidad (Figura; Tabla III).

Figura. Supervivencia acumulada ajustada por sexo, edad y escala de Rankin modificada de los pacientes que tomaban y de los que no tomaban benzodiacepinas.

Tabla III. Variables en la ecuación de supervivencia acumulada ajustada de los pacientes que toman y los que no toman benzodiacepinas.
	B	SE	Wald	df	Sig	Exp (B)	IC 95% para Exp (B)
Edad	0,051	0,009	30,136	1	0	1,053	1,034-1,072
Mujer 1, hombre 0	0,187	0,199	0,892	1	0,345	0,829	0,562-1,223
Rankin modificada	0,468	0,073	41,722	1	0	1,597	1,386-1,841
Benzodiacepinas sí, benzodiacepinas no	0,19	0,205	0,865	1	0,352	1,21	0,81-1,807
IC 95%: intervalo de confianza al 95%.

Objetivos secundarios

Al analizar si el consumo de BZD se asociaba a mayor gravedad de la enfermedad por COVID-19, no observamos en el análisis univariante asociación estadísticamente significativa con una mayor probabilidad de necesidad de oxigenoterapia, ventilación invasiva, ingreso en la UCI, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad grave por COVID-19, linfopenia en el momento del ingreso o linfopenia durante la hospitalización (Tabla IV). Dado que en todos los casos el valor de la p fue superior a 0,2, no realizamos modelos multivariantes.

Tabla IV. Evolución de los pacientes que tomaban de benzodiacepinas durante la hospitalización. Análisis univariante.
	OR	IC 95%	Valor de p
Enfermedad grave por COVID-19	1,2	0,7-1,8	0,523
SDRA	1,2	0,8-1,9	0,315
Linfopenia en el ingreso	0,9	0,6-1,3	0,508
Linfopenia durante la hospitalización	0,9	0,6-1,3	0,444
Oxigenoterapia	1	0,6-1,6	0,966
Ventilación invasiva	1,3	0,8-2,2	0,284
Ingreso en la UCI	0,8	0,4-1,4	0,433
IC: intervalo de confianza al 95%; OR: odds ratio; SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo; UCI unidad de cuidados intensivos.

De los 138 pacientes que tomaban BZD en el momento del ingreso, 39 (28,3%) fallecieron, nueve (6,5%) continuaban ingresados en el momento del análisis y 90 (65,2%) fueron dados de alta. De este último grupo, 85 (61,6%) pacientes mantuvieron las BZD con la misma dosis, dos (1,5%) las suspendieron, dos (1,5%) cambiaron de principio activo y uno (0,7%) redujo la dosis.

Pacientes menores de 65 años que tomaban benzodiacepinas

Entre los 235 pacientes menores de 65 años, 41 (17,4%) tomaban BZD, comparado con 97/341 (28,4%) mayores de 65 años (p = 0,003). Los pacientes menores de 65 años en tratamiento actual con BZD tampoco presentaron una mayor mortalidad (OR: 1,1; IC 95%: 0,3-4; p = 0,887) ni mayor riesgo de enfermedad grave por COVID-19 (OR: 0,8; IC 95%: 0,4-1,6; p = 0,562) en el análisis de regresión univariante. Tampoco se evidenció en este grupo un mayor riesgo de síndrome de distrés respiratorio agudo (OR: 1,1; IC 95%: 0,5-2,5; p = 0,887) ni una mayor necesidad de ventilación invasiva (OR: 1; IC 95%: 0,4-2,5; p = 0,992) ni de ingreso en la UCI (OR: 0,6; IC 95%: 0,2-1,6; p = 0,282).

Los pacientes menores de 65 años que tomaban BZD tampoco presentaban una mayor linfopenia en el momento del ingreso (OR: 0,5; IC 95%: 0,2-1,1; p = 0,076) ni durante la hospitalización (OR: 0,8; IC 95%: 0,4-1,5; p = 0,422).

Discusión

En este estudio hemos evaluado el pronóstico hospitalario y la mortalidad de los pacientes que ingresaban por COVID-19 y estaban en tratamiento con BZD en el momento del ingreso.

En el objetivo primario de nuestro estudio, comparamos la tasa de mortalidad entre los pacientes en tratamiento actual con BZD y los que no estaban tratamiento con BZD. La mortalidad fue superior en el primer grupo (28 frente a 20%) y el consumno de BZD fue uno de los factores asociados a riesgo de mortalidad en el análisis univariante (OR: 1,6). Sin embargo, dado que ambos grupos de pacientes diferían en distintas variables demográficas, se realizó el análisis ajustando por edad, sexo y situación basal funcional, y se observó que la magnitud de la asociación decrecía (OR: 1,1), aproximándose a 1, sin que pudiéramos afirmar que dicho valor era debido al azar (p = 0,68). Para ello, evaluamos no sólo la mortalidad hospitalaria, sino también el riesgo de desarrollar una enfermedad grave, la necesidad de ingreso en la UCI o la necesidad de oxigenoterapia y de ventilación invasiva. No observamos asociación con ninguna de dichas variables en el total de la muestra ni en los pacientes menores de 65 años.

Las BZD forman parte de los denominados agonistas de los receptores de BZD [27,28]. Las utiliza el 5-8% de la población, un 43% de forma crónica [9], y su consumo ha aumentado un 57,4% entre 2000 y 2012 [29]. Las más consumidas en España son el loracepam (25,2%) y el lormetacepam (25,0%) [30], que también eran las más utilizadas en nuestra muestra.

Las BZD actúan sobre los receptores del GABA_A, principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central [31]. La unión de las BZD a estos receptores en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico refuerza su acción inhibitoria y puede desencadenar insuficiencia respiratoria [1,32]. Al unirse a los receptores del GABA_A en el sistema nervioso central, las BZD pueden disminuir la respuesta de los quimiorreceptores a la hipercapnia, inhibiéndose el centro respiratorio [32]. Al actuar sobre el sistema nervioso periférico, pueden disminuir la fuerza de la musculatura respiratoria y reducir la presión del esfínter esofágico inferior, aumentando el riesgo de broncoaspiración [7,11]. Por todo ello, las BZD están contraindicadas en pacientes con insuficiencia respiratoria grave [33].

Según un metaanálisis realizado en 2018, los los pacientes que toman BZD podrían presentar entre un 9-44% más riesgo de desarrollar neumonía [12] y hasta un 86% más de hospitalización por neumonía que los no toman [27]. En nuestro estudio, el 95% de la muestra tenía neumonía en el momento del ingreso. Por ello, no evaluamos si el consumo de BZD se asociaba a un mayor riesgo de neumonía, sino el impacto pronóstico de su consumo.

El impacto de las BZD sobre el pronóstico del paciente con neumonía aguda infecciosa es controvertido. Algunos autores han observado que podría aumentar la mortalidad de la neumonía [7,13,14]. Obiora et al describieron en 2012 un 22% más de mortalidad a los 30 días y del 32% a largo plazo [13]. Nakafero et al notificaron en 2016 un 35% más de mortalidad a los 30 días [14]. Sin embargo, otros autores indicaron que no aumentaba la mortalidad, aunque fueron estudios realizados únicamente en pacientes mayores de 65 años [13,34,35]. En nuestra muestra, tras realizar un ajuste por edad, sexo, situación basal funcional y otras covariables, el consumo de BZD no aumentó la mortalidad.

Estos resultados podrían ser consecuencia del ajuste por diferentes covariables, como la escala de Rankin modificada o por un seguimiento más corto de los pacientes. En algunas patologías, como el ictus, se ha observado que una mayor puntuación en la escala de Rankin modificada se asocia a un peor pronóstico relacionado con la peor situación basal funcional. Por ello, hipotetizamos que los pacientes con altas puntuaciones en dicha escala podrían presentar una mayor predisposición a desarrollar alteraciones respiratorias e infecciones como consecuencia de una peor situación funcional domiciliaria. No obstante, la escala de Rankin modificada tiene importantes limitaciones y no refleja de manera tan precisa la presencia de otras comorbilidades o la clase funcional de los pacientes. Por otra parte, el efecto depresor de las BZD orales sobre el centro respiratorio es más leve que cuando se administran de forma intravenosa, por lo que los resultados de nuestro estudio podrían no ser del todo inesperados [36]. Finalmente, evaluamos también si el consumo de mayores dosis de fármacos se asociaba a un mayor índice de fallecimientos, sin encontrar relación.

En los pacientes mayores de 65 años, la neumonía constituye la principal causa de mortalidad y de morbilidad [7], y hasta el 40% de estos pacientes consume BZD [7]. Algunos autores sugieren que esta ausencia de asociación entre el consumo de BZD y la mortalidad por neumonía en pacientes mayores de 65 años [13,35] sea consecuencia de sus frecuentes comorbilidades [7,13,14]. En nuestra muestra, al analizar de manera específica a los pacientes menores de 65 años, tampoco observamos un mayor riesgo de muerte en este grupo poblacional, si bien la muestra fue menor y podría no existir un suficiente poder estadístico como para detectar diferencias, aun en el caso de haberlas.

Ante las opiniones de ciertos autores sobre la posible asociación entre el tratamiento con BZD y la aparición de linfopenia [17], analizamos si existían diferencias en la presencia de linfopenia entre los pacientes que tomaban y que no tomaban BZD, sin encontrar diferencias. Finalmente, dados sus frecuentes efectos adversos y la sobreprescripción de BZD en nuestro medio, evaluamos el ajuste del tratamiento en el momento del alta hospitalaria. El hecho de que el 95% de los pacientes mantuviera la prescripción en el alta podría sugerir que no hubo una percepción de un mayor riesgo asociado a su uso a criterio de sus médicos responsables.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Se trata de un estudio unicéntrico y, dada la heterogeneidad de los protocolos de manejo de la COVID-19, podría no ser representativo de otros centros. No se realizó seguimiento de los pacientes más allá de 20 días y algunos permanecían ingresados en el momento del análisis, por lo que la mortalidad podría estar infraestimada. La muestra es de un tamaño reducido y no se calculó tamaño muestral. La imposibilidad de calcular la adhesión al tratamiento de los pacientes fallecidos también podría influir en los resultados. Sin embargo, en todos los informes de ingreso de estos pacientes se especificó el consumo actual de BZD. La situación basal funcional fue evaluada mediante la escala de Rankin modificada. Otras escalas evalúan de manera más detallada la situación funcional, teniendo en cuenta otras comorbilidades; no obstante se prefirió esta escala frente a otras por su relativa sencillez y su amplia experiencia de uso por parte del equipo investigador. Son necesarios nuevos estudios multinacionales o la combinación de distintos estudios mediante metaanálisis para alcanzar tamaños muestrales elevados que permitan detectar diferencias de pequeña magnitud para confirmar los resultados de nuestra muestra.

Conclusiones

Los pacientes que tomaban de BZD hospitalizados por COVID-19 no presentaron una mayor mortalidad ajustada que los pacientes que no tomaban BZD. El tratamiento actual con BZD no se asoció a un mayor riesgo de enfermedad grave por COVID-19, presencia de síndrome de distrés respiratorio agudo, ingreso en la UCI ni mayor linfopenia. Menos de un 2% de los pacientes suspendió las BZD tras el alta hospitalaria.

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Effect of treatment with benzodiazepines on the hospital prognosis of Coronavirus disease 2019

Introduction. The consequences of the use of of benzodiazepines in coronavirus disease 2019 have not yet been studied. We compared the hospital prognosis of patients hospitalized for coronavirus disease 2019 in benzodiazepine users and non-users.

Patients and methods. Observational study with a retrospective cohort design. All consecutive patients admitted with a confirmed diagnosis of coronavirus disease 2019 were included. The patients under chronic treatment with benzodiazepines at the time of admission were studied and compared with non-users. The primary objective was to analyze the mortality of patients who used chronic benzodiazepines at the time of admission and compare them with those who did not use them. The secondary objective was to analyze the risk of severe disease due to coronavirus 2019, acute respiratory distress syndrome and admission to the Intensive Care Unit in both groups of patients.

Results. We included 576 patients, 138 (24.0%) used benzodiazepines. After adjusting for sex, age, baseline situation and all the different variables between both groups, benzodiazepine users did not show a higher odds of mortality (OR: 1,1, IC 95%: 0,7-1,9, p = 0,682) or higher risk of severe disease due to coronavirus 2019 (OR: 1.2, 95% CI: 0.7-1.8, p = 0.523). They also did not have a higher risk of acute respiratory distress syndrome (OR: 1.2, IC 95%: 0.8-1.9, p = 0.315) or more admission to the Intensive Care Unit (OR: 0.8, 95% CI: 0.4-1.4, p = 0.433).

Conclusion. In our sample, treatment with benzodiazepines at the time of admission was not associated with a worse hospital prognosis in patients with coronavirus disease 2019.

Key words. Benzodiazepines. COVID-19. Drugs. Mortality. Pneumonia. Severe acute respiratory syndrome.

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