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12/03/2019 ● Lecturas 9.154
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Entrevista

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Entrevista com o professor Luis de Lecea por ocasião da reunião da Associação Espanhola de Narcolepsia para doentes e médicos (Dia Europeu da Narcolepsia. Madrid, 2019)

12/03/2019 ● Lecturas 9.153


Prof. Luis de Lecea O professor Luis de Lecea (Barcelona, 1965) é catedrático do Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento da Universidade de Stanford, Califórnia (Estados Unidos); licenciado em Biologia pela Universidade de Barcelona em 1987, e doutorado pela mesma universidade em 1991; e bolseiro de pós-doutoramento em Neurobiologia Molecular no Instituto de Investigação Scripps (San Diego) em 1996. Em poucos meses de permanência no laboratório, descobriu as hipocretinas. É um dos investigadores mais citados no campo da investigação do sono e foi galardoado com prémios internacionais, como o Distinguished Investigator Grant de NARSAD e o Outstanding Investigator da Sociedade de Investigação do Sono. O professor De Lecea participa este ano na Reunião Anual da Associação Espanhola de Narcolepsia a 16 de Março (Caixa Fórum, Madrid) com uma conferência para doentes e médicos intitulada ‘Dormir ou não dormir. Como o cérebro controla o sono’.
Pergunta. A Associação Espanhola de Narcolepsia agradece a sua presença em Madrid em virtude dos seus compromissos e do trabalho intenso que desenvolve no seu laboratório. Há um grande número de perguntas que pretendemos formular, e começamos pela fundamental. Nas últimas dois décadas publicou numerosos artigos sobre as hipocretinas e o sistema hipocretinérgico, cuja função principal seria, entre outras, a manutenção da vigília. Pode resumir-nos a função dos neurónios de hipocretina que o senhor e o seu grupo descobriram em 1998?
Resposta. Muito resumidamente, os neurónios hipocretinérgicos integram informação relativa ao ritmo circadiano, o metabolismo energético, o sistema límbico (emocional) e outras muitas variáveis para dar um sinal coordenado a outros sistemas de vigília, proporcionando estabilidade ao ciclo vigília-sono.

P. O Senhor foi pioneiro na utilização da optogenética no estudo do sono (2007), uma técnica que activa os neurónios com um pulso de luz laser. Pode explicar-nos resumidamente em que consiste aquela técnica e qual tem sido o seu contributo fundamentalmente na investigação da narcolepsia?
R. A optogenética consiste em converter os neurónios sensíveis a um determinado comprimento de onda mediante a introdução de canais de iões que se activam com a luz. Esta tecnologia, que até à data só se pode utilizar em modelos animais, permite a manipulação de neurónios e circuitos neuronais definidos geneticamente com precisão de milissegundos. É uma autêntica revolução, porque permite-nos entender e dissecar a função cerebral a nível de circuitos, algo que não tinha sido possível realizar anteriormente. Nós fomos os primeiros a utilizar as técnicas optogénicas in vivo, e utilizámos precisamente o circuito da hipocretina para demonstrar que a sua estimulação e ratos é suficiente para despertar os animais. Esta e outras experiências optogenéticas estabeleceram uma relação causal entre a actividade do sistema hipocretinérgico e o controlo das transições dos estados de vigília.

Outra das funções importantes das hipocretinas é a sua projecção a regiões cerebrais - mediante o neurotransmissor dopamina - exercendo a sua função de neuromodulação. O vínculo entre as hipocretinas e a dopamina explica que os doentes com narcolepsia têm menos vícios? Em que medida influi o stress?
R. Esta é uma área onde ainda estamos a desenvolver vários laboratórios. Ainda não entendemos bem qual é a relação entre as hipercretinas e a dopamina ou os circuitos de recompensa. Há muitas evidências que apoiam a ideia de que as hipocretinas activam a dopamina e aumentam o valor de um estímulo positivo. No entanto, a estimulação directa das hipocretinas parece ter um valor negativo, de tal forma que os animais evitam um contexto associado à actividade Hcrt. Também vimos que a estimulação persistente dos neurónios Hcrt desencadeia uma resposta de stress. De uma maneira simplista, poderíamos dizer que a ligação Hcrt e dopamina explicaria o número reduzido de doentes narcolépticos com problemas de abuso de drogas, no entanto está claro que existem muitas ligações que desconhecemos e o problema é muito complexo

P. A narcolepsia com cataplexia è uma doença conhecida desde finais do século XIX e tratada com diferentes fármacos ao longo do século XX antes da descoberta das hipocretinas. Agora já passaram duas décadas e continuamos a utilizar os mesmos medicamentos. Porque não dispomos já de hipocretinas para os nossos doentes? Ainda não se conhecem as funções destes peptídeos a nível de outros sistemas neuronais? É uma questão de falta de recursos económicos? Quais são as alternativas no futuro?
R: O futuro é realmente prometedor. Em modelos animais parece que a administração de ligandos Hcrt resgata o fenótipo narcoléptico sem necessidade de regular de forma precisa a sua libertação. Isto quer dizer que seria possível tratar de maneira eficiente a narcolepsia com fármacos. Há pelo menos três moléculas em desenvolvimento na indústria farmacêutica que se ligam selectivamente aos receptores de Hcrt. É difícil fornecer datas, mas confio que dentro de uma década teremos um tratamento farmacológico selectivo para a narcolepsia de tipo I.


Agradecimento. Agradecemos o prof. De Lecea pelas suas respostas: assistiremos à sua conferência em Madrid, dado o interesse que a sua presença entre nós suscita.
Dra. Rosa Peraita Adrados
Unidad de Sueño y Epilepsia-Neurofisiología Clínica. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Universidad Complutense de Madrid (UCM). Madrid, España.
Sueño
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