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Hipoxia-isquemia neonatal: bases celulares y moleculares del daño cerebral y modulación terapéutica de la neurogénesis

Y. Moral, N.J. Robertson, F. Goñi-de-Cerio, D. Alonso-Alconada   Revista 68(01)Fecha de publicación 01/01/2019 ● RevisiónLecturas 11819 ● Descargas 721 Castellano English

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[REV NEUROL 2019;68:23-36] PMID: 30560986 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6801.2018255

Introducción. La asfixia perinatal continúa siendo una de las mayores causas de morbimortalidad neurológica. La encefalopatía neonatal derivada constituye una causa importante de daño cerebral, que afecta de manera moderada-grave a 1-3 de cada 1.000 recién nacidos y comporta un alto riesgo de déficits neurológicos permanentes. La única aproximación terapéutica actual consiste en la hipotermia moderada, cuya eficacia, aunque constatada, no siempre consigue una recuperación funcional total.

Desarrollo. Se desconoce con certeza si la hipotermia tiene la capacidad de promover la proliferación celular en los nichos neurogénicos cerebrales, donde permanecen células madre neuronales con capacidad de proliferación y diferenciación. El empleo de agentes terapéuticos, como la eritropoyetina o los cannabinoides, y de células madre mesenquimales ha mostrado resultados prometedores en diversos modelos experimentales de asfixia perinatal y es capaz de modular los procesos de neurogénesis, de plasticidad neuronal y de neurorreparación tras un daño cerebral hipóxico-isquémico.

Conclusiones. Aún se desconocen los efectos de estas terapias en modelos clínicos y si las células recién formadas serán capaces de integrarse de forma efectiva en las redes neuronales existentes o si podrán desarrollar sus funciones adecuadamente en un microambiente de lesión cerebral, por lo que se hace necesario el desarrollo de nuevos trabajos enfocados a evaluar el potencial real de estos agentes en la modulación terapéutica de la neurogénesis tras una hipoxia-isquemia neonatal.

Asfixia perinatal Daño cerebral Fisiopatología Hipoxia-isquemia Neonato Neurogénesis Neuropsicología

Introducción


La asfixia perinatal continúa siendo una de las principales causas de morbimortalidad neurológica en el recién nacido. Dicha situación clínica implica la existencia de un trastorno en el intercambio de gases, cuyo resultado es el déficit de oxígeno (O2) y el exceso de dióxido de carbono (CO2), con la consiguiente acidosis derivada. El mantenimiento de la asfixia casi siempre producirá hipotensión e isquemia [1,2].

En la práctica clínica ha quedado acuñado el término ‘hipoxia-isquemia’, dada la dificultad para establecer con precisión si ha predominado la hipoxemia (disminución de la cantidad de O2 en la sangre) o la isquemia (disminución de la perfusión de la sangre) como determinante etiopatogénico principal [2]. Seguramente, en la mayoría de los casos, una combinación de ambas condiciona la deficiencia de O2 en los tejidos, determinante de la lesión neurológica causada por la agresión hipóxico-isquémica.

Cuando el episodio de hipoxia-isquemia asociado a la asfixia es suficientemente grave para dañar el cerebro del recién nacido, éste presenta en las primeras horas de vida un síndrome neurológico denominado encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI). El término ‘encefalopatía’ define la manifestación clínica del anormal funcionamiento de la función cerebral tras el daño, que se caracteriza por dificultad para despertar o mantener la vigilia, dificultad para iniciar o mantener la respiración (depresión respiratoria), alteración del tono muscular y de las respuestas motoras, de la reactividad y los reflejos, de la capacidad de alimentación y, con frecuencia, convulsiones [3].

La EHI constituye una causa importante de daño cerebral y comporta un alto riesgo de déficits neurológicos permanentes en los recién nacidos a término o casi a término (≥ 36 semanas de gestación) [4]. Este síndrome neurológico supone un problema sociosanitario relevante, y afecta a 1-3 de cada 1.000 recién nacidos, relación que aumenta hasta el 60% en los pretérmino [5,6]. En los países en vías de desarrollo, donde se hace difícil el manejo de estos niños de alto riesgo, estos valores se ven incrementados hasta los 10-20 de cada 1.000 recién nacidos [7]. En España, mediante un estudio transversal realizado en 90 hospitales, la incidencia de EHI moderada-grave fue de 0,77 de cada 1.000 recién nacidos vivos [8].

El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión actualizada de la fisiopatología desencadenada tras la asfixia perinatal y de la posible modulación de la neurogénesis y de los procesos de plasticidad neuronal y de neurorreparación tras el daño cerebral hipóxico-isquémico neonatal.
 

Fases del daño hipóxico-isquémico


El daño hipóxico-isquémico desencadena una serie de cascadas metabólicas complejas que se desarrollan en varias fases, comienzan inmediatamente tras el daño asfíctico y pueden extenderse hasta meses después.

En cada una de estas etapas intervienen procesos moleculares concomitantes (Fig. 1), lo que supone la implicación de numerosos tipos celulares, desde neuronas hasta células inmunitarias, así co­mo células gliales y endoteliales [9,10].

 

Figura 1. Fisiopatología del evento hipóxico-isquémico. La asfixia perinatal genera un descenso del flujo sanguíneo cerebral que produce una caída de las reservas de alta energía, como el trifosfato de adenosina, y un aumento del ácido láctico. La acumulación masiva de glutamato (triángulos) conlleva la pérdida de homeostasis iónica de la membrana neuronal, con la consiguiente acumulación de K+ en el espacio extracelular y de Na+ y Ca2+ en el intracelular, desencadenando la despolarización de la membrana postsináptica, daño mitocondrial, producción de radicales libres y edema. Estos procesos favorecen una cascada neuroinflamatoria mediada por la infiltración de células inmunes periféricas, la liberación de factores proinflamatorios –ciclooxigenasa-2 (COX-2)– y la activación microglial. Todos estos eventos pueden desencadenar en última instancia muerte celular.






 

Fase aguda


En los primeros minutos tras el daño, el descenso en la perfusión de oxígeno y de los niveles de glucosa provoca la depleción de compuestos de alta energía, principalmente trifosfato de adenosina (ATP) y fosfocreatina, necesarios para mantener el metabolismo intracelular. Este proceso desencadena un fallo energético que conlleva despolarización neuronal y fallo en las bombas de sodio (Na+) y potasio (K+), dependientes de ATP [10,11]. Debido al fallo en su recaptación, los niveles de aminoácidos excitatorios aumentan en la hendidura sináptica, lo que en un estadio posterior desembocará en excitotoxicidad [12-14]. Durante esta situación aguda, y debido en parte a la acumulación intracelular de iones de Na+ y Cl con el consiguiente arrastre de H2O, se puede producir la muerte de la neurona por necrosis. La magnitud de la pérdida neuronal dependerá de factores diversos, como la gravedad y la duración del daño hipóxico-isquémico o la región cerebral afectada, entre otros [11].

Fase latente


Tras la fase aguda del daño hipóxico-isquémico tiene lugar la reperfusión celular y tisular, durante la cual el metabolismo energético parece recuperarse; sin embargo, esta recuperación es tan sólo transitoria [15]. En este período, denominado ‘fase latente’, se ha observado una disminución de la actividad electroencefalográfica y una reducción del consumo de O2, aunque mediante espectroscopia de resonancia magnética se aprecian niveles normales de metabolitos celulares [4,16]. Mediante esta técnica, se ha podido establecer que la duración de esta fase se relaciona inversamente con la gravedad del daño. Así, un daño hipóxico-isquémico grave se asocia a un período latente más corto y a mayor muerte neuronal [11,17]. La duración de esta fase no se ha establecido con claridad: diversos estudios hablan de un período que puede abarcar desde la primera hora hasta las 6-24 horas. Este lapso temporal presenta gran utilidad en la práctica clínica, y se denomina ‘ventana terapéutica’, y en él se puede actuar mediante el empleo de estrategias terapéuticas para aminorar el daño cerebral [11].

Fase secundaria


La recuperación parcial que tiene lugar durante la fase latente se sigue de un deterioro secundario. A pesar de la hiperperfusión previa, en la que los niveles de O2 parecen encontrarse normales y la circulación se restablece, se produce un aumento de los niveles de lactato cerebral y el pH se alcaliniza [11]. Una de las consecuencias clave producidas durante esta fase es el deterioro de la función mitocondrial. Las mitocondrias, además de ser las principales responsables de la producción de ATP, desempeñan un papel importante en procesos celulares como la autofagia y en la regulación de la muerte celular mediante apoptosis o muerte celular programada. Así, el daño mitocondrial puede producir el desacoplamiento del metabolismo oxidativo, desencadenando edema citotóxico, hiperperfusión cerebral y muerte celular [15,17]. La magnitud del fallo energético durante esta fase se relaciona estrechamente con la gravedad de la discapacidad neurológica ulterior y la alteración del crecimiento del neonato [4,18-20].

Fase terciaria


De reciente descripción [9], aparece una fase terciaria de daño considerada responsable de los daños permanentes que llegarán hasta la edad adulta. Su duración puede extenderse meses o incluso años tras el daño hipóxico-isquémico y predispone al paciente a padecer peores resultados a largo plazo. La persistencia de alcalosis cerebral láctica en niños tras un año de vida y de mecanismos lesivos como gliosis o la activación de receptores inflamatorios y cambios epigenéticos aparecen relacionados con problemas del neurodesarrollo [9,11].

Fisiopatología


El cerebro de los neonatos presenta una serie de características que lo hacen especialmente susceptible a la agresión hipóxica-isquémica, como un mayor consumo de oxígeno, un mayor contenido de agua, una baja concentración de enzimas antioxidantes o una menor mielinización [21,22]. La fisiopatología de la EHI es multifactorial (Fig. 1), y ésta es una de las principales causas de la falta de un tratamiento efectivo para reducir las lesiones cerebrales neonatales y obliga a establecer diferentes dianas terapéuticas para tratar de frenar o aminorar sus devastadoras consecuencias [23].

Excitotoxicidad


La asfixia perinatal favorece la acumulación de neurotransmisores excitatorios, principalmente glutamato y aspartato, los cuales producen la activación continuada de diferentes receptores en la neurona postsináptica. Entre ellos se describen el receptor N-metil-D-aspartato, que permite la entrada de Ca2+ y Na+ al interior de la célula intercambiándolo por K+, y los receptores α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato y kainato, que son responsables de la entrada masiva de Ca2+ al interior de la neurona [11,24-26]. El Ca2+ es fundamental para el correcto funcionamiento de las neuronas; sin embargo, altos niveles de este ion en el espacio intracelular pueden generar un gradiente osmótico que provoca edema y lisis celular, desembocando en el desarrollo de diferentes procesos patológicos y en última instancia en muerte celular [27,28].

Estrés oxidativo


El cerebro es el órgano más activo metabólicamente: un 98% del consumo de oxígeno es reducido a ATP y el 2% restante se libera como especies reac­tivas de oxígeno –reactive oxygen species (ROS)– [29,30]. Las ROS son necesarias para el correcto funcionamiento de numerosos sistemas enzimáticos, así como para la señalización en el sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico, y además participan en la modulación de la transmisión sináptica y no sináptica entre las neuronas y la glía [31]. Las fuentes de especies reactivas durante la isquemia-reoxigenación son múltiples y las más relevantes son el complejo respiratorio mitocondrial y el sistema de la xantina oxidasa.

En situación fisiológica existe un equilibrio entre la formación de ROS y su neutralización. Sin embargo, en condiciones de estrés se puede generar un desequilibrio en este balance y pueden aumentar de forma nociva los niveles de ROS y de­sembocar en daño celular y tisular. Por ello, resulta necesaria la presencia y el correcto funcionamiento de un sistema de defensa antioxidante, el cual se desarrolla en la gestación con la finalidad de preparar al feto para la oxigenación posnatal [32,33]. Este sistema lleva a cabo la neutralización de las ROS mediante mecanismos tanto enzimáticos como no enzimáticos. Los sistemas de defensa antioxidante no enzimáticos están constituidos por proteínas que fijan metales de transición (transferrina, ceruloplasmina y ferritina), vitaminas que bloquean la pero­xidación lipídica (A, E y C) o compuestos de bajo peso molecular que reducen las ROS. Por su parte, entre las enzimas antioxidantes más relevantes aparecen la superóxido dismutasa, que cataliza la conversión de anión superóxido en peróxido de hidrógeno, la catalasa y la glutatión peroxidasa, que transforman el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno [29,30,32].

Como se ha señalado, el cerebro inmaduro presenta una mayor susceptibilidad al estrés oxidativo, en particular a la peroxidación inducida por radicales libres [34]. Además, durante la reperfusión y la reoxigenación, el sistema de defensa antioxidante está sobrepasado por los altos niveles de ROS, y desencadena un daño celular secundario protagonizado por numerosos procesos bioquímicos, entre los que se encuentran fenómenos como la peroxidación lipídica, la desnaturalización de proteínas, la inactivación enzimática y la liberación de Ca2+. El incremento en los niveles de este ion permite la activación de la óxido nítrico sintasa (tanto en su forma endotelial como en su forma neuronal, presente en estas células y en los astrocitos), responsable de la generación de más ROS y de especies reactivas de nitrógeno, como el óxido nítrico. El óxido nítrico puede combinarse con radicales superóxido produciendo peroxidonitrito, el cual, además de ser capaz de descomponerse espontáneamente formando nuevas especies reactivas de nitrógeno, como radical hidroxilo, dióxido nitrógeno e ion nitrógeno, provoca disfunción mitocondrial y despolarización de la membrana. Consecuentemente, la reacción desencadenada implica a lípidos, proteínas y ADN, y produce en último término daño neuronal [31,35].

Respuesta inflamatoria


Las ROS también contribuyen a la secreción de citocinas inflamatorias y quimiocinas, que a su vez acabarán favoreciendo la producción de una gran variedad de agentes citotóxicos, como metaloproteasas de matriz, óxido nítrico y más ROS. La respuesta inmune es compleja e implica la participación de diferentes tipos celulares que contribuyen a la extravasación de células inflamatorias desde el torrente sanguíneo, con la consiguiente exacerbación del daño [36-40].

Las células de la microglía actúan como sensores de daño cerebral y presentan la capacidad de transformarse morfológicamente, convirtiéndose en células móviles que migran hacia las áreas afectadas, con el objetivo, entre otros, de eliminar los detritos celulares [39,40]. Sin embargo, su función contribuye al daño secundario producido en la EHI, mediante la liberación de diversos mediadores proinflamatorios (citocinas, ROS, óxido nítrico…). Todo ello favorece la aparición de muerte celular secundaria, creando un ciclo de daño que puede extenderse en el tiempo [41]. Por su parte, los astrocitos también pueden contribuir a la liberación de estos mediadores e influir en la reacción inflamatoria local mediante su comunicación con las células vecinas, desempeñando un papel importante en la activación microglial a través de la liberación del factor de necrosis tumoral-α y la interleucina-1β, moléculas asociadas a daño neuronal tras la hipoxia-isquemia [37,42,43].

Recientemente, se ha descubierto que las neuronas también contribuyen en la respuesta inmune mediante la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2) [44]. La COX-2 es un conocido mediador en el daño cerebral en adultos con una gran relevancia tras el daño hipóxico-isquémico neonatal [37]. Por último, las células inmunes periféricas, como linfocitos T, células B y células natural killer, tienen la capacidad de regular su expresión y de infiltrarse en el parénquima cerebral. Estas células son capaces de sintetizar diversos factores neurotróficos, como el factor estimulador de colonias de granulocitos, el cual posee un papel dual en respuesta al daño cerebral. Por un lado, puede desempeñar un efecto neuroprotector y modular la proliferación celular; por otro, un exceso tiene un efecto contrario, reduciendo la neurogénesis [45]. La expresión de éste y de otros factores tróficos tras el daño cerebral por isquemia se modula por la COX-2, produce un desequilibrio en su síntesis y contribuye al daño secundario [37,46].

Muerte celular


La apoptosis, o muerte celular programada, es esencial para el desarrollo normal de los tejidos, especialmente en el desarrollo cerebral [47], y el equilibrio entre supervivencia y muerte celular requiere una gran regulación. La apoptosis es un proceso complejo que se desencadena a través de dos vías principales: una vía extrínseca mediante señales extracelulares, como Fas o factor de necrosis tumo­ral-α, y una vía intrínseca en respuesta al daño en el ADN o por estrés celular, convergiendo en la mitocondria [48,49]. La forma en que las células responden tras el daño producido depende principalmente de su intensidad y de su duración. Si se produce un daño continuado en el tiempo, se desencadenará una permeabilización catastrófica de la que la célula no podrá recuperarse [10,49]. Además, también influyen otros factores, como el subtipo celular de receptor de glutamato que haya sido estimulado, la depleción de energía y la disfunción mitocondrial, entre otros [50].

Neurogénesis


Durante el desarrollo embrionario, los procesos de apoptosis y de neurogénesis acontecen de forma perfecta en el tiempo y en el espacio, y se generan circuitos neuronales funcionales [51]. El descubrimiento de células madre posnatales y adultas en el sistema nervioso central de mamíferos ha cambiado el dogma que se creía irrefutable de que el cerebro adulto es incapaz de remplazar las neuronas perdidas [52,53]. Aunque no se sabe con certeza si el proceso de formación de nuevas neuronas a partir de células madre o progenitoras se lleva a cabo en otras zonas del sistema nervioso central, se han identificado dos áreas neurogénicas que persisten tras el nacimiento: la zona subventricular de los ventrículos laterales y la zona subgranular del giro dentado del hipocampo [54-56].

En la etapa posnatal, la capacidad de generación de nuevas neuronas y de células gliales en el nicho de los ventrículos laterales contribuye a la plasticidad del cerebro del recién nacido y a la remodelación tisular tras el daño [51,57-60]. Basándose en su potencial regenerativo, se ha comprobado que las células de la zona subventricular de los ventrículos laterales pueden ser manipuladas molecularmente in situ para inducir su proliferación y emigración a los sitios del daño, o bien in vitro para posteriormente ser trasplantadas [54,61-64]. También se ha comprobado que las células madre neuronales tienen capacidad de autorregeneración y proliferación y se incrementan cuando se ha producido un daño cerebral [65].

La proliferación, la migración, la supervivencia y la diferenciación neuronal de estas células dependerán de numerosos factores, entre ellos la intensidad o el tipo de daño, la localización y su duración [66]. Aún se desconoce si las neuronas recién formadas se integran en la red neuronal existente y si pueden desarrollar sus funciones adecuadamente en un microambiente de lesión cerebral [67], por lo que se hacen necesarias más investigaciones orientadas a buscar dianas terapéuticas con el objetivo de modular la neurogénesis tras el daño.

Neurogénesis tras hipoxia-isquemia


El daño celular y tisular desencadenado tras la hipoxia-isquemia puede ser generalizado y afectar a los nichos neurogénicos presentes en el sistema nervioso central. En este sentido se ha descrito que, durante las primeras 24-48 horas tras el daño hipóxico-isquémico moderado-grave, se produce una extensa muerte celular en la zona subventricular [68,69], que afecta principalmente a células madre neuronales y progenitores de oligodendrocitos. En un trabajo preliminar realizado por nuestro grupo de investigación utilizando lechones recién nacidos, hemos podido comprobar cómo se produce un incremento en la presencia de células retraídas y picnócticas en la zona subventricular 48 horas después del daño hipóxico-isquémico (Fig. 2).

 

Figura 2. Microfotografías obtenidas de secciones cerebrales teñidas mediante hematoxilina/eosina de la zona subventricular de lechones recién nacidos (edad posnatal: 48 horas). Los grupos experimentales, animales y protocolos, así como la obtención, el procesamiento y la tinción de las muestras, fueron realizados de acuerdo con Alonso-Alconada et al [85]. Las fotografías corresponden a animales control (a, c) y a animales sometidos a un evento hipóxico-isquémico (b, d). Nótese la presencia de células retraídas y picnócticas (d), indicadoras de muerte celular y daño tisular. Aumentos: 5× (a, b) y 40× (c, d). PvWM: sustancia blanca periventricular; VL: ventrículo lateral; ZSV: zona subventricular.






 

Se ha constatado una vulnerabilidad selectiva de los diversos tipos celulares que conforman la zona subventricular en función de la región en la que se localicen, y se observa una mayor supervivencia en la zona más medial de la zona subventricular [70]. Mediante técnicas inmunohistoquímicas y el uso de marcadores específicos para células multipotentes y precursores inmaduros, se ha descrito la diferente respuesta al daño hipóxico-isquémico de preoligodendrocitos y los neuroblastos [71]. En nuestro laboratorio, hemos evaluado la expresión de la doblecortina o DCX (marcador específico de neuroblastos) en la zona subventricular de animales asfícticos, constatando una pérdida en el patrón de marcaje pa­ra esta proteína citoplasmática (Fig. 3).

 

Figura 3. Microfotografías obtenidas de secciones cerebrales de la zona subventricular. a) Inmunomarcaje mediante el empleo del antígeno doblecortina o DCX (marcador de neuroblastos). b) Localización de núcleos celulares mediante tinción con 4’,6-diamino-2-fenilindol o DAPI (marcador de núcleos celulares). c) Colocalización de DCX y DAPI; las flechas señalan neuroblastos (positivos para DCX y DAPI), y las puntas de flecha, ependimocitos (positivos para DAPI, pero sin marcaje para DCX). Inmunomarcaje de neuroblastos en animales del grupo control (d) y del grupo hipóxico-isquémico (e). Nótese el descenso en el patrón de marcaje para los animales de este segundo grupo. Aumentos: 40×. Barras: 100 µm. PvWM: sustancia blanca periventricular; VL: ventrículo lateral; ZSV: zona subventricular.






 

Diversos trabajos señalan que un daño grave puede desencadenar una disminución de la proliferación celular en la zona subventricular [69,70]. Sin embargo, otros autores han descrito que, tras un intervalo de recuperación mayor, la morfología de la zona subventricular ipsilateral al hemisferio afectado cambia y su tamaño aumenta [69,72-74], fenómeno atribuido a una mayor proliferación celular [72,75]. En estudios preclínicos con un modelo hipóxico-isquémico en ratones se ha observado que también se produce una expansión de la zona subventricular del hemisferio contralateral [72], y los precursores más indiferenciados son los responsables del incremento en su tamaño [75].

Para comprender mejor qué progenitores neuronales se forman tras la EHI, se han realizado experimentos utilizando citometría de flujo con multimarcadores para así poder cuantificar la proporción de cada tipo celular. Se ha determinado que las células madre neuronales disminuyen, mientras que los progenitores multipotenciales aumentan, así como los progenitores de células gliales. Esto demuestra que la EHI altera la composición de la zona subventricular [76]. Posteriormente, las células que migran desde la zona subventricular tras el daño se diferenciarán en la misma proporción en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos [69,73,77]. Sin embargo, se ha estimado que un 85% de las nuevas neuronas generadas como respuesta a la hipoxia-isquemia perinatal no sobreviven tras alcanzar la maduración [72]. Dentro de las células gliales no se ha establecido si los nuevos oligodendrocitos tienen la capacidad de producir mielina, mientras que el aumento en el número de astrocitos reactivos puede traducirse en una mayor producción de componentes de la matriz extracelular, como ácido hialurónico y sulfato de condroitina, lo que puede inhibir la diferenciación de los oligodendrocitos [78,79] y limitar la síntesis de mielina.

Estrategias terapéuticas


Hipotermia y daño hipóxico-isquémico


La única aproximación terapéutica existente frente a la EHI consiste en la hipotermia moderada. La temperatura corporal tiene un papel fundamental tras la agresión hipóxico-isquémica; así, un descenso de 3-4 °C de manera precoz y mantenida durante 72 horas disminuye la mortalidad y la incidencia de discapacidades, como la parálisis cerebral o déficits cognitivos [80].

Actualmente, la aplicación de la hipotermia en las unidades de cuidados intensivos neonatales se realiza siguiendo un proceso estandarizado, donde prima la rápida bajada de la temperatura corporal y una posterior fase de recalentamiento progresiva y lenta [80,81]. En la primera fase se pretende alcanzar una temperatura diana de 33-34 °C en la hipotermia corporal global y de 34-35 °C en la hipotermia selectiva de la cabeza, enfriamiento llevado a cabo en 30-40 minutos. Durante la denominada fa­se de mantenimiento, el objetivo es mantener la temperatura diana con la menor variación posible, en un período de 48-72 horas. Finalmente, se realiza un proceso de recalentamiento lento, en un plazo de 6-12 horas y a una velocidad de 0,2-0,5 °C/h, de tal manera que se mantengan los efectos beneficiosos del enfriamiento [80,81].

La eficacia neuroprotectora de la hipotermia se fundamenta en la disminución del metabolismo cerebral, con el consiguiente descenso en las tasas de consumo de oxígeno, y se ha establecido su aplicación durante las primeras seis horas de vida [81]. Aunque su mecanismo concreto de acción todavía se desconoce, se cree que es múltiple y que participa en la supresión de diferentes vías de inflamación, la disminución de la formación de radicales libres y la reducción de la muerte celular programada y el volumen del infarto cerebral [4,82].

Aunque los criterios de inclusión para el tratamiento con hipotermia están definidos, es de gran relevancia determinar la gravedad de la EHI, puesto que se desconoce si las formas leves pueden beneficiarse de esta terapia. Así, es fundamental analizar la posible existencia de cualquier riesgo hipóxico-isquémico y la posterior evaluación del neonato. Los datos que definen una situación de hipoxia-isquemia durante el parto son desaceleraciones tardías en el registro cardiotocográfico, bradicardia mantenida, la presencia de meconio en el líquido amniótico, la presencia de un evento centinela (desprendimiento prematuro de la placenta, prolapso umbilical, rotura uterina), o un parto distócico o dificultoso. Ante cualquiera de estas situaciones, si se precisan medidas de resucitación o el test de Apgar a los 5 minutos es bajo, es preciso su traslado a una unidad de cuidados intensivos neonatal [83]. Todos estos criterios dificultan el diagnóstico de esta afectación [84] y retrasan la aplicación de la hipotermia. Además, no es una opción de tratamiento en países subdesarrollados, puesto que requiere equipos con un alto coste.

Pese a que la hipotermia ha supuesto una gran mejora en el manejo del recién nacido asfíctico y que los protocolos actuales parecen óptimos [85], su eficacia neuroprotectora es limitada y se observa que hasta un 45% de los pacientes tratados, especialmente con EHI grave, no presenta beneficio clínico [30,80]. Así, la comunidad científica ha comenzado a trabajar en la posible modulación de la respuesta neurogénica mediante el empleo de esta terapia, analizando si se produce un incremento en la proliferación celular y en la neurogénesis con el objetivo último de favorecer los procesos de reparación de las regiones cerebrales afectadas.

Hipotermia y neurogénesis

La relación descrita entre la hipotermia y la proliferación celular en los nichos neurogénicos del sistema nervioso central tras hipoxia-isquemia neonatal es hoy en día controvertida, con la existencia de trabajos que apoyan el papel neurorregenerativo de esta terapia frente a estudios en los que se ha descrito un efecto antagónico.

En un estudio preclínico realizado con ratas neonatales, Xiong et al [82] describieron que la hipotermia produce un aumento en el número de neuronas maduras e inmaduras. Como se ha señalado, un efecto conocido de esta terapia es su capacidad de reducir la apoptosis e interrumpir la necrosis neuronal temprana [86], por lo que además se vería disminuida la tasa de apoptosis de progenitores neuronales y de neuronas inmaduras. Otro beneficio descrito es la mejora del microambiente local, lo que influye positivamente en la regulación y el mantenimiento de las células madre [82,87].

Sin embargo, en otro ensayo realizado en ratas adultas, se ha demostrado que la hipotermia no tiene ningún efecto en la neurogénesis [88]. Hay que señalar que el modelo experimental empleado fue diferente y que el protocolo de hipotermia utilizado fue tan sólo de 45 minutos a 33 °C, frente a las 24 horas a 32-33 °C del estudio de Xiong et al [82].

Los mecanismos neuroendocrinológicos están regulados por la temperatura corporal. En investigaciones llevadas a cabo con ratas, se ha visto que un ambiente hipotérmico produce un incremento de corticoesteroides en el plasma [89] y que éstos pueden disminuir la neurogénesis [90]. En línea con estos estudios, Kanagawa et al [91] demostraron que un protocolo de hipotermia en el que la temperatura diana fue inferior a la empleada en los estudios clínicos produjo un descenso en el número de células positivas para el marcador de proliferación celular bromodesoxiuridina tanto en la zona subventricular de los ventrículos laterales como en la zona subgranular del hipocampo, lo que enfatizaba la importancia del protocolo de hipotermia utilizado [85].

Además, existen diversos factores de crecimiento cuyo papel es relevante en la proliferación y diferenciación de células madre neuronales, cuya expresión podría verse influenciada por la hipotermia. Así, diversas investigaciones apuntan a un incremento en la expresión del factor neurotrófico derivado de la glía [92], del factor de crecimiento vascular endotelial [93] y de B-cell lymphoma 2 –con efecto antiapoptósico principalmente a través de la vía mitocondrial [82]–, acompañado del descenso en la temperatura corporal.

Con el objetivo de obtener resultados óptimos mediante la modulación de la capacidad neurogénica cerebral a través de la hipotermia moderada, algunos autores establecen que deben definirse claramente las pautas que se deben seguir en la utilización de esta terapia [94]. Además, la complejidad de la fisiopatología de la hipoxia-isquemia neonatal hace necesario incidir en que la única forma de conseguir un tratamiento efectivo es mediante el empleo de estrategias terapéuticas que intervengan en múltiples niveles de protección, incluyendo el incremento de la supervivencia celular, la regeneración y la modulación de la neurogénesis.

Eritropoyetina


La eritropoyetina es una citocina glucoproteica que estimula la producción de glóbulos rojos. Se ha constatado la existencia del receptor de eritropoyetina en progenitores neuroepiteliales del cerebro de embriones y fetos, el cual tiene la capacidad de estimular a dichos progenitores y prevenir su muerte [95]. Además, la eritropoyetina es capaz de promover la neurogénesis y la oligodendrogliosis en etapas tempranas y tardías tras un infarto neonatal [96]. Las acciones de la eritropoyetina también incluyen incrementar la regeneración axonal y la revascularización, reducir el daño tisular, e inducir la recuperación y la conectividad de la sustancia blanca [97], funciones esenciales para una correcta recuperación tras la fase tardía de la EHI [23,97-99].

Estudios en modelos animales han demostrado que la concentración de eritropoyetina aumenta con la hipoxia. Mediante una reducción sistémica del O2 en ratones (un 7% durante 30 minutos), los niveles de ARN mensajero de la eritropoyetina se incrementaron considerablemente tras cuatro horas de exposición, un efecto que se vio prolongado en el tiempo [100]. De manera similar, sometiendo a hipoxia in vitro a las células progenitoras de la zona subventricular, se indujo la expresión de eritropoyetina, proceso vinculado con la diferenciación neuronal [101]. Otros ensayos en los que se ha infundido eritropoyetina en los ventrículos laterales de ratones adultos han mostrado un incremento en el número de células progenitoras [69,101].

Pese a que el conocimiento sobre su utilidad terapéutica es limitado, todo apunta a que la eritropoyetina exógena produce un aumento de la respuesta regenerativa de la zona subventricular [95]. Estudios en ratas posnatales en los que se ha inyectado eritropoyetina intraperitoneal tras 48 horas de hipoxia-isquemia mostraron un incremento en la producción de neuroblastos y de progenitores de oligodendrocitos, así como en la potenciación de su maduración [96,102]. De forma similar, esta citocina también tiene influencia en la población astro­citaria al producir un aumento de ésta [69,98].

La eritropoyetina tiene efectos citoprotectores, antiapoptósicos, antioxidativos y antiinflamatorios [103-108], es decir, interviene en muchos de los procesos que participan en la producción del daño cerebral, favoreciendo el gran interés en su integración en el tratamiento de la EHI neonatal junto con la actual terapia existente, la hipotermia. Pese a todo, presenta algunas limitaciones, ya que en un estudio realizado en ratones se ha podido observar que su efecto neuroprotector tras hipoxia-isquemia es dependiente de la dosis y sólo está presente en el sexo femenino [97].

Cannabinoides


El endocannabinoide es un sistema neuromodulador endógeno relacionado con numerosas funciones biológicas, desarrolladas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, a través de una serie de receptores que aparecen diseminados en distintos tipos celulares. En particular, en el sistema nervioso central, este sistema actúa controlando la coordinación motora, la memoria, el aprendizaje, la temperatura corporal, el apetito y el dolor [109-111]. Los endocannabinoides se producen en respuesta a la despolarización por la activación de enzimas dependientes del calcio. Gracias al receptor CB1R, ubicado en la membrana de las neuronas presinápticas, presentan la capacidad de modular la intensidad y la duración de la transmisión sináptica [112]. Por otro lado, la activación del receptor CB2R, localizado en células inmunes, ha mostrado tener un efecto inhibitorio en la activación, la motilidad celular y la secreción de mediadores inflamatorios [112-114]. Estas capacidades del sistema endocannabinoide han despertado interés en sus posibilidades como moléculas terapéuticas para el tratamiento de patologías del sistema nervioso central, incluyendo el daño cerebral perinatal [111,115,116].

El sistema endocannabinoide ha demostrado desarrollar un efecto neuroprotector tras el daño neuronal, ya que previene la excitotoxicidad producida por el glutamato, la acumulación intracelular del calcio, la activación microglial, la reactividad neurovascular, la respuesta inflamatoria y la muerte celular [117-120]. También tiene capacidad para modular la proliferación de células madre a través del CB2R [121-123]. En cuanto al CB1R, parece promover la diferenciación de las células madre hacia el linaje neuronal bajo condiciones de excitotoxicidad [122]. Esto puede indicar que, según el contexto en el que el CB1R se active, puede condicionar la proliferación de células madre hacia un linaje específico [124].

También se ha estudiado la activación de los receptores cannabinoides mediante agentes exógenos. El empleo del WIN55,212-2, un agonista sintético de CB1R y CBR2, ha conseguido mejorar los mecanismos de recuperación y reparación neuronal en un modelo experimental hipóxico-isquémico neonatal [111], efecto beneficioso que se ha extendido a la sustancia blanca subcortical [125]. Ensayos posteriores con este compuesto y otros agonistas revelaron que su administración induce una mejora en la proliferación de oligodendrocitos [126], y que éstos sobreviven y se diferencian en sus formas maduras, con capacidad de promover la mielinización de la cápsula externa del núcleo caudado afectado por la hipoxia-isquemia [127]. Basándonos en estos resultados prometedores de WIN55,212-2 y de otros agonistas sintéticos, parece necesaria la caracterización del efecto neurogénico de cannabinoides sin efectos psicoactivos, como el cannabidiol, en modelos experimentales de asfixia perinatal, efectos ya descritos en otros tipos de daño cerebral [128].

Células madre mesenquimales


Las células madre contribuyen a regular la homeostasis y a reparar los tejidos aportando nuevas células diferenciadas [129]. El empleo de esta terapia en modelos de daño cerebral agudo pretende restaurar el tejido dañado a través de la formación de nuevas neuronas, vasos sanguíneos (angiogénesis) y mediante el fomento de la sinaptogénesis [130]. Las células madre mesenquimales son células multipotentes, con capacidad de diferenciarse hacia células de origen mesodérmico, como osteocitos, condrocitos y adipocitos, y también hacia neuronas y astrocitos [131,132].

Se han realizado diversos estudios que valoran la eficacia de la administración intranasal de células madre mesenquimales, y se ha descrito su efecto beneficioso tras el daño hipóxico-isquémico, disminuyendo el tamaño de la lesión y mejorando el comportamiento cognitivo y motor [133-137]. Esta terapia ha demostrado además ser capaz de restaurar la pérdida de proyecciones del cuerpo estriado tras la EHI, efecto realizado de forma independiente de su dosis, mientras que dosis altas son capaces incluso de mejorar la función motora [130].

La administración de células madre mesenquimales derivadas de médula ósea en etapas más avanzadas de daño también es capaz de aumentar la sinaptogénesis, con la consiguiente mejora en la integración de neuronas recién formadas y de las que han sobrevivido, como se ha observado tras su administración una semana después del daño [130]. Además, este efecto se extiende a la modulación de la respuesta inmune, mediante la atenuación de la activación de la microglía y los macrófagos [132,138], reduciendo así la respuesta inflamatoria 21 días después del daño y aumentando las posibilidades de supervivencia neuronal [130,133].

Otras terapias


Además de las ya descritas, son muchas las dianas terapéuticas sobre las que se está trabajando actualmente con el objetivo de reducir al máximo las secuelas neurológicas de los recién nacidos asfícticos.

La melatonina es una hormona sintetizada principalmente en la glándula pineal cuya función primordial es regular el ritmo circadiano. Sin embargo, esta molécula presenta otros muchos efectos y ahora se conoce que se sintetiza también en órganos extrapineales, como en el sistema inmune, el cerebro y la médula ósea, entre otros [139]. Además de tener propiedades neuroprotectoras frente al daño hipóxico-isquémico [38], como reducir el estrés oxidativo o presentar actividad antiapoptósica y antiinflamatoria, desempeña un papel neurorregenerativo. Se ha demostrado que la melatonina, a través de la activación de su receptor MT2 localizado en el hipotálamo, estimula la neurogénesis y la proliferación celular [139]. Además, estudios in vitro han descrito la capacidad de esta hormona para incrementar la supervivencia de las células madre mesenquimales, efecto que se ha visto inhibido mediante el empleo de un fármaco antagonista de los receptores de la melatonina, con mayor afinidad por el MT2 [140,141].

La humanina es un péptido conocido por sus efectos antiapoptósicos en el daño isquémico [142, 143]. Se han realizado investigaciones que utilizan S14G-humanina, un mutante de alta potencia, y se ha observado que tras su administración se produce un aumento en la cantidad de oligodendrocitos y en la mielinización axonal, lo que previene la atrofia cerebral y mejora la recuperación neurológica funcional [144].

Otra opción terapéutica sobre la que se han realizado investigaciones es el sildenafilo, un fármaco utilizado en la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar que actúa como inhibidor de la fosfodiesterasa 5, evitando de esta forma la hidrólisis del monofosfato de guanosina cíclico y favoreciendo la neurogénesis [145]. Se ha apreciado un aumento significativo de la población de neuronas inmaduras en la zona subventricular ipsilateral a la lesión hipóxico-isquémica y en el cuerpo estriado de ratones a los que se administró este fármaco. Además, tiene la capacidad de mejorar la recuperación funcional [146].

La metformina, un antidiabético oral utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II, es otro fármaco que podría tener un efecto beneficioso en la EHI. En ensayos in vitro se ha podido comprobar que la administración de metformina en el cerebro neonatal durante siete días puede favorecer la expansión y la migración de precursores neuronales, con el consiguiente efecto beneficioso en la función sensitivomotora [147].

Por su parte, el factor de crecimiento fibroblástico básico es un polipéptido con potentes efectos tróficos, protectores y neurorreparadores [148]. En estos experimentos se comprobó que el aumento de la proliferación celular en el giro dentado del hipocampo tras hipoxia-isquemia era máximo a los 7-14 días, coincidiendo de forma similar con la expresión de ARN mensajero del factor de crecimiento fibroblástico básico. Además, estos mismos autores pudieron comprobar que la administración de este factor de crecimiento exógeno también producía un incremento de la proliferación celular tras el daño en el giro dentado [149].
 

Conclusiones


Pese a que el efecto terapéutico de la hipotermia tras la asfixia perinatal abarca la supresión de diferentes vías inflamatorias, la disminución en la formación de radicales libres y la reducción de la muerte celular programada o apoptosis, hoy en día no se puede afirmar con rotundidad que esta terapia favorezca los procesos de neurorreparación tras la asfixia perinatal. Por otro lado, presenta varias limitaciones, como un tiempo reducido en el que su aplicación es efectiva y la necesidad de un equipo específico que no es sustentable en algunos hospitales o en países en vías de desarrollo.

Con el objetivo de inducir una modulación terapéutica de la neurogénesis, la administración de compuestos, como la eritropoyetina o los cannabinoides, o de células madre mesenquimales ha mostrado resultados prometedores tanto en ensayos in vitro como mediante el empleo de modelos animales. Para el correcto desarrollo e implementación de estos agentes terapéuticos, parece necesario que su eficacia deba ensayarse en estudios clínicos, con el fin último de poder incorporar estos nuevos tratamientos a las unidades de cuidados intensivos neonatales, ya sea de forma independiente o en combinación con la hipotermia.

 

Bibliografía
 


 1.  Freeman JM, Nelson KB. Intrapartum asphyxia and cerebral palsy. Pediatrics 1988; 82: 240-9.

 2.  Volpe JJ. Hypoxic-ischemic encephalopathy: clinical aspects. In Volpe JJ, ed. Neurology of the newborn. Philadelphia: W.B. Saunders; 1995. p. 314-69.

 3.  Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy is due to birth asphyxia? Am J Dis Child 1991; 145: 1325-31.

 4.  Blanco D, García-Alix A, Valverde E, Tenorio V, Vento M, Cabanas F, et al. Neuroprotection with hypothermia in the newborn with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Standard guidelines for its clinical application. An Pediatr (Barc) 2011; 75: 341.e1-20.

 5.  Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev 2010; 86: 329-38.

 6.  Lee AC, Kozuki N, Blencowe H, Vos T, Bahalim A, Darmstadt GL, et al. Intrapartum-related neonatal encephalopathy incidence and impairment at regional and global levels for 2010 with trends from 1990. Pediatr Res 2013; 74 (Suppl 1): S50-72.

 7.  Lawn JE, Kinney M, Lee AC, Chopra M, Donnay F, Paul VK, et al. Reducing intrapartum-related deaths and disability: can the health system deliver? Int J Gynaecol Obstet 2009; 107 (Suppl 1): S123-42.

 8.  Arnaez J, García-Alix A, Arca G, Valverde E, Caserio S, Moral MT, et al. Incidence of hypoxic-ischaemic encephalopathy and use of therapeutic hypothermia in Spain. An Pediatr (Barc) 2018; 89: 12-23.

 9.  Fleiss B, Gressens P. Tertiary mechanisms of brain damage: a new hope for treatment of cerebral palsy? Lancet Neurol 2012; 11: 556-66.

 10.  Leaw B, Nair S, Lim R, Thornton C, Mallard C, Hagberg H. Mitochondria, bioenergetics and excitotoxicity: new therapeutic targets in perinatal brain injury. Front Cell Neurosci 2017; 11: 199.

 11.  Hassell KJ, Ezzati M, Alonso-Alconada D, Hausenloy DJ, Robertson NJ. New horizons for newborn brain protection: enhancing endogenous neuroprotection. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100: F541-52.

 12.  Sie LT, Van der Knaap MS, Oosting J, De Vries LS, Lafeber HN, Valk J. MR patterns of hypoxic-ischemic brain damage after prenatal, perinatal or postnatal asphyxia. Neuropediatrics 2000; 31: 128-36.

 13.  Johnston MV, Trescher WH, Ishida A, Nakajima W. Neurobiology of hypoxic-ischemic injury in the developing brain. Pediatr Res 2001; 49: 735-41.

 14.  Johnston MV, Nakajima W, Hagberg H. Mechanisms of hypoxic neurodegeneration in the developing brain. Neuroscientist 2002; 8: 212-20.

 15.  Bennet L, Booth L, Gunn AJ. Potential biomarkers for hypoxic-ischemic encephalopathy. Semin Fetal Neonatal Med 2010; 15: 253-60.

 16.  Azzopardi D, Wyatt JS, Cady EB, Delpy DT, Baudin J, Stewart AL, et al. Prognosis of newborn infants with hypoxic-ischemic brain injury assessed by phosphorus magnetic resonance spectroscopy. Pediatr Res 1989; 25: 445-51.

 17.  Iwata O, Iwata S, Thornton JS, De Vita E, Bainbridge A, Herbert L, et al. ‘Therapeutic time window’ duration decreases with increasing severity of cerebral hypoxia-ischaemia under normothermia and delayed hypothermia in newborn piglets. Brain Res 2007; 1154: 173-80.

 18.  Hope PL, Costello AM, Cady EB, Delpy DT, Tofts PS, Chu A, et al. Cerebral energy metabolism studied with phosphorus NMR spectroscopy in normal and birth-asphyxiated infants. Lancet 1984; 2: 366-70.

 19.  Roth SC, Baudin J, Cady E, Johal K, Townsend JP, Wyatt JS, et al. Relation of deranged neonatal cerebral oxidative metabolism with neurodevelopmental outcome and head circumference at 4 years. Dev Med Child Neurol 1997; 39: 718-25.

 20.  Hanrahan JD, Cox IJ, Azzopardi D, Cowan FM, Sargentoni J, Bell JD, et al. Relation between proton magnetic resonance spectroscopy within 18 hours of birth asphyxia and neuro-development at 1 year of age. Dev Med Child Neurol 1999; 41: 76-82.

 21.  Towfighi J, Zec N, Yager J, Housman C, Vannucci RC. Temporal evolution of neuropathologic changes in an immature rat model of cerebral hypoxia: a light microscopic study. Acta Neuropathol 1995; 90: 375-86.

 22.  Álvarez-Díaz A, Hilario E, De Cerio FG, Valls-i-Soler A, Álvarez-Díaz FJ. Hypoxic-ischemic injury in the immature brain –key vascular and cellular players. Neonatology 2007; 92: 227-35.

 23.  Wu Q, Chen W, Sinha B, Tu Y, Manning S, Thomas N, et al. Neuroprotective agents for neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Drug Discov Today 2015; 20: 1372-81.

 24.  Ferriero DM. Neonatal brain injury. N Engl J Med 2004; 351: 1985-95.

 25.  Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Mechanisms of ischemic brain damage. Neuropharmacology 2008; 55: 310-8.

 26.  Titomanlio L, Fernández-López D, Manganozzi L, Moretti R, Vexler ZS, Gressens P. Pathophysiology and neuroprotection of global and focal perinatal brain injury: lessons from animal models. Pediatr Neurol 2015; 52: 566-84.

 27.  Simon RP, Griffiths T, Evans MC, Swan JH, Meldrum BS. Calcium overload in selectively vulnerable neurons of the hippocampus during and after ischemia: an electron microscopy study in the rat. J Cereb Blood Flow Metab 1984; 4: 350-61.

 28.  Szydlowska K, Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity. Cell Calcium 2010; 47: 122-9.

 29.  Granger DN, Kvietys PR. Reperfusion injury and reactive oxygen species: the evolution of a concept. Redox Biol 2015; 6: 524-51.

 30.  Núñez A, Benavente I, Blanco D, Boix H, Cabanas F, Chaffanel M, et al. Oxidative stress in perinatal asphyxia and hypoxic-ischaemic encephalopathy. An Pediatr (Barc) 2018; 88: 228.e1-9.

 31.  Blomgren K, Hagberg H. Free radicals, mitochondria, and hypoxia-ischemia in the developing brain. Free Radic Biol Med 2006; 40: 388-97.

 32.  Kalyanaraman B. Teaching the basics of redox biology to medical and graduate students: oxidants, antioxidants and disease mechanisms. Redox Biol 2013; 1: 244-57.

 33.  Vento M, Hummler H, Dawson JA, Escobar J, Kuligowski J. Use of oxygen in the resuscitation of neonates. In Dennery PA, Saugstad OD, eds. Perinatal and prenatal disorders. Oxidative stress in applied basic research and clinical practice. New York: Springer Science/Business Media; 2015. p. 213-43.

 34.  Kumar A, Mittal R, Khanna HD, Basu S. Free radical injury and blood-brain barrier permeability in hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2008; 122: e722-7.

 35.  Van den Tweel ER, Van Bel F, Kavelaars A, Peeters-Scholte CM, Haumann J, Nijboer CH, et al. Long-term neuroprotection with 2-iminobiotin, an inhibitor of neuronal and inducible nitric oxide synthase, after cerebral hypoxia-ischemia in neonatal rats. J Cereb Blood Flow Metab 2005; 25: 67-74.

 36.  Kaur C, Sivakumar V, Lu J, Tang FR, Ling EA. Melatonin attenuates hypoxia-induced ultrastructural changes and increased vascular permeability in the developing hippocampus. Brain Pathol 2008; 18: 533-47.

 37.  Fathali N, Khatibi NH, Ostrowski RP, Zhang JH. The evolving landscape of neuroinflammation after neonatal hypoxia-ischemia. Acta Neurochir Suppl 2011; 111: 93-100.

 38.  Alonso-Alconada D, Álvarez A, Arteaga O, Martínez-Ibarguen A, Hilario E. Neuroprotective effect of melatonin: a novel therapy against perinatal hypoxia-ischemia. Int J Mol Sci 2013; 14: 9379-95.

 39.  Kreutzberg GW. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci 1996; 19: 312-8.

 40.  Leonardo CC, Pennypacker KR. Neuroinflammation and MMPs: potential therapeutic targets in neonatal hypoxic-ischemic injury. J Neuroinflammation 2009; 6: 13.

 41.  Fatemi A, Wilson MA, Johnston MV. Hypoxic-ischemic encephalopathy in the term infant. Clin Perinatol 2009; 36: 835-58.

 42.  Aschner M, Sonnewald U, Tan KH. Astrocyte modulation of neurotoxic injury. Brain Pathol 2002; 12: 475-81.

 43.  Ovanesov MV, Ayhan Y, Wolbert C, Moldovan K, Sauder C, Pletnikov MV. Astrocytes play a key role in activation of microglia by persistent Borna disease virus infection. J Neuroinflammation 2008; 5: 50.

 44.  Tanuma N, Sakuma H, Sasaki A, Matsumoto Y. Chemokine expression by astrocytes plays a role in microglia/macrophage activation and subsequent neurodegeneration in secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neuropathol 2006; 112: 195-204.

 45.  Linker R, Gold R, Luhder F. Function of neurotrophic factors beyond the nervous system: inflammation and autoimmune demyelination. Crit Rev Immunol 2009; 29: 43-68.

 46.  Hofer M, Pospisil M, Hola J, Vacek A, Streitova D, Znojil V. Inhibition of cyclooxygenase 2 in mice increases production of g-csf and induces radioprotection. Radiat Res 2008; 170: 566-71.

 47.  Raff MC, Barres BA, Burne JF, Coles HS, Ishizaki Y, Jacobson MD. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system. Science 1993; 262: 695-700.

 48.  Wang X, Carlsson Y, Basso E, Zhu C, Rousset CI, Rasola A, et al. Developmental shift of cyclophilin D contribution to hypoxic-ischemic brain injury. J Neurosci 2009; 29: 2588-96.

 49.  Green DR. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors. Cell 2000; 102: 1-4.

 50.  Northington FJ, Zelaya ME, O’Riordan DP, Blomgren K, Flock DL, Hagberg H, et al. Failure to complete apoptosis following neonatal hypoxia-ischemia manifests as ‘continuum’ phenotype of cell death and occurs with multiple manifestations of mitochondrial dysfunction in rodent forebrain. Neuroscience 2007; 149: 822-33.

 51.  Asrican B, Paez-González P, Erb J, Kuo CT. Cholinergic circuit control of postnatal neurogenesis. Neurogenesis (Austin) 2016; 3. pii: e1127310.

 52.  Ihrie RA, Álvarez-Buylla A. Lake-front property: a unique germinal niche by the lateral ventricles of the adult brain. Neuron 2011; 70: 674-86.

 53.  Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, et al. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell 2013; 153: 1219-27.

 54.  Lois C, Álvarez-Buylla A. Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 2074-7.

 55.  Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998; 4: 1313-7.

 56.  Kornack DR, Rakic P. Cell proliferation without neurogenesis in adult primate neocortex. Science 2001; 294: 2127-30.

 57.  Benner EJ, Luciano D, Jo R, Abdi K, Paez-González P, Sheng H, et al. Protective astrogenesis from the SVZ niche after injury is controlled by Notch modulator Thbs4. Nature 2013; 497: 369-73.

 58.  Livneh Y, Adam Y, Mizrahi A. Odor processing by adult-born neurons. Neuron 2014; 81: 1097-110.

 59.  Sakamoto M, Ieki N, Miyoshi G, Mochimaru D, Miyachi H, Imura T, et al. Continuous postnatal neurogenesis contributes to formation of the olfactory bulb neural circuits and flexible olfactory associative learning. J Neurosci 2014; 34: 5788-99.

 60.  Faiz M, Sachewsky N, Gascon S, Bang KW, Morshead CM, Nagy A. Adult neural stem cells from the subventricular zone give rise to reactive astrocytes in the cortex after stroke. Cell Stem Cell 2015; 17: 624-34.

 61.  Kukekov VG, Laywell ED, Suslov O, Davies K, Scheffler B, Thomas LB, et al. Multipotent stem/progenitor cells with similar properties arise from two neurogenic regions of adult human brain. Exp Neurol 1999; 156: 333-44.

 62.  Ostenfeld T, Tai YT, Martin P, Deglon N, Aebischer P, Svendsen CN. Neurospheres modified to produce glial cell line-derived neurotrophic factor increase the survival of transplanted dopamine neurons. J Neurosci Res 2002; 69: 955-65.

 63.  Yu SJ, Tseng KY, Shen H, Harvey BK, Airavaara M, Wang Y. Local administration of AAV-BDNF to subventricular zone induces functional recovery in stroke rats. PLoS One 2013; 8: e81750.

 64.  Gil-Perotín S, Durán-Moreno M, Cebrián-Silla A, Ramírez M, García-Belda P, García-Verdugo JM. Adult neural stem cells from the subventricular zone: a review of the neurosphere assay. Anat Rec (Hoboken) 2013; 296: 1435-52.

 65.  Ziemka-Nalecz M, Zalewska T. Endogenous neurogenesis induced by ischemic brain injury or neurodegenerative diseases in adults. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2012; 72: 309-24.

 66.  Chang EH, Adorjan I, Mundim MV, Sun B, Dizon ML, Szele FG. Traumatic brain injury activation of the adult subventricular zone neurogenic niche. Front Neurosci 2016; 10: 332.

 67.  Yu TS, Washington PM, Kernie SG. Injury-induced neurogenesis: mechanisms and relevance. Neuroscientist 2016; 22: 61-71.

 68.  Levison SW, Rothstein RP, Romanko MJ, Snyder MJ, Meyers RL, Vannucci SJ. Hypoxia/ischemia depletes the rat perinatal subventricular zone of oligodendrocyte progenitors and neural stem cells. Dev Neurosci 2001; 23: 234-47.

 69.  Niimi Y, Levison SW. Pediatric brain repair from endogenous neural stem cells of the subventricular zone. Pediatr Res 2018; 83: 385-96.

 70.  Brazel CY, Rosti RT 3rd, Boyce S, Rothstein RP, Levison SW. Perinatal hypoxia/ischemia damages and depletes progenitors from the mouse subventricular zone. Dev Neurosci 2004; 26: 266-74.

 71.  Romanko MJ, Rothstein RP, Levison SW. Neural stem cells in the subventricular zone are resilient to hypoxia/ischemia whereas progenitors are vulnerable. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: 814-25.

 72.  Plane JM, Liu R, Wang TW, Silverstein FS, Parent JM. Neonatal hypoxic-ischemic injury increases forebrain subventricular zone neurogenesis in the mouse. Neurobiol Dis 2004; 16: 585-95.

 73.  Ong J, Plane JM, Parent JM, Silverstein FS. Hypoxic-ischemic injury stimulates subventricular zone proliferation and neurogenesis in the neonatal rat. Pediatr Res 2005; 58: 600-6.

 74.  Yang Z, Levison SW. Hypoxia/ischemia expands the regenerative capacity of progenitors in the perinatal subventricular zone. Neuroscience 2006; 139: 555-64.

 75.  Felling RJ, Snyder MJ, Romanko MJ, Rothstein RP, Ziegler AN, Yang Z, et al. Neural stem/progenitor cells participate in the regenerative response to perinatal hypoxia/ischemia. J Neurosci 2006; 26: 4359-69.

 76.  Buono KD, Goodus MT, Guardia Clausi M, Jiang Y, Loporchio D, Levison SW. Mechanisms of mouse neural precursor expansion after neonatal hypoxia-ischemia. J Neurosci 2015; 35: 8855-65.

 77.  Yang Z, Covey MV, Bitel CL, Ni L, Jonakait GM, Levison SW. Sustained neocortical neurogenesis after neonatal hypoxic/ischemic injury. Ann Neurol 2007; 61: 199-208.

 78.  Back SA, Tuohy TM, Chen H, Wallingford N, Craig A, Struve J, et al. Hyaluronan accumulates in demyelinated lesions and inhibits oligodendrocyte progenitor maturation. Nat Med 2005; 11: 966-72.

 79.  Pendleton JC, Shamblott MJ, Gary DS, Belegu V, Hurtado A, Malone ML, et al. Chondroitin sulfate proteoglycans inhibit oligodendrocyte myelination through PTPsigma. Exp Neurol 2013; 247: 113-21.

 80.  Roka A, Azzopardi D. Therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev 2010; 86: 361-7.

 81.  Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, Dyet L, Halliday HL, Juszczak E, et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009; 361: 1349-58.

 82.  Xiong M, Cheng GQ, Ma SM, Yang Y, Shao XM, Zhou WH. Post-ischemic hypothermia promotes generation of neural cells and reduces apoptosis by Bcl-2 in the striatum of neonatal rat brain. Neurochem Int 2011; 58: 625-33.

 83.  Arnaez J, Vega C, García-Alix A, Gutiérrez EP, Caserío S, Jiménez MP, et al. Multicenter program for the integrated care of newborns with perinatal hypoxic-ischemic insult (ARAHIP). An Pediatr (Barc) 2015; 82: 172-82.

 84.  Janowska J, Sypecka J. Therapeutic strategies for leukodystrophic disorders resulting from perinatal asphyxia: focus on myelinating oligodendrocytes. Mol Neurobiol 2018; 55: 4388-402.

 85.  Alonso-Alconada D, Broad KD, Bainbridge A, Chandrasekaran M, Faulkner SD, Kerenyi A, et al. Brain cell death is reduced with cooling by 3.5 degrees C to 5 degrees C but increased with cooling by 8.5 degrees C in a piglet asphyxia model. Stroke 2015; 46: 275-8.

 86.  Edwards AD, Yue X, Squier MV, Thoresen M, Cady EB, Penrice J, et al. Specific inhibition of apoptosis after cerebral hypoxia-ischaemia by moderate post-insult hypothermia. Biochem Biophys Res Commun 1995; 217: 1193-9.

 87.  Gonzalez FF, Ferriero DM. Therapeutics for neonatal brain injury. Pharmacol Ther 2008; 120: 43-53.

 88.  Lasarzik I, Winkelheide U, Thal SC, Benz N, Lorscher M, Jahn-Eimermacher A, et al. Mild hypothermia has no long-term impact on postischemic neurogenesis in rats. Anesth Analg 2009; 109: 1632-9.

 89.  Okuda C, Miyazaki M, Kuriyama K. Hypothalamic control of pituitary and adrenal hormones during hypothermia. Psychoneuroendocrinology 1986; 11: 415-27.

 90.  Gould E, Woolley CS, Cameron HA, Daniels DC, McEwen BS. Adrenal steroids regulate postnatal development of the rat dentate gyrus: II. Effects of glucocorticoids and mineralocorticoids on cell birth. J Comp Neurol 1991; 313: 486-93.

 91.  Kanagawa T, Fukuda H, Tsubouchi H, Komoto Y, Hayashi S, Fukui O, et al. A decrease of cell proliferation by hypothermia in the hippocampus of the neonatal rat. Brain Res 2006; 1111: 36-40.

 92.  Xiong M, Yang Y, Chen GQ, Zhou WH. Post-ischemic hypothermia for 24h in P7 rats rescues hippocampal neuron: association with decreased astrocyte activation and inflammatory cytokine expression. Brain Res Bull 2009; 79: 351-7.

 93.  Constantinides CA, Tyritzis SI, Evangelou C, Kyroudi A, Liatsikos E, Karamessinis P, et al. Vascular endothelial growth factor protein expression in a renal ablation rabbit model under prolonged warm and cold ischemia. Am J Nephrol 2008; 28: 438-45.

 94.  Yenari MA, Han HS. Neuroprotective mechanisms of hypo-thermia in brain ischaemia. Nat Rev Neurosci 2012; 13: 267-78.

 95.  Tsai PT, Ohab JJ, Kertesz N, Groszer M, Matter C, Gao J, et al. A critical role of erythropoietin receptor in neurogenesis and post-stroke recovery. J Neurosci 2006; 26: 1269-74.

 96.  Iwai M, Stetler RA, Xing J, Hu X, Gao Y, Zhang W, et al. Enhanced oligodendrogenesis and recovery of neurological function by erythropoietin after neonatal hypoxic/ischemic brain injury. Stroke 2010; 41: 1032-7.

 97.  Fan X, Heijnen CJ, Van der Kooij MA, Groenendaal F, Van Bel F. Beneficial effect of erythropoietin on sensorimotor function and white matter after hypoxia-ischemia in neonatal mice. Pediatr Res 2011; 69: 56-61.

 98.  González FF, Larpthaveesarp A, McQuillen P, Derugin N, Wendland M, Spadafora R, et al. Erythropoietin increases neurogenesis and oligodendrogliosis of subventricular zone precursor cells after neonatal stroke. Stroke 2013; 44: 753-8.

 99.  Jantzie LL, Miller RH, Robinson S. Erythropoietin signaling promotes oligodendrocyte development following prenatal systemic hypoxic-ischemic brain injury. Pediatr Res 2013; 74: 658-67.

 100.  Chikuma M, Masuda S, Kobayashi T, Nagao M, Sasaki R. Tissue-specific regulation of erythropoietin production in the murine kidney, brain, and uterus. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 279: E1242-8.

 101.  Shingo T, Sorokan ST, Shimazaki T, Weiss S. Erythropoietin regulates the in vitro and in vivo production of neuronal progenitors by mammalian forebrain neural stem cells. J Neurosci 2001; 21: 9733-43.

 102.  Kako E, Kaneko N, Aoyama M, Hida H, Takebayashi H, Ikenaka K, et al. Subventricular zone-derived oligodendrogenesis in injured neonatal white matter in mice enhanced by a non-erythropoietic erythropoietin derivative. Stem Cells 2012; 30: 2234-47.

 103.  Kumral A, Baskin H, Gokmen N, Yilmaz O, Genc K, Genc S, et al. Selective inhibition of nitric oxide in hypoxic-ischemic brain model in newborn rats: is it an explanation for the protective role of erythropoietin? Biol Neonate 2004; 85: 51-4.

 104.  Maiese K, Chong ZZ, Hou J, Shang YC. Erythropoietin and oxidative stress. Curr Neurovasc Res 2008; 5: 125-42.

 105.  Juul SE, Beyer RP, Bammler TK, McPherson RJ, Wilkerson J, Farin FM. Microarray analysis of high-dose recombinant erythropoietin treatment of unilateral brain injury in neonatal mouse hippocampus. Pediatr Res 2009; 65: 485-92.

 106.  Xiong Y, Mahmood A, Qu C, Kazmi H, Zhang ZG, Noguchi CT, et al. Erythropoietin improves histological and functional outcomes after traumatic brain injury in mice in the absence of the neural erythropoietin receptor. J Neurotrauma 2010; 27: 205-15.

 107.  Rangarajan V, Juul SE. Erythropoietin: emerging role of erythropoietin in neonatal neuroprotection. Pediatr Neurol 2014; 51: 481-8.

 108.  Hurn PD, Vannucci SJ, Hagberg H. Adult or perinatal brain injury: does sex matter? Stroke 2005; 36: 193-5.

 109.  Rodríguez de Fonseca F, Del Arco I, Bermúdez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A, Navarro M. The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol 2005; 40: 2-14.

 110.  Breivogel CS, Sim-Selley LJ. Basic neuroanatomy and neuro-pharmacology of cannabinoids. Int Rev Psychiatry 2009; 21: 113-21.

 111.  Fernández-López D, Lizasoain I, Moro MA, Martínez-Orgado J. Cannabinoids: well-suited candidates for the treatment of perinatal brain injury. Brain Sci 2013; 3: 1043-59.

 112.  Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M. Endocannabinoids and synaptic function in the CNS. Neuroscientist 2007; 13: 127-37.

 113.  Tanasescu R, Constantinescu CS. Cannabinoids and the immune system: an overview. Immunobiology 2010; 215: 588-97.

 114.  Basu S, Dittel BN. Unraveling the complexities of cannabinoid receptor 2 (CB2) immune regulation in health and disease. Immunol Res 2011; 51: 26-38.

 115.  Cabral GA, Griffin-Thomas L. Emerging role of the cannabinoid receptor CB2 in immune regulation: therapeutic prospects for neuroinflammation. Expert Rev Mol Med 2009; 11: e3.

 116.  Alonso-Alconada D, Álvarez A, Álvarez-Granda L, Hilario E. Potencial terapéutico del sistema endocannabinoide en la asfixia perinatal. Rev Neurol 2011; 53: 758-64.

 117.  Marsicano G, Goodenough S, Monory K, Hermann H, Eder M, Cannich A, et al. CB1 cannabinoid receptors and on-demand defense against excitotoxicity. Science 2003; 302: 84-8.

 118.  Bacci A, Huguenard JR, Prince DA. Long-lasting self-inhibition of neocortical interneurons mediated by endocannabinoids. Nature 2004; 431: 312-6.

 119.  Zhuang SY, Bridges D, Grigorenko E, McCloud S, Boon A, Hampson RE, et al. Cannabinoids produce neuroprotection by reducing intracellular calcium release from ryanodine-sensitive stores. Neuropharmacology 2005; 48: 1086-96.

 120.  Stella N. Endocannabinoid signaling in microglial cells. Neuropharmacology 2009; 56 (Suppl 1): S244-53.

 121.  Aguado T, Palazuelos J, Monory K, Stella N, Cravatt B, Lutz B, et al. The endocannabinoid system promotes astroglial differentiation by acting on neural progenitor cells. J Neurosci 2006; 26: 1551-61.

 122.  Aguado T, Romero E, Monory K, Palazuelos J, Sendtner M, Marsicano G, et al. The CB1 cannabinoid receptor mediates excitotoxicity-induced neural progenitor proliferation and neurogenesis. J Biol Chem 2007; 282: 23892-8.

 123.  Palazuelos J, Aguado T, Egia A, Mechoulam R, Guzmán M, Galve-Roperh I. Non-psychoactive CB2 cannabinoid agonists stimulate neural progenitor proliferation. FASEB J 2006; 20: 2405-7.

 124.  Aguado T, Monory K, Palazuelos J, Stella N, Cravatt B, Lutz B, et al. The endocannabinoid system drives neural progenitor proliferation. FASEB J 2005; 19: 1704-6.

 125.  Arévalo-Martín A, García-Ovejero D, Rubio-Araiz A, Gómez O, Molina-Holgado F, Molina-Holgado E. Cannabinoids modulate Olig2 and polysialylated neural cell adhesion molecule expression in the subventricular zone of post-natal rats through cannabinoid receptor 1 and cannabinoid receptor 2. Eur J Neurosci 2007; 26: 1548-59.

 126.  Gómez O, Sánchez-Rodríguez A, Le M, Sánchez-Caro C, Molina-Holgado F, Molina-Holgado E. Cannabinoid receptor agonists modulate oligodendrocyte differentiation by activating PI3K/Akt and the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathways. Br J Pharmacol 2011; 163: 1520-32.

 127.  Fernández-López D, Pradillo JM, García-Yébenes I, Martínez-Orgado JA, Moro MA, Lizasoain I. The cannabinoid WIN55212-2 promotes neural repair after neonatal hypoxia-ischemia. Stroke 2010; 41: 2956-64.

 128.  Mori MA, Meyer E, Soares LM, Milani H, Guimaraes FS, De Oliveira RMW. Cannabidiol reduces neuroinflammation and promotes neuroplasticity and functional recovery after brain ischemia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2017; 75: 94-105.

 129.  Gage FH, Temple S. Neural stem cells: generating and regenerating the brain. Neuron 2013; 80: 588-601.

 130.  Cameron SH, Alwakeel AJ, Goddard L, Hobbs CE, Gowing EK, Barnett ER, et al. Delayed post-treatment with bone marrow-derived mesenchymal stem cells is neurorestorative of striatal medium-spiny projection neurons and improves motor function after neonatal rat hypoxia-ischemia. Mol Cell Neurosci 2015; 68: 56-72.

 131.  Phinney DG, Isakova I. Plasticity and therapeutic potential of mesenchymal stem cells in the nervous system. Curr Pharm Des 2005; 11: 1255-65.

 132.  Wei L, Fraser JL, Lu ZY, Hu X, Yu SP. Transplantation of hypoxia preconditioned bone marrow mesenchymal stem cells enhances angiogenesis and neurogenesis after cerebral ischemia in rats. Neurobiol Dis 2012; 46: 635-45.

 133.  Van Velthoven CT, Kavelaars A, Van Bel F, Heijnen CJ. Repeated mesenchymal stem cell treatment after neonatal hypoxia-ischemia has distinct effects on formation and maturation of new neurons and oligodendrocytes leading to restoration of damage, corticospinal motor tract activity, and sensorimotor function. J Neurosci 2010; 30: 9603-11.

 134.  Van Velthoven CT, Kavelaars A, Van Bel F, Heijnen CJ. Mesenchymal stem cell transplantation changes the gene expression profile of the neonatal ischemic brain. Brain Behav Immun 2011; 25: 1342-8.

 135.  Van Velthoven CT, Braccioli L, Willemen HL, Kavelaars A, Heijnen CJ. Therapeutic potential of genetically modified mesenchymal stem cells after neonatal hypoxic-ischemic brain damage. Mol Ther 2014; 22: 645-54.

 136.  Donega V, Van Velthoven CT, Nijboer CH, Van Bel F, Kas MJ, Kavelaars A, et al. Intranasal mesenchymal stem cell treatment for neonatal brain damage: long-term cognitive and sensori-motor improvement. PLoS One 2013; 8: e51253.

 137.  Donega V, Nijboer CH, Van Tilborg G, Dijkhuizen RM, Kavelaars A, Heijnen CJ. Intranasally administered mesenchymal stem cells promote a regenerative niche for repair of neonatal ischemic brain injury. Exp Neurol 2014; 261: 53-64.

 138.  Ohtaki H, Ylostalo JH, Foraker JE, Robinson AP, Reger RL, Shioda S, et al. Stem/progenitor cells from bone marrow decrease neuronal death in global ischemia by modulation of inflammatory/immune responses. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 14638-43.

 139.  Chern CM, Liao JF, Wang YH, Shen YC. Melatonin ameliorates neural function by promoting endogenous neurogenesis through the MT2 melatonin receptor in ischemic-stroke mice. Free Radic Biol Med 2012; 52: 1634-47.

 140.  Tang Y, Cai B, Yuan F, He X, Lin X, Wang J, et al. Melatonin pretreatment improves the survival and function of transplanted mesenchymal stem cells after focal cerebral ischemia. Cell Transplant 2014; 23: 1279-91.

 141.  Ramos E, Patino P, Reiter RJ, Gil-Martín E, Marco-Contelles J, Parada E, et al. Ischemic brain injury: new insights on the protective role of melatonin. Free Radic Biol Med 2017; 104: 32-53.

 142.  Hashimoto Y, Niikura T, Ito Y, Sudo H, Hata M, Arakawa E, et al. Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor humanin against various Alzheimer’s disease-relevant insults. J Neurosci 2001; 21: 9235-45.

 143.  Xu X, Chua CC, Gao J, Hamdy RC, Chua BH. Humanin is a novel neuroprotective agent against stroke. Stroke 2006; 37: 2613-9.

 144.  Chen J, Sun M, Zhang X, Miao Z, Chua BH, Hamdy RC, et al. Increased oligodendrogenesis by humanin promotes axonal remyelination and neurological recovery in hypoxic/ischemic brains. Hippocampus 2015; 25: 62-71.

 145.  Engels J, Elting N, Braun L, Bendix I, Herz J, Felderhoff-Muser U, et al. Sildenafil enhances quantity of immature neurons and promotes functional recovery in the developing ischemic mouse brain. Dev Neurosci 2017; 39: 287-97.

 146.  Dadwal P, Mahmud N, Sinai L, Azimi A, Fatt M, Wondisford FE, et al. Activating endogenous neural precursor cells using metformin leads to neural repair and functional recovery in a model of childhood brain injury. Stem Cell Reports 2015; 5: 166-73.

 147.  Sun D, Bullock MR, McGinn MJ, Zhou Z, Altememi N, Hagood S, et al. Basic fibroblast growth factor-enhanced neurogenesis contributes to cognitive recovery in rats following traumatic brain injury. Exp Neurol 2009; 216: 56-65.

 148.  Zhu H, Qiao L, Sun Y, Yin L, Huang L, Jiang L, et al. Basic fibroblast growth factor enhances cell proliferation in the dentate gyrus of neonatal rats following hypoxic-ischemic brain damage. Neurosci Lett 2018; 673: 67-72.

 149.  Koob AO, Harris BT, Duhaime AC. Cellular genesis in the postnatal piglet. Int J Dev Neurosci 2008; 26: 641-6.

 

Neonatal hypoxia-ischemia: cellular and molecular brain damage and therapeutic modulation of neurogenesis

Introduction. Perinatal asphyxia remains a major cause of both mortality and neurological morbidity. Neonatal encephalopathy affects to 1-3/1,000 newborns, leading to significant brain damage and childhood disability. The only standard therapy is moderate hypothermia, whose efficacy, despite proved, is limited, being partially effective.

Development. The capacity of hypothermia in promoting cell proliferation in the neurogenic niches of the central nervous system remains subject of investigation. The use of therapeutic agents such as erythropoietin and cannabinoids and mesenchymal stem cells have shown promising results in experimental models of perinatal asphyxia, being able of modulate neurogenesis, neuronal plasticity and neuroreparation processes after hypoxic-ischemic brain injury.

Conclusions. The effects of these therapies in clinics are still unknown, so as if the newborn cells will be able to effectively integrate in the existing neuronal networks or if they will develop their proper functions in a brain-damaged microenvironment, thus being necessary new works focused on the evaluation of the real potential of these therapies in the modulation of neurogenesis after neonatal hypoxia-ischemia.

Key words. Brain damage. Hypoxia-ischemia. Neonate. Neurogenesis. Perinatal asphyxia. Physiopathology.

 

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