Tabla I. Tratamientos preventivos actuales de la migraña crónica. |
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Fármaco |
Efectos secundarios |
Indicación |
Situaciones especiales |
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Betabloqueantes |
Propranolol: fármaco clásicamente utilizado
Nevibolol: utilización actual en auge
Nadolol: retirado del mercado |
Empeoran la depresión. Disminuyen el rendimiento físico. Alteraciones del sueño. Disfunción eréctil, excepto nevibolol. Alteraciones gastrointestinales |
Pacientes con temblor esencial. Ansiedad. Fibrilación auricular. Hipertensión arterial. Enfermedad coronaria |
Pacientes con hiperreactividad bronquial. Insuficiencia cardíaca. Diabéticos. Pacientes con síndrome de Raynaud. Bloqueo auriculoventricular. Estenosis aórtica. Enfermedad arterial periférica |
Neuromoduladores |
Topiramato |
Enlentecimiento del habla y depresión o trastorno del ánimo raro |
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Valproato |
Pacientes que tomen barbitúricos. Síntomas gastrointestinales. Aumento de peso. Alopecia. Alteraciones hormonales en la mujer. Cuidado en el embarazo. Especial cuidado en pacientes con pancreatitis o problemas hepáticos importantes. Evitar en pacientes con trombopenias y otras alteraciones hematológicas |
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Zonisamida
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Menos efectos secundarios cognitivos que el topiramato |
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Lamotrigina
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Pacientes con muchas auras asociadas a migraña crónica. Fármaco coadyuvante |
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Gabapentina: fármaco de tercera/cuarta línea poco eficaz |
Pacientes con mucha alodinia |
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Pregabalina |
Pacientes con carga elevada de ansiedad, especialmente si además hay trastornos del sueño. Podría utilizarse como fármaco adyuvante |
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Antagonistas del calcio |
Fluranicina |
Aumento de peso. Depresión, si hay antecedentes personales o familiares. Somnolencia |
Paciente joven, delgado, que quiere ganar peso, sin antecedentes de depresión |
En personas mayores, especial atención con las alteraciones extrapiramidales |
Antidepresivos |
Mirtazapina: muy eficaz para la migraña crónica y la ansiedad |
Aumento de apetito. Aumento de peso |
Paciente anciano, con demencia y agitación. Personas delgadas, con intención de muscular, con problemas de sueño o ansiedad |
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Amitriptilina
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Aumento de peso. Sequedad de boca |
Personas con problemas de sueño, algo de depresión |
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Valdoxán
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Tabla II. Sistemas innovadores de liberación de triptanes y nuevas moléculas en el tratamiento agudo. |
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Principales resultados de eficacia y seguridad |
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Nuevos dispositivos |
Dispositivo de liberación de sumatriptán sin aguja Sumavel DosePro [116] |
Eficacia: mejoraron las puntuaciones en el cuestionario para la migraña PPMQ-R en eficacia, funcionalidad y tolerabilidad Satisfacción con el tratamiento:
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Parche transdérmico iontoforético de sumatriptán [117] |
Eficacia:
Seguridad: tasa de efectos adversos del 1,6% |
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Sistema de liberación intranasal AVP-825 [118] |
Aumenta la exposición de la mucosa nasal al sumatriptán Eficacia: en cada punto temporal medido entre 15 y 90 minutos, AVP-825 mostró tasas significativamente superiores en alivio del dolor y ausencia de dolor frente al sumatriptán oral Seguridad: incomodidad nasal y alteración del sabor, aunque leves en la mayoría de casos |
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Láminas de absorción bucal [119] |
Se está desarrollando con zolmitriptán y risotriptán No hay datos clínicos Estudios in vitro muestran un 98,5% de liberación del fármaco en 6 minutos |
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Sistema de administración transdérmica Microneedle Array (M207) [120] a |
Eficacia: dos horas después de su administración, un número significativamente mayor de pacientes estaban libres de dolor y del síntoma más molesto (náuseas, fotofobia, fonofobia) en comparación con placebo Seguridad: bien tolerado; enrojecimiento, hinchazón y hematomas que desaparecieron en 24 horas |
Tabla II. Sistemas innovadores de liberación de triptanes y nuevas moléculas en el tratamiento agudo (cont.). |
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Principales resultados de eficacia y seguridad |
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Dianas terapéuticas y nuevas moléculas |
Agonistas de receptores de serotonina 1F |
Lasmiditán [121] b |
Eficacia: alivio del dolor en el 40-60% frente a placebo Seguridad:
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CGRP antagonistas/anticuerpos en investigación |
Olcegepant [122] |
Dosis de 2,5 mg eficaz en la migraña aguda El fármaco no progresó al no conseguirse una formulación oral |
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Telcegepant [123] |
Dosis de 300 mg muestran una eficacia comparable a 5 mg de zolmitriptán Menos efectos cardíacos Su utilización preventiva se relacionó con un aumento de las transaminasas Se suspendió el programa de desarrollo clínico |
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Rimegepant c |
En desarrollo clínico |
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BMS742413, forma intranasal d |
En desarrollo clínico |
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Ubrogepant [124] |
Eficacia: dosis de 100 mg aumentan significativamente el porcentaje de pacientes sin dolor durante dos horas frente a placebo (25,5% frente a 8,9%) Seguridad: tasa de efectos adversos similar al placebo |
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Anticuerpos monoclonales anti-CGRP |
LY2951742 [125] |
Tratamiento profiláctico para migraña episódica y crónica Exquisita especificidad Vida media larga, que permite administraciones periódicas prolongadas Tamaño grande que no permite atravesar la barrera hematoencefálica Un metaanálisis de cinco ensayos en fase II, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo concluye que son fármacos efectivos:
Datos claramente superiores a los tratamientos preventivos tradicionales que se confirman en los estudios en fase III frente a placebo:
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ALD403 [127] |
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AMG 334 [128] |
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TEV-48125 [129,130] |
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a Estudio ZOTRIP (aleatorizado, doble ciego, de M207 comparado con placebo, en pacientes que sufren migraña con aura o sin aura); b Estudio en fase II multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos y rango de dosis; c Fase III; d Fase II. |
Tabla III. Revisión de las opciones terapéuticas tras la primera crisis epiléptica (basada en la opinión del experto y algunos datos clínicos). |
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Epilepsias generalizadas idiopáticas |
Con indicación en monoterapia |
Valproato |
Debería ser fármaco de primera elección, aunque sólo en varones por su teratogenicidad y efectos adversos cognitivos en hijos de madres tratadas [35] |
Topiramato |
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Lamotrigina |
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Sin indicación en monoterapia |
Levetiracetam |
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Zonisamida |
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Perampanel |
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Epilepsias focales |
Adultos |
Lamotrigina |
Escalada lenta, menor eficacia, rash |
Levetiracetam |
Efectos adversos psiquiátricos |
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Acetato de eslicarbacepina a |
Los últimos datos clínicos muestran su no inferioridad frente a la carbamacepina y se presenta como una opción en monoterapia para pacientes con crisis de inicio parcial recién diagnosticados [131] Algunas interacciones y, rara vez, hiponatremia Recomendable control metabólico antes y durante (6-12 meses) el tratamiento |
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Lacosamida |
200 mg/día Riesgo de prolongación del intervalo QT |
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Zonisamida |
Escalada lenta, litiasis renal, efectos adversos cognitivos |
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Personas mayores |
Levetiracetam [132] |
Mayor tasa de retención a un año frente a carbamacepina, mejor tolerabilidad |
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Lacosamida 200 mg/día |
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a La extensión de la indicación para incluir el tratamiento como terapia adyuvante en pacientes adolescentes y niños mayores de 6 años, con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, así como la indicación en monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada, no se reembolsa en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio del medicamento podría revisarse tras la inclusión, en su caso, de la extensión de la indicación en la financiación pública. |
Tabla IV. Comorbilidades somáticas en pacientes con epilepsia [18]. |
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Descripción de la comorbilidad |
Recomendaciones |
FAE a evitar |
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Sistema cardiovascular |
Trastornos de la conducción cardíaca, interacciones farmacológicas con antiarrítmicos y descoagulantes, arteriosclerosis acelerada, dislipemia, hipertensión arterial, obesidad |
Estilo de vida saludable, medir grosor íntima-media mediante ecografía [21], acetato de eslicarbacepina [21] |
Inductores hepáticos potentes (especialmente hombres > 50 años) |
Hueso |
Pérdida de masa ósea, osteoporosis, aumento del porcentaje de fracturas en mujeres, pérdida de dentina y caries |
Elegir FAE que no provoquen osteopenia, suplementar con vitamina D, tomar el sol, consumo de lácteos |
Valproato, inductores hepáticos potentes |
Sexualidad |
Disfunción sexual física, disminución de la libido, menor tasa de emparejamiento |
Preguntar activamente sobre problemas de sexualidad y pareja |
Benzodiacepinas (especialmente en varones) |
Sistema urinario |
Litiasis renal, nefritis intersticial, crisis en hemodiálisis |
Ingesta abundante de agua |
FAE que produzcan litiasis renal, como topiramato y zonisamida, en pacientes predispuestos o con historia familiar |
Dolor |
Migraña (epilepsia occipital), dolor neuropático, dolor crónico, fibromialgia |
Aprovechar FAE para tratar comorbilidades: topiramato, gabapentina, pregabalina, carbamacepina, oxcarbacepina, acetato de eslicarbacepina y lacosamida |
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Piel |
Reacciones graves de hipersensibilidad, alteraciones cutáneas (rash, acné, eccemas) |
FAE con reactividad cruzada: lamotrigina, carbamazepina y derivados |
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Hígado |
Hepatotoxicidad, hipertransaminasemia, intoxicación por FAE en insuficiencia hepática |
Ingesta abundante de agua |
FAE que produzcan litiasis |
FAE: fármacos antiepilépticos. |
Tabla V. Factores de riesgo de depresión y afectación cognitiva. |
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Depresión |
Factores de riesgo |
Propia epilepsia: localización, lateralidad, edad de inicio, etiología, frecuencia... Psicológicos: estigma, discriminación, aceptación y estrés Medicación y salud individual: efectos secundarios de los FAE, politerapia Sociodemográficos: edad, sexo, estado civil, educación, empleo... |
Tener en cuenta |
Diagnóstico de problemas psiquiátricos en epilepsia: muy relevantes en calidad de vida Tratar estos problemas cuando sea necesario Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como primera línea de tratamiento Evitar FAE con efectos adversos psiquiátricos Considerar no sólo el efecto psiquiátrico del nuevo FAE, sino el efecto del FAE que se va a retirar (vigilar síntomas al retirar FAE estabilizadores) |
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Tratamiento [133] |
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Venlafaxina Antipsicóticos en general (excepto clozapina) Olanzapina Quetiapina |
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Afectación cognitiva |
Factores de riesgo [134,135] |
Sustrato de la epilepsia, crisis frecuentes, actividad epileptiforme intercrítica Polifarmacia y altos niveles en sangre de un FAE Poblaciones vulnerables: ancianos, niños y fetos (en particular, con ácido valproico, que altera el desarrollo cognitivo) |
Tener en cuenta |
Estado cognitivo basal del paciente Posible alteración previa: encefalopatía, lesión estructural, alteraciones electroencefalográficas intercríticas frecuentes Poblaciones vulnerables: niños, adolescentes y ancianos Evitar FAE que provocan alteración cognitiva global o específica |
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Tratamiento [136] |
Gradación selectiva de FAE según efectos adversos cognitivos: Fenobarbital (afectación de memoria y función visuomotora) > fenitoína (enlentecimiento de la velocidad de procesamiento) > topiramato (efectos sobre la fluencia verbal) > benzodiacepinas (velocidad de procesamiento mental) Ácido valproico Carbamacepina Fenitoína FAE de última generación (algunos incluso mejoran los efectos adversos cognitivos inducidos por otros fármacos) |
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FAE: fármacos antiepilépticos. |
Tabla VI. Causas, clínica, diagnóstico y tratamiento de algunas de las principales alteraciones del sueño. |
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Causa/etiología |
Clínica |
Test diagnóstico |
Tratamiento |
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Hipersomnias |
Narcolepsia tipo 1 |
Pérdida de neuronas hipotalámicas que producen hipocretina [137] Origen inmunogenético: asociación MHC [138] Algunos casos tras vacunación contra virus influenza H1N1 en niños [139,140] |
Somnolencia Cataplejía En niños: Hipotonía focal o generalizada Movimientos involuntarios complejos con estereotipias o distonía Alteraciones presentes de manera continua que se agravan con las emociones |
MSLT: Latencia muy reducida de sueño REM o ≥ 2 episodios de inicio de sueño en REM Polisomnograma: Latencia REM (≤ 15 min) se considera diagnóstico sin un MSLT [141] Punción lumbar: Niveles indetectables de hipocretina (< 110 pg/mL) en LCR [142] y haplotipo HLA-DQB1*06:02 negativo [142], ante MSLT no conclusivo (pacientes con tratamiento antidepresivo) o clínica atípica |
Fundamentalmente sintomático Pitolisant: agonista inverso del receptor H3 de la histamina [143] |
Narcolepsia tipo 2 |
Somnolencia No cataplejía |
Actigrafía MSLT: Promedio en la latencia de sueño ≤ 8 min o dos SOREM Secuencia no REM1 → no REM2 → REM [144] Valor diagnóstico fuertemente alterado por el trabajo por turnos y la privación crónica del sueño [145] Consistencia en el retest: 47% [97] |
Fundamentalmente sintomático |
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Parasomnias |
Trastorno de conducta durante el sueño REM |
Idiopática: fundamentalmente en pacientes < 50 años Secundaria: sinucleinopatías como la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy o la atrofia multisistémica [58] |
Pesadillas Conductas anormales Pérdida de la atonía en sueño REM Los pacientes no deben tener quejas motoras o cognitivas relevantes |
Polisomnograma [58] |
Clonacepam Melatonina |
Enfermedad por anticuerpos IgLON5 [62-64] |
Fuerte asociación con el alelo HLA DRB1*10:01 ¿Enfermedad autoinmune o degenerativa? |
Presentación crónica-insidiosa en el 85% de casos Parasomnias no REM y REM Apneas Síntomas bulbares Alteraciones de la marcha Problemas oculomotores Deterioro cognitivo (con menor frecuencia) Corea |
Anticuerpos anti-IgLON5 en plasma y LCR Sustrato neuropatológico: Pérdida neuronal y depósitos extensos de tau hiperfosforilada en el tegmento troncoencefálico y el hipotálamo |
No responde a la inmunoterapia clásica con corticoides, inmunoglobulinas, quizás por un diagnóstico tardío [62] La respuesta al tratamiento inmunosupresor puede ser favorable [65], aunque se necesitan más estudios en pacientes con diagnóstico reciente |
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Síndrome de piernas inquietas |
Primaria: genes MEIS1, BTBD9 Secundaria: ferropenia, insuficiencia renal avanzada, fármacos antidopaminérgicos |
Necesidad de mover las piernas, generalmente acompañada de sensaciones molestas Inquietud motora en las extremidades inferiores Predominio nocturno Agravamiento de los síntomas durante el reposo y mejoría con el movimiento |
No existe ninguna prueba de laboratorio ni de imagen que confirme el diagnóstico de síndrome de piernas inquietas |
Agonistas dopaminérgicos Pregabalina: ↓ tasa de fenómeno de aumento [146] En pacientes refractarios: Oxicodona [147] Hierro intravenoso [148] |
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LCR: líquido cefalorraquídeo; MSLT: test de latencias múltiples; SOREM: comienzo de sueño en fase REM. |
Figura 1. Tratamiento para la enfermedad de Parkinson de acuerdo con su evolución clínica.
Figura 2. Modelo conceptual de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia (SPCD).
Tabla VII. Recomendaciones del grupo COGVAL para el tratamiento de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia. |
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Tratamiento inicial de elección |
Segunda elección |
Tercera elección |
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Agitación y agresividad |
En casos puntuales leves: benzodiacepinas de corta duración En casos mantenidos: razodona o ISRS En agitación grave: neuroléptico atípico (quetiapina) |
Tratamiento parenteral: ziprasidona, aripiprazol o haloperidol |
Antiepilépticos u otros fármacos puntuales |
Psicosis |
IACH Antagonista del receptor glutamatérgico N-metil D-aspartato (memantina) |
Neuroléptico atípico (quetiapina) |
ISRS a (citalopram) |
Trastornos afectivos |
ISRS a (escitalopram, sertralina) |
IRNS a (venlafaxina) |
Neuroléptico atípico (quetiapina) IACH |
Trastornos de la actividad y del ritmo circadiano |
Tetracíclicos: trazonona |
Zolpidén a |
Loracepam a |
Apatía |
IACH |
Metilfenidato |
ISRS |
Trastornos de la conducta alimentaria y de tipo sexual |
ISRS |
Quetiapina |
Terapia hormonal |
IACH: inhibidores de la acetilcolinesterasa; IRNS: inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. a Evidencia insuficiente. |
‘Apuntes en Neurología’ (Notes in Neurology): a synthesis of the evidence on common paroxysmal neurological disorders and on neurodegenerative disorders Introduction. ‘Apuntes en Neurología’ is an initiative in which prominent national and international leaders, with broad academic recognition, came together to synthesise the most outstanding clinical aspects within their area of interest and to discuss the latest developments in a more accessible language. Understanding the factors that affect the onset and progression of any neurological disease through a review is important to be able to develop strategies to reduce the burden of these diseases. Moreover, knowledge of the clinical aspects is essential to solve the problems of daily clinical practice. The data collected here reflect the weight of evidence and some of them anticipate a promising future in the treatment of these diseases. This first edition focuses on common paroxysmal neurological disorders such as migraine, epilepsy and sleep disorders, as well as neurodegenerative disorders such as Parkinson’s disease and cognitive impairment. These are clearly different pathologies, although some of them such as migraine and epilepsy, may share clinical symptoms. Sleep disorders, however, are important manifestations of neurodegenerative diseases that are sometimes clinically apparent long before the onset of other neurological symptoms. After recalling pathophysiology and diagnosis, the current review focuses on bringing together the main advances in five of the major neurological diseases. Key words. Dementia. Epilepsy. Headache. Movement disorders. Sleep. |