Revisión

Revisión de las novedades presentadas en el congreso ECTRIMS 2018: XI Reunión Post-ECTRIMS (I)

Ó. Fernández, M. Tintoré, A. Saiz, C. Calles, M. Comabella, Ll. Ramió-Torrentà, A. Oterino, G. Izquierdo, N. Téllez, J.A. García-Merino, L. Brieva, M.C. Arnal-García, Y. Aladro, M.M. Mendibe-Bilbao, J.E. Meca-Lallana, L. Romero-Pinel, M.L. Martínez-Ginés, R. Arroyo, C. Oreja-Guevara, L. Costa-Frossard, P. Carrascal, A. Rodríguez-Antigüedad [REV NEUROL 2019;68:431-441] PMID: 31070235 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6810.2019120

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Volumen 68 | Número 10 | Nº de lecturas del artículo 12.453 | Nº de descargas del PDF 383 | Fecha de publicación del artículo 16/05/2019

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Introducción Factores de riesgo de esclerosis múltiple Factores ambientales Factores genéticos Fisiopatología y mecanismos de autoinmunidad en el sistema nervioso central Células T Células B Autoanticuerpos Células mieloides Biomarcadores en suero y líquido cefalorraquídeo Quitinasa CHI3L1 Neurofilamentos de cadena ligera Bandas oligoclonales Biomarcadores de imagen por resonancia magnética Diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple Pronóstico de pacientes con síndrome clínico aislado o recién diagnosticados de esclerosis múltiple: resultados de estudios de cohorte Cambios en la conectividad estructural y funcional y su impacto en las alteraciones cognitivas Observaciones finales

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RESUMEN

La reunión Post-ECTRIMS es un encuentro emblemático en España que persigue revisar y difundir los principales avances en esclerosis múltiple presentados en el congreso anual ECTRIMS. En octubre de 2018, la reunión Post-ECTRIMS celebró en Madrid su undécima edición, contando con los mayores expertos de ámbito nacional en esclerosis múltiple. Como resultado de esta reunión, se presentan dos artículos donde se recogen las novedades más destacadas en la misma. En esta primera parte se incluyen los últimos resultados sobre la influencia de los factores de riesgo modificables y no modificables en la esclerosis múltiple, destacando los progresos realizados en el ámbito genético, donde el descubrimiento de genes asociados a la esclerosis múltiple ha aumentado exponencialmente. Se aborda la complejidad del sistema inmune y se realizan algunas aportaciones sobre los mecanismos de autoinmunidad, en los que se observan relaciones bidireccionales entre las células inmunes y las células residentes del sistema nervioso central, como la microglía y los astrocitos. Los biomarcadores, tanto en suero y líquido cefalorraquídeo como de imagen, ganan cada vez más atención por su papel actual, y sobre todo potencial, en el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad y en la evaluación de la eficacia de los tratamientos. Por último, se presentan las observaciones realizadas respecto a los cambios en la conectividad estructural y funcional en los pacientes y su relación con las alteraciones clínicas. Palabras clavebiomarcadores Conectividad estructural y funcional ECTRIMS Esclerosis múltiple Factores de riesgo Mecanismos de autoinmunidad Post-ECTRIMS CategoriasEsclerosis múltiple

TEXTO COMPLETO

Introducción

Del 10 al 12 de octubre de 2018 se celebró en Berlín la 34.ª edición del congreso organizado por el Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), que constituye la reunión anual de expertos en esclerosis múltiple (EM) con mayor asistencia e impacto internacional.

Como ya es tradición desde los últimos 11 años, pocos días después del congreso ECTRIMS, se celebró en Madrid la reunión Post-ECTRIMS (26-27 de octubre de 2018), auspiciada por TEVA Neuroscience. Los objetivos de esta reunión se centraron en servir como foro de encuentro para los expertos en EM de ámbito nacional, presentar de forma condensada la información más relevante expuesta en el congreso ECTRIMS y difundir los contenidos de la reunión Post-ECTRIMS de manera simultánea y a través de la presente publicación.

El contenido sintetizado de la XI Reunión Post-ECTRIMS se publica en dos partes. En esta primera parte se exponen las novedades más destacadas en relación con factores de riesgo, fisiopatología y mecanismos de autoinmunidad, desarrollo de biomarcadores sensibles al diagnóstico y pronóstico, y la relación entre los cambios en la conectividad cerebral y las manifestaciones clínicas.

Factores de riesgo de esclerosis múltiple

A pesar de que aún se desconocen las causas de la EM, el cúmulo de información recogido en los últimos años apunta a que su origen es el resultado de complejas interacciones entre factores genéticos y ambientales, cuya integración ocurre a nivel epigenético [1].

Factores ambientales

Numerosos factores ambientales presentes en un determinado momento de la ontogenia podrían influir en el desarrollo de la EM. Entre los factores de riesgo mejor establecidos se encuentran el virus de Epstein-Barr durante la adolescencia y la juventud temprana [2], la obesidad en la adolescencia, la exposición activa y pasiva al tabaco, y los niveles bajos de vitamina D causados por una insuficiente exposición solar [3]. Para la correcta identificación del papel que desempeña cada uno de los factores ambientales en la enfermedad, se necesitan estudios prospectivos de larga duración.

Un ejemplo de este tipo de investigaciones es el realizado con una subpoblación de pacientes del estudio BENEFIT con síndrome clínico aislado –clinical isolated syndrome (CIS)–, seguidos durante un período de 11 años. En él, se demostró que los niveles elevados de vitamina D predijeron incrementos en la función cognitiva –según el Paced Auditory Serial Addition Test– e integridad axonal –niveles de neurofilamentos de cadena ligera (NfL) un 20% más bajos–, mientras que el tabaquismo se asoció a un mayor deterioro cognitivo y daño axonal –niveles de NfL un 29% más altos–. La seropositividad para virus de Epstein-Barr no se asoció con cambios en la función cognitiva ni con daño axonal a largo plazo [4].

Factores genéticos

La influencia de la genética en la susceptibilidad para desarrollar EM ha quedado demostrada a lo largo de los últimos años [5], desde el descubrimiento del papel de tres alelos de los antígenos leucocitarios humanos codificados en el complejo mayor de histocompatibilidad –major histocompatibility complex (MHC)–, a principios de los años setenta, hasta las más de 200 variantes genéticas no-MHC descubiertas por los estudios de asociación del genoma completo –genome-wide association study (GWAS)– [6,7] (Fig. 1). Cada una de estas variantes tiene un efecto modesto en la enfermedad y sus diferentes combinaciones contribuyen a la susceptibilidad desarrollada por cada paciente [8].

Figura 1. Número de genes asociados a la esclerosis múltiple (EM) identificados en los últimos años. Con el creciente desarrollo de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) desde 2007, se ha podido explorar el genoma completo e identificar qué partes del genoma se asocian con la EM. La figura muestra el gran número de variantes genéticas no-MHC que han permitido descubrir los GWAS, más de 200 variantes en la actualidad (datos obtenidos de [7]). HLA: antígenos leucocitarios humanos.

A pesar de que los GWAS han sido efectivos en la identificación de los alelos de riesgo para la EM, no lo han sido tanto a la hora de determinar los componentes genéticos de susceptibilidad a las distintas formas de EM. Gracias a un estudio reciente de transcriptómica, hemos podido saber que la expresión de genes en las células mononucleares de sangre periférica es distinta en pacientes con CIS y en las diferentes formas clínicas de la EM (remitente recurrente, progresiva primaria y progresiva secundaria). De hecho, solo seis de los 162 genes identificados por GWAS y examinados en este estudio se expresaron en todos los pacientes en comparación con los controles. Cada curso clínico se caracterizó por la desregulación en la expresión de un conjunto de genes GWAS distinto, indicando que la alteración de la expresión de genes no se produce de manera homogénea en la enfermedad, sino que es selectiva para cada uno de sus estadios [9].

Fisiopatología y mecanismos de autoinmunidad en el sistema nervioso central

La desmielinización y la neurodegeneración que ocurren durante la EM están asociadas con la presencia de infiltrados inflamatorios perivasculares y parenquimales, compuestos por linfocitos T y linfocitos B.

La visión tradicional sobre el papel de las células T como mediadoras de los brotes en la EM se ha actualizado a una visión más compleja en la que se producen interacciones bidireccionales entre varios tipos de células inmunes, incluyendo las células T, células B y células mieloides de la periferia, así como células residentes del sistema nervioso central (SNC) como la microglía y los astrocitos.

Células T

En base a los estudios de pacientes y modelos animales, se ha visto que los brotes están principalmente mediados por una actividad aberrante o insuficientemente regulada de las células efectoras proinflamatorias del SNC, como las células T CD4+ y las células T CD8+, que viajan hasta el parénquima del SNC y causan desmielinización, destrucción de oligodendrocitos y daño axonal [10]. Sin embargo, dado el estado inmunitariamente privilegiado del SNC, proporcionado por la barrera hematoencefálica, cabe preguntarse de qué manera se origina la respuesta de las células T a los antígenos extraños o propios que se expresan en el SNC. Ante esta situación, se plantean dos escenarios posibles [11,12]. En el primero, el antígeno podría derivarse de células del SNC infectadas con un virus o antígenos propios, liberados como resultado de una alteración de los oligodendrocitos o de un proceso neurodegenerativo que desencadenaría la inflamación posterior, habiéndose encontrado células autorreactivas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con enfermedad de Parkinson y con enfermedad de Alzheimer [13,14]. Podría ser que la respuesta inflamatoria local en la neurodegeneración se lleve a cabo mediante la inmunidad innata y que la inmunidad adquirida solo module y no inicie la inflamación. En el segundo escenario, las células T reactivas del SNC podrían activarse en el compartimento periférico inmune por antígenos derivados de tejidos periféricos como la piel, los pulmones o el intestino. La procedencia periférica del antígeno determinaría el fenotipo de las células que infiltran el SNC. Este último escenario parece el más probable, ya que los polimorfismos de nucleótido único apuntan más a alteraciones de la respuesta inmunitaria adquirida que a alteraciones estructurales o funcionales del SNC [12].

Se han hecho también importantes avances en la comprensión de la diferenciación de las células T CD4+ en células T cooperadoras –T helper (T_h)–, las cuales se dividen a su vez en grupos de células T_hcon diferentes funciones especializadas. Además, distintos tipos de células T_hparecen usar rutas de acceso diferentes. Por ejemplo, a pesar de que tanto las células T_h17 como las T_h1 están involucradas en la inducción de inflamación en el SNC durante la autoinmunidad, solo las T_h17 acceden al parénquima del SNC a través de los plexos coroideos y el LCR [11]. Ya en el lugar de la inflamación, las células T efectoras podrían ser reprogramadas a células T reguladoras para expresar interleucina-10 y contribuir a la resolución de la inflamación.

Por otra parte, cada vez se conoce más sobre las células T CD8+ memoria residentes –T tissue-resident memory (T_RM)–, las cuales persisten en el parénquima del SNC tras el aclaramiento de las infecciones víricas [15]. Análisis fenotípicos de las células T CD8+ sugieren que las células T_RMpodrían ser reactivadas en las lesiones agudas de EM y en las formas de EM tanto recurrentes como progresivas, y las células B, al menos en parte, se transforman en células plasmáticas de manera gradual [16].

Las poblaciones de memoria sistémica, incluidas las células T de memoria central (T_CM) y las células T de memoria efectora (T_EM), se encuentran en el LCR. El 90% de las células T del LCR son células T_CM y el 10% son células T_EM. Sin embargo, los pacientes con EM tienen menos células T_EM en el LCR, lo que sugiere que las células T_EM en pacientes con EM podrían haber abandonado el espacio del LCR para invadir el parénquima del SNC después de sufrir interacciones específicas de antígeno en el compartimento meníngeo [17].

Células B

Cada vez más evidencias señalan que las células B contribuyen a la patogénesis de la EM. No solo incrementan la inflamación, a través de la producción de citocinas interleucina-6, sino que también pueden disminuirla, produciendo interleucina-10 [19], aunque parece que los efectos proinflamatorios de las células B dominan en la EM. Un estudio reciente ha demostrado que las células B CD20 contribuyen de manera prominente a la respuesta inflamatoria de la EM, especialmente en los estadios iniciales, pero también en la fase progresiva. Un hallazgo importante de este mismo estudio fue que la densidad de células B dentro de una lesión activa es mayor en el espacio perivascular de la vena central, mientras que las células T se infiltran de manera más difusa en el parénquima de la lesión y en el lugar inicial de la desmielinización [16].

Aún no está claro cómo los factores etiológicos (genética y ambiente) contribuyen a generar un repertorio de células T CD4+ autorreactivo. Existe lo que se denomina reactividad automática, definida como ‘autoproliferación’ de las células Th1 periféricas, que está mediada por células B y elevada en los pacientes portadores del haplotipo HLA-DR15. De hecho, son precisamente las células B de memoria las que provocan la autoproliferación de las células T CD4+ T_h1 y se ha observado, tanto in vitro como in vivo, que la disminución de las células B reduce de manera efectiva la autoproliferación de las células T [19].

Autoanticuerpos

Se han detectado evidencias de la existencia de autoanticuerpos en un cierto porcentaje de pacientes con EM, aportadas por los estudios de los efectos patógenos de los anticuerpos anti-MOG (glucoproteína de la mielina de oligodendrocitos) y por las respuestas observadas a la aféresis terapéutica.

Respecto a la aféresis, un estudio de cohorte ha evidenciado que la respuesta al tratamiento basado en el intercambio de plasma o inmunoadsorción se asocia a distintos patrones de inmunopatología: los pacientes con patrones de lesiones 1 y 2 (patrón 1: desmielinización asociada a células T y macrófagos; patrón 2: desmielinización asociada a depósitos de complemento e inmunoglobulinas) mejoraron clínicamente tras el tratamiento con plasmaféresis (hasta un 31% de pacientes con el tipo 1 y un 55% con el tipo 2), mientras que los pacientes con lesiones tipo 3 (degeneración de los oligodendrocitos) no mostraron beneficio alguno [20].

En cuanto a efectos patógenos de los anticuerpos, se ha observado que los autoanticuerpos anti-MOG, presentes en determinados pacientes con enfermedades inflamatorias desmielinizantes, indujeron cambios patológicos in vivo en modelos murinos, como el aumento de la infiltración de células T [21].

Células mieloides

Junto con la respuesta de las células T y B del sistema inmune adaptativo, se producen también respuestas en el tradicionalmente menos estudiado sistema inmune innato, formado por las células mieloides. Los tratamientos modificadores de la enfermedad influyen sobre las células T y B, pero también lo hacen sobre las células mieloides. La escasa atención al sistema inmune innato en el contexto terapéutico de la EM se debe, probablemente, a que la cantidad de células mieloides tras el tratamiento se repone más rápidamente, en comparación con la disminución persistente a largo plazo del número de linfocitos [22].

Un aspecto a considerar es el hecho de que el envejecimiento no ejerce un impacto por igual en la actividad proinflamatoria de las distintas células mieloides. Mientras que con la edad los macrófagos son menos capaces de producir respuestas proinflamatorias, la microglía muestra una respuesta inflamatoria exacerbada, si bien es verdad que la edad disminuye la función fagocítica y quimiotáctica en ambos tipos de células [23]. En consecuencia, estrategias terapéuticas dirigidas a estimular selectivamente los macrófagos y la microglía para corregir los cambios que ocurren con la edad podrían suponer aproximaciones prometedoras en el ámbito de la regeneración del sistema inmune [24].

Biomarcadores en suero y líquido cefalorraquídeo

Para que un biomarcador se incorpore a la práctica clínica, debe ser un reflejo fiel de los procesos biológicos o patológicos subyacentes, debe poder medirse de manera fácil y segura y ha de ser económicamente sostenible. Junto con la necesidad de incrementar la colaboración entre investigadores para desarrollar nuevos biomarcadores en suero y LCR, se hizo hincapié un año más en la necesidad de tener en cuenta una serie de consideraciones generales a la hora de dar los distintos pasos que integran los estudios dirigidos al desarrollo de un biomarcador (Fig. 2) [25].

Figura 2. Consideraciones generales en la investigación con biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) y suero. BOC: bandas oligoclonales; IgG: inmunoglobulina G; IgM: inmunoglobulina M; MiRNA: micro-ARN; NfL: neurofilamento de cadena ligera; PBMC: célula mononuclear de sangre periférica.

Quitinasa CHI3L1

La quitinasa CHI3L1 (chitinase 3-like 1), o YKL-40, es un marcador de actividad glial expresado principalmente por astrocitos y microglía de lesiones de sustancia blanca, y cuya función parece relacionarse con cambios tisulares durante la inflamación. A raíz de los estudios que se comentan a continuación, la CHI3L1 se ha propuesto como biomarcador de conversión a EM en pacientes con CIS [26]. En un estudio de cohorte con 813 muestras de LCR se confirmó que los niveles de CHI3L1 en LCR, pero no en suero, estaban más elevados en los pacientes con CIS que progresaron a EM que en aquellos que permanecieron estables [27]. Asimismo, los niveles elevados de CHI3L1 en LCR predijeron de manera independiente un tiempo más corto de conversión a EM, un desarrollo más rápido de discapacidad [27], y el deterioro físico y cognitivo a largo plazo [28]. Sin embargo, los hallazgos sobre el valor predictivo de los niveles de CHI3L1 en sangre periférica no son concluyentes [27,29], por lo que a día de hoy, la CHI3L1 en sangre no es tan informativa como en LCR y su utilidad resulta todavía incierta.

En pacientes con síndrome radiológico aislado, la CHI3L1 en LCR no parece mostrar el mismo valor predictivo de conversión a EM que en pacientes con CIS, ya que las tasas de conversión a CIS o a EM son similares en pacientes con niveles de CHI3L1 altos y bajos [30].

En la EM, los niveles de CHI3L1 están aumentados en pacientes con la forma remitente recurrente (EMRR), especialmente durante los brotes, y además correlacionan con el número de lesiones captantes de gadolinio [31]. Por otra parte, los tratamientos modificadores de la enfermedad, como daclizumab, natalizumab y fingolimod, reducen significativamente los niveles de CHI3L1 en LCR [32-34].

Neurofilamentos de cadena ligera

Otro de los biomarcadores en LCR y suero con grandes posibilidades no solo en la EM, sino también en otras enfermedades neurológicas [35], son los neurofilamentos, que representan los principales componentes en el citoesqueleto de las neuronas que son liberados tras un daño axonal. Las evidencias disponibles muestran que los niveles altos en LCR de NfL (68 kDa), y no de cadena pesada (205 kDa), constituyen un factor de riesgo independiente para la conversión de CIS a EM [36] y para la aparición de CIS y de EM en pacientes con síndrome radiológico aislado, especialmente a partir de los 37 años [30]. Los niveles altos de NfL en LCR correlacionan asimismo con el número de lesiones en resonancia magnética y el grado de discapacidad [37], y disminuyen tras la administración de tratamientos modificadores de la enfermedad como daclizumab, natalizumab, fingolimod o rituximab [32,38-40].

Gracias a la técnica de cuarta generación SiMoA (single molecule array) pueden detectarse NfL en sangre de manera más precisa, con una sensibilidad de hasta 126 y 25 veces superior, respectivamente, que los ensayos ELISA y de electroquimioluminiscencia [41]. A pesar de que la concentración de NfL en suero es hasta 50-100 veces inferior a la de LCR [35], estos pueden usarse como marcadores de daño cerebral porque existe una fuerte relación entre los niveles de NfL en suero y en LCR [42-44]. La evidencia acumulada de estudios recientes que respaldan el uso de los NfL como biomarcador en EM se muestra en la tabla I.

Tabla I. Evidencias que apoyan el uso de los neurofilamentos de cadena ligera (NfL) como biomarcador de la esclerosis múltiple (EM).
	Pacientes	NfL	Resultados	Valor
Novakova et al [43]	EM (n = 286), otras condiciones neurológicas (n = 45), controles sanos (n = 42)	Suero	Los niveles de NfL fueron significativamente mayores en pacientes con EMRR (16,9 ng/L) y con EM progresiva (EMPP y EMSP) (23 ng/L) que en controles (10,5 ng/L).	Diagnóstico
Novakova et al [43]		Suero	Los niveles de NfL en suero y en LCR disminuyeron con el TME en pacientes que no habían sido previamente tratados y en pacientes con escalado a un TME más eficaz, mientras que permanecieron estables en los pacientes que no recibieron TME y en aquellos que cambiaron a un TME de eficacia similar	Respuesta al tratamiento
Chitnis et al [69]	EM (n = 122)	Suero	Correlación entre los niveles de NfL en las fases iniciales de la enfermedad y las lesiones cerebrales detectadas diez años más tarde, incluyendo la fracción parenquimal cerebral y el volumen de lesiones hipertensas en T₂	Pronóstico
Barro et al [70]	EMRR (n = 189), EM progresiva (n = 70), controles sanos (n = 259)	Suero	Durante un período medio de seguimiento de 6,5 años, los niveles de NfL por encima del percentil 90 de los valores de controles fueron un predictor independiente de empeoramiento de la EDSS al año siguiente en pacientes con EM. Las lesiones se asociaron de manera independiente al aumento de NfL. Cuanto más elevado era el percentil de NfL, más pronunciada fue la pérdida de volumen cerebral y medular	Pronóstico
Varhaug et al [71]	EMRR (n = 85)	Suero	Los niveles de NfL se relacionaron con la presencia de lesiones T₁captantes de gadolinio hasta dos meses antes y un mes después de la medida del biomarcador	Pronóstico
Hakansson et al [44]	EM o CIS (n = 41), controles sanos (n = 22)	LCR	Los NfL se asociaron tanto a nuevas lesiones en T₂ como a pérdida del volumen cerebral durante cuatro años de seguimiento	Pronóstico
Hakansson et al [44]	EM o CIS (n = 41), controles sanos (n = 22)	LCR	Los niveles de NfL en suero se correlacionaron con los niveles de NfL en LCR. Los niveles de NfL en LCR mostraron una asociación más fuerte con el estado de NEDA-3, nuevas lesiones en T₂ y pérdida de volumen cerebral que los niveles de NfL en suero	Actividad de la enfermedad
Hakansson et al [72]	EM o CIS (n = 41), controles sanos (n = 22)	LCR	Los niveles basales de NfL clasificaron correctamente al 85% de los pacientes que mostraron actividad relacionada con la enfermedad durante dos años de seguimiento	Pronóstico
Kuhle et al [73]	EMRR o CIS con riluzol (n = 22), EMRR o CIS con placebo (n = 20)	Suero	Los cambios en los NfL durante 24 meses se correlacionaron con los cambios en la EDSS y los resultados neuropsicológicos. El volumen cerebral disminuyó más rápidamente en pacientes con niveles basales de NfL más elevados, una asociación que resultó más fuerte a los 24 meses. Los niveles de NfL más elevados y en aumento a lo largo del tiempo predijeron un mayor número de lesiones captantes de gadolinio	Pronóstico
Disanto et al [42]	EM cohorte transversal (n = 142), EM cohorte longitudinal (n = 246), controles sanos (n = 254)	Suero	Los niveles de NfL en suero se correlacionaron con los niveles de NfL en LCR. Los pacientes con lesiones captantes de gadolinio cerebrales o medulares mostraron mayores niveles de NfL. Estos niveles de NfL se asociaron de manera independiente con la EDSS y la presencia de brotes. Los pacientes con niveles de NfL por encima de los percentiles 80, 90, 95 y 97,5, y 99 de los controles, tuvieron un mayor riesgo de brotes y empeoramiento de la EDSS. Los niveles de NfL se asociaron con el tiempo desde el inicio del TME, independientemente de los brotes	Actividad de la enfermedad Respuesta al tratamiento
Calabresi [74]	EMRR (n = 594) ^a, CIS (n = 319) ^a, EMRR (n = 164) ^a, EMRR (n = 122)^a	Suero	Los niveles basales de NfL se asociaron con el número de lesiones captantes de gadolinio y con la acumulación de nuevas lesiones en T₂. Los pacientes con una tasa elevada de atrofia cerebral tuvieron niveles de NfL altos	Actividad de la enfermedad
Calabresi [74]		Suero	Los niveles de NfL disminuyeron con los TME. El natalizumab redujo los niveles de NfL por debajo de 16 pg/mL en el 96% de pacientes. Los niveles de NfL > 16 pg/mL se relacionaron a largo plazo con progresión en la EDSS (12 años), volumen cerebral en T₂ (10 años) y atrofia cerebral (5 años)	Respuesta al tratamiento Pronóstico
Disanto et al [42]	EM cohorte transversal (n = 142), EM cohorte longitudinal (n = 246), controles sanos (n = 254)	Suero	Los niveles de NfL disminuyeron con los TME inyectables, fingolimod, natalizumab y rituximab de forma similar. Los niveles de NfL durante el seguimiento se correlacionaron negativamente con el tiempo de tratamiento	Respuesta al tratamiento
CIS: síndrome clínico aislado; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente; EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva; LCR: líquido cefalorraquídeo; NEDA: sin evidencia de actividad de la enfermedad; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. ^aPacientes participantes en los siguientes ensayos clínicos en fase III: ADVANCE (n = 594), CHAMPS (n = 319), MSCRG (n = 164) y SENTINEL (n = 122).

Actualmente, se están llevando a cabo investigaciones coordinadas en diferentes centros que pretenden establecer medidas estandarizadas y precisas de NfL para su aplicación en ensayos clínicos y en la toma de decisiones terapéuticas individualizadas [45].

Bandas oligoclonales

La revisión de los criterios diagnósticos de McDonald de 2010, llevada a cabo en 2017 [46], incluyó las bandas oligoclonales en LCR como biomarcador de la EM, en base a las evidencias que indican que es un predictor independiente de presentar un segundo brote en pacientes con CIS, y a su elevada especificidad en combinación con la diseminación en el espacio en el diagnóstico de CIS [47]. Según los criterios de 2017, un paciente con CIS que cumpla criterios clínicos de diseminación en el espacio o de EM, sin otra explicación mejor para la presentación clínica, y con bandas oligoclonales, en ausencia de hallazgos atípicos en LCR, puede ser diagnosticado de EM. De hecho, un estudio que comparó la proporción de pacientes con CIS diagnosticados de EM usando los criterios de 2010 y de 2017 mostró que estos últimos aumentan la precisión diagnóstica de la EM en un 25%, lo que permite un diagnóstico más precoz sin necesidad de esperar a la aparición de una nueva lesión en T₂ o lesiones captantes de gadolinio [48].

Se ha resaltado que la inclusión de las bandas oligoclonales en sustitución de la diseminación en tiempo trae consigo la necesidad de que los neurólogos se aseguren de que los análisis de LCR se realizan atendiendo a los estándares analíticos de calidad [49] expuesto en la figura 2.

Biomarcadores de imagen por resonancia magnética

Diagnóstico diferencial de la esclerosis múltiple

La diseminación en tiempo y la diseminación en el espacio de las lesiones de la sustancia blanca, además de ser un biomarcador crucial de la EM, ocurren en otras enfermedades, desde las patologías vasculares más comunes relacionadas con la edad y la migraña, hasta los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica y otras condiciones menos comunes. La localización de la lesión, así como sus características y comportamiento bajo distintas secuencias, pueden ayudar al diagnóstico diferencial de la EM. Así, las lesiones en el nervio óptico, áreas yuxtacorticales, con forma irregular, periferia del tronco del encéfalo y médula espinal cervical posterolateral, indican EM en lugar de otras afecciones, como enfermedades vasculares de pequeño vaso [50,51].

El porcentaje de lesiones perivenulares y la presencia de lesiones corticales identificadas con secuencias SWI (susceptibility-weighted imaging) y DIR (double inversion recovery) también ayudan en el diagnóstico diferencial [52]. En este sentido, el porcentaje de pacientes con EM y lesiones perivenulares es muy superior (mediana: 88%) al de pacientes con vasculopatías inflamatorias del sistema nervioso (14%) [53]. Por otro lado, el engrosamiento de las meninges, las lesiones poco definidas que aumentan su tamaño a lo largo del tiempo, los macro y microsangrados, los infartos, las cavidades, las lesiones simétricas sin afectar a las fibras en U y las lesiones extensas en la médula espinal sugieren un diagnóstico diferente al de EM [52].

La afectación del nervio óptico en la EM se ha demostrado ampliamente y al menos un tercio de los pacientes presentan neuritis óptica como primer síntoma [54]. Sin embargo, a día de hoy, no hay datos suficientes sobre la precisión de distintos tests (resonancia magnética, potenciales evocados visuales y tomografía de coherencia óptica) en la mejora del diagnóstico de la EM [55]. Por ello, los criterios de McDonald de 2017 no incluyen el nervio óptico como una de las regiones típicas del SNC para establecer diseminación en el espacio en el diagnóstico de EM.

Pronóstico de pacientes con síndrome clínico aislado o recién diagnosticados de esclerosis múltiple: resultados de estudios de cohorte

Para la mayoría de los pacientes con EM, el curso progresivo de la enfermedad puede tardar en aparecer más de diez años y evolucionar a lo largo de varias décadas. Los estudios de cohortes con un seguimiento extenso y en condiciones de vida real tienen el potencial de identificar los factores que contribuyen a la progresión de la discapacidad y a los pacientes que más pueden beneficiarse de los tratamientos disponibles. En la tabla II se destacan los estudios de cohortes centrados en el pronóstico de pacientes con CIS o EM en fases iniciales presentados en esta edición del Congreso ECTRIMS.

Tabla II. Predictores del curso de la enfermedad en fases iniciales, basados en datos de estudios de cohortes.
	Pacientes (n)	Seguimiento medio	Predictores
Cohorte CIS de Londres [75]	120	30 años	Los mejores predictores del desarrollo de la enfermedad (EDSS > 3,5) fueron las lesiones infratentoriales basales y las lesiones profundas de sustancia blanca al año
Cohorte EM de Verona [76]	219	7,9 años	El daño cortical extenso al inicio se asoció con la actividad inflamatoria y predispuso al paciente a una rápida aparición de la fase progresiva. Además, la edad al diagnóstico y el número de brotes tempranos permitieron identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresión
Cohorte CIS de Barcelona [77]	1.300	10 años	Su modelo pronóstico para la evaluación del riesgo de presentar un segundo brote incluye: edad, sexo, bandas oligoclonales, número de lesiones en resonancia magnética, tratamientos modificadores de la enfermedad, presencia de nuevas lesiones en T₂ durante el primer año, topografía de la lesión y actividad, vitamina D y niveles séricos de cotinina
CIS: síndrome clínico aislado; EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple.

Cambios en la conectividad estructural y funcional y su impacto en las alteraciones cognitivas

Los déficits cognitivos están presentes en el 40-70% de los pacientes con EM e impactan considerablemente en el desarrollo de las actividades de la vida diaria. La patología de la EM en forma de lesiones focales, daño en tejido de apariencia normal y atrofia, afectan tanto a la sustancia blanca como a la sustancia gris. Las lesiones de sustancia blanca, el daño difuso y la atrofia en la sustancia gris profunda ya ocurren de forma precoz en la enfermedad, mientras que la desmielinización cortical y la atrofia cortical son fenómenos más predominantes en fases posteriores. Un estudio longitudinal a cinco años mostró que los diferentes daños estructurales predijeron el deterioro cognitivo en función de la duración de los síntomas de EM. En aquellos pacientes con EMRR y una duración de los síntomas inferior a diez años, el mejor predictor de deterioro cognitivo fue el daño en la integridad de la sustancia blanca y la atrofia de la sustancia gris profunda, mientras que en los pacientes con EMRR y síntomas durante más de diez años, y en aquellos con EM progresiva, el mejor predictor fue la atrofia cortical [56].

Uno de los mayores avances en la evaluación de las conexiones estructurales de tractos de sustancia blanca es la tractografía probabilística, frente a la tractografía determinista empleada anteriormente [57]. Gracias a las mejoras en esta técnica, se ha visto que los pacientes con EM presentan una red estructural menos eficiente a la hora de transferir información local y global debido a alteraciones extendidas en las conexiones de sustancia blanca y estructuras de sustancia gris, lo que repercute en la atención y la función ejecutiva [58].

Junto con la disminución de la capacidad para transmitir información, la integración de la información global entre diferentes regiones está igualmente afectada. Esto se debe a cambios en la organización de los nodos o hubs neocorticales centrales, que se encuentran altamente conectados (rich-club) y que desempeñan un papel fundamental en la integración de la información global entre diferentes partes de la red estructural. Los pacientes con EM muestran decrementos en la fuerza de las conexiones del rich-club asociados con las alteraciones cognitivas [59]. De manera interesante, uno de los nodos de la red cuyas conexiones se han visto alteradas tanto en pacientes con EM como con CIS ha sido el tálamo [59]. La importancia del tálamo en la EM se ha comunicado en otros muchos estudios, donde se ha visto que su atrofia ocurre de manera prematura y consistente [60], su hipoperfusión repercute en la discapacidad [61], su volumen es el que mejor predice la evolución de EMRR a EM secundaria progresiva en cinco años [62] y su conectividad funcional con las redes en reposo se asocia con la discapacidad y el daño cognitivo [63].

Respecto a la conectividad funcional del tálamo, un estudio de dos cohortes independientes de pacientes con EM puso de manifiesto que la discapacidad (Expanded Disability Status Scale) se asociaba a un aumento de la conectividad funcional del tálamo con la red motora, mientras que el deterioro cognitivo se relacionaba con un aumento de la conectividad entre el tálamo y la red ventral y dorsal atencional [63]. Estos aumentos en la conectividad funcional talámica no se observan de la misma forma en todos los pacientes con EM. De hecho, cuando se dividió a los pacientes de EM según su deterioro cognitivo (preservado, ligero o grave), solo los pacientes con deterioro cognitivo grave mostraron aumentos en la conectividad funcional talámica, lo que podría interpretarse como un signo de maladaptación [64].

Además de los aumentos en las conexiones talámicas, se han visto incrementos en las conexiones funcionales de redes activadas en estado de reposo, tanto en pacientes con EMRR [65] como en pacientes con CIS [66]. Este aumento de conectividad funcional manifestado inicialmente en los pacientes parece disminuir, después de haber alcanzado un nivel máximo, con el paso de la enfermedad. Así, los pacientes con una mayor discapacidad al inicio muestran una disminución en la conectividad dos años más tarde, asociándose este patrón a un aumento de la discapacidad [67]. Dado que los cambios en las redes funcionales en estadios tempranos de la EM se asocian inicialmente con el mantenimiento de la eficiencia global del cerebro, se ha sugerido que estos cambios podrían tener un mecanismo compensatorio. Sin embargo, aún se desconoce el grado de patología mínimo para desencadenar estos cambios funcionales y el grado de patología máximo a partir del cual los aumentos de la conectividad funcional pasan de ser compensatorios y ayudar a mantener los procesos cognitivos, a convertirse en aberrantes y acentuar las alteraciones cognitivas y la discapacidad.

Aunque existe una asociación robusta entre la atrofia y el deterioro cognitivo, también hay pacientes sin atrofia que presentan deterioro cognitivo, y viceversa. Muestra de ello es que, en los pacientes sin atrofia, el nivel de educación predice las alteraciones cognitivas, mientras que en pacientes con atrofia son las alteraciones en la sustancia blanca las que predicen el declive cognitivo [68]. Este estudio pone el foco de atención sobre la importancia de considerar la reserva cognitiva, a través del nivel de educación, en la vulnerabilidad de los pacientes al deterioro cognitivo.

Observaciones finales

En la edición ECTRIMS de 2018 se arrojó luz sobre la comprensión de los factores de riesgo genéticos y ambientales. Por una parte, ya se han identificado más de 200 variantes genéticas en relación al desarrollo de la EM gracias a los GWAS, y por otra, se ha confirmado que los niveles de vitamina D y el tabaquismo en los primeros años tras un CIS desempeñan un papel esencial en la función cognitiva y el daño neural a largo plazo.

En cuanto a los mecanismos de autoinmunidad, los datos indican que las células T autorreactivas se caracterizan por un aumento de autoproliferación conducido por las células B de memoria.

Uno de los aspectos que recibió mayor expectación fue la presentación de evidencias favorables al uso de NfL en suero como biomarcador diagnóstico, pronóstico, de actividad de la enfermedad y de respuesta al tratamiento.

A pesar de los grandes avances metodológicos en el análisis de las alteraciones estructurales y funcionales con técnicas de imagen, se concluye que su impacto real en la práctica clínica sigue siendo limitado.

Todavía queda mucho camino por recorrer en el desarrollo de modelos estandarizados de recogida y análisis de datos que permitan conocer el riesgo individual de EM en base a información clínica, radiológica, neurofisiológica y transcriptómica. Estos hallazgos abrirán nuevas fronteras en la investigación clínica, donde el big data desempeñará un papel fundamental en la resolución de las preguntas aún sin respuesta sobre factores de riesgo y biomarcadores de la enfermedad, para acercarnos cada vez más hacia una medicina de precisión que mejore el tratamiento de la EM.

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Review of the novelties presented at the 2018 ECTRIMS Congress: 11th Post-ECTRIMS Meeting (I)

Summary. The Post-ECTRIMS Meeting is an emblematic event in Spain which seeks to review and disseminate the main advances in multiple sclerosis presented at the ECTRIMS annual congress. In October 2018, the eleventh Post-ECTRIMS meeting was held in Madrid and was attended by the country’s leading experts in multiple sclerosis. As a result of this meeting, we present two articles which outline the most interesting novelties discussed there. This first part includes the latest results obtained regarding the influence of modifiable and non-modifiable risk factors in multiple sclerosis, with emphasis on the progress made in the field of genetics, where the discovery of genes associated with multiple sclerosis has increased exponentially. The complexity of the immune system is addressed and some contributions are made on autoimmunity mechanisms, in which bidirectional relations are observed between immune cells and cells residing in the central nervous system, such as microglial cells and astrocytes. Biomarkers, both in serum and cerebrospinal fluid as well as in imaging, are gaining more and more attention due to their current and, above all, potential role in the diagnosis and prognosis of the disease and in the evaluation of the efficacy of treatments. Finally, the observations made regarding changes in structural and functional connectivity in patients and their relationship with clinical alterations are presented.

Key words. Autoimmunity mechanisms. Biomarkers. ECTRIMS. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS. Risk factors. Structural and functional connectivity.

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