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Imágenes de resonancia magnética funcional en el estudio de la esclerosis múltiple

T. Labbé, E. Ciampi, J.P. Cruz, M. Zurita, S. Uribe, C. Cárcamo   Revista 67(03)Fecha de publicación 01/08/2018 ● RevisiónLecturas 4007 ● Descargas 323 Castellano English

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[REV NEUROL 2018;67:91-98] PMID: 29999173 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6703.2017442

Introducción. La esclerosis múltiple (EM), una enfermedad neuroinflamatoria y desmielinizante, modifica la conectividad normal entre las diferentes regiones del cerebro involucradas en funciones específicas. La resonancia magnética funcional (RMf), basada en cambios locales en el nivel de oxígeno como respuesta al aumento de la actividad neuronal, proporciona un enfoque a la conectividad neuronal y la dinámica cerebral que ofrece una visión general de la disfunción visual, motora y cognitiva y sus mecanismos.

Desarrollo. Se realizó una búsqueda avanzada en PubMed considerando los términos «fMRI», «visual», «motor», «cognitive» y «multiple sclerosis» incluidos en el título y el resumen. La búsqueda se centró en artículos originales disponibles en inglés, con énfasis en los útiles para comprender los cambios funcionales en la EM. Numerosos estudios han utilizado la RMf como una herramienta complementaria en el estudio de la EM y las alteraciones clínicamente relevantes de la afectación visual, motora y cognitiva. Desde las primeras etapas de la EM, la actividad local y la dinámica neural global parecen estar afectadas. Incluso cuando el desempeño funcional aún se conserva, surge un reclutamiento diferente de los recursos neuronales como respuesta compensatoria a la desconexión observada en la enfermedad.

Conclusiones. Los principales hallazgos de la RMf aplicada a la EM están fuertemente relacionados con la naturaleza desmielinizante de la enfermedad y proporcionan una visión adecuada de los mecanismos subyacentes a las alteraciones funcionales. La RMf también parece ser útil para estudiar la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en la EM y otros trastornos.

Enfermedad del sistema nervioso Enfermedades neurodegenerativas Esclerosis múltiple Neuroimagen Neuroimagen funcional RMf Esclerosis múltiple Neuroimagen

Introducción


Cuando una región del cerebro participa en la realización de una tarea específica, su actividad neuronal genera cambios en la señal dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (señal BOLD). Estos cambios son medibles bajo secuencias específicas de resonancia magnética [1,2]. Este tipo de adquisiciones se conoce como imágenes de resonancia magnética funcional (RMf), y las variaciones en la intensidad de su señal se deben a los cambios en la relación entre la hemoglobina desoxigenada y la oxigenada en los vasos sanguíneos del cerebro como resultado del aumento en el ingreso de oxígeno provocado por diferentes mecanismos metabólicos tanto de origen neuronal como astrocítico [3,4]. La actividad neuronal se puede estudiar tanto en estado de reposo como durante las tareas motoras o cognitivas. A pesar de la existencia de cierto acuerdo con respecto a la señal BOLD, existen diferentes enfoques para el análisis de los datos de RMf. En estos enfoques, los conceptos de conectividad funcional y efectiva se aplican con frecuencia. La primera se relaciona con las medidas de correlación entre las variaciones en la señal de diferentes regiones del cerebro, y la segunda se relaciona con el efecto causal de una región cortical sobre otra [5,6]. En la misma línea, la actividad cerebral se puede descomponer en una serie de componentes independientes determinados por cambios de actividad en una forma coordinada a lo largo del tiempo [7-9] o como una suma de nodos interconectados por el eje [5]. Algunos de ellos están muy conectados e influyen en la dinámica que se ha denominado organización ‘club de ricos’ [10,11].

Bajo la aproximación teórica mostrada, la RMf ha proporcionado abundante evidencia con respecto a los mecanismos subyacentes de las enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas como la depresión [12] o la esquizofrenia [13], y los mecanismos neuronales relacionados con su respuesta al tratamiento [14].

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida de mielina en la sustancia blanca y, con el tiempo, la pérdida axonal [15,16]. Por lo tanto, muchas de sus manifestaciones se han atribuido al desarrollo de un síndrome de desconexión. De hecho, desde la perspectiva de la neuroimagen, tanto los enfoques estructurales (tomografía por tensor de difusión) como los de conectividad funcional han demostrado que coexisten y dan un informe de desconexión subyacente a la discapacidad y los cambios cognitivos [17]. Más allá de su potencial para generar discapacidad en los jóvenes, uno de los problemas más interesantes en la EM es que el 40-70% de los pacientes desarrolla algún nivel de deterioro cognitivo [18] a pesar de la gran variabilidad en la carga lesional y la atrofia cerebral.

El objetivo principal de esta revisión es proporcionar una idea de cómo la RMf ha contribuido a la comprensión del impacto de la EM en diferentes sistemas funcionales y cómo podría ser útil para su aplicación al estudio de otras enfermedades.
 

Desarrollo


Se realizó una búsqueda avanzada utilizando la plataforma web PubMed. Se utilizaron los términos ‘fMRI’, ‘visual’, ‘motor’, ‘cognitive’ y ‘multiple sclerosis’ para la búsqueda avanzada. Se incluyeron los artículos publicados durante los últimos 10 años, pero se mencionan algunos artículos más antiguos sobre esclerosis múltiple o técnica de RMf con el objetivo de proporcionar un contexto conceptual; originalmente se publicó una lista de 200 artículos en este documento. Se seleccionaron 51 artículos y 29 artículos que evaluaron funciones clínicamente relevantes (como habilidades visuales, motoras y cognitivas) que se incluyeron finalmente a través de un diseño experimental basado en adquisiciones de RMf, excluyendo los basados en el uso de otras tecnologías u otras poblaciones clínicas. La figura 1 muestra el diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda e inclusión de artículos. En el texto se cita una cantidad considerable de artículos adicionales con propósitos explicativos, con mayor frecuencia en los párrafos introductorios y en la contextualización de la RMf de reposo.

 

Figura 1. Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda.






 


RMf relacionada con tareas


Probablemente, la conclusión más sólida derivada de los estudios de RMf en la EM se relaciona con la existencia de una reorganización cortical en los pacientes afectados [19]. Sin embargo, como los hallazgos clínicos y estructurales difieren entre los subtipos de EM, los hallazgos relacionados con la RMf deben variar entre los pacientes con EM recurrente remitente y las formas progresivas de la enfermedad. Sorprendentemente, la plasticidad cortical no siempre se relaciona con las buenas noticias. En los siguientes párrafos discutimos la evidencia con respecto a las respuestas de plasticidad neuronal en los sistemas neuronales comúnmente afectados en pacientes con EM.

Sistema visual

Uno de los primeros protocolos que investigaba los cambios en el sistema visual en la EM mediante RMf aplicó una estimulación lumínica monocular a siete pacientes que se habían recuperado de un episodio único de neuritis óptica unilateral. Estos sujetos mostraron una mayor activación de la red visual que incluye el claustro, la corteza parietal posterior y lateral y el tálamo, además de la activación de la corteza visual primaria cuando se estimulaba el ojo afectado. Curiosamente, al estimular el ojo no afectado sólo se activaron la ínsula, el claustro y la corteza visual primaria. Estos hallazgos se relacionaron fuertemente con la latencia de potenciales visualmente evocados, lo que sugiere que la reorganización cortical puede representar una adaptación a la entrada permanentemente anormal [20]. La investigación adicional ha apoyado esta idea [21] y complementó la imagen completa al informar de una disminución en la activación de la corteza visual primaria [22]. En conjunto, esta evidencia establece un mecanismo general por el cual el cerebro reacciona a una lesión desmielinizante para compensar las alteraciones funcionales: una disminución en la participación de áreas cerebrales primordialmente afectadas y un aumento compensatorio en el reclutamiento de regiones no relacionadas.

La recuperación funcional dinámica después de un episodio de neuritis óptica también se ha estudiado. Korsholm et al siguieron a 19 pacientes durante los seis meses posteriores al primer episodio clínico de EM e informaron de una activación significativamente menor del núcleo cingulado lateral en la fase aguda cuando se aplicó la estimulación visual. Además, esta diferencia entre los ojos disminuyó durante la recuperación y desapareció durante el seguimiento [23]. Esto se ha interpretado como los primeros fenómenos de plasticidad. Incluso si se ha establecido un comportamiento dinámico del evento de plasticidad neuronal, su perfil temporal durante la evolución de la enfermedad y su contribución a la preservación o deterioro en diferentes funciones aún no están definidos. La figura 2 muestra una representación esquemática de procesamiento normal y anormal de entrada visual en la EM.

 

Figura 2. Comparación esquemática del procesamiento de las entradas sensoriales. a) Procesamiento de entradas sensoriales normales que involucra cortezas primarias y de asociación de forma limitada; b) En un cerebro lesionado, como en el caso de la esclerosis múltiple, las entradas sensoriales generan activación variable de las cortezas primarias y un consecuente reclutamiento anormal de las áreas de asociación, lo que lleva a una percepción o interpretación anormal de la información.






 

Sistema motor

Al considerar el sistema motor, surge de nuevo la noción de plasticidad adaptativa o desadaptativa. Cuando se comparan los pacientes con EM con problemas de motricidad con los grupos sin afectación motora, tanto considerando la EM recurrente remitente como los pacientes progresivos, la RMf ha permitido establecer diferencias desde la perspectiva de las redes neuronales. Los pacientes con preservación de las habilidades motoras han mostrado mayor conectividad funcional en las áreas de procesamiento visual, y los pacientes con deterioro motor muestran niveles más bajos de conectividad funcional en las cortezas de asociación somatosensorial, incluso en ausencia de diferencias significativas en la carga lesional [24].

Por otro lado, el estudio de las funciones motoras durante los registros de RMf ha proporcionado evidencia de desorganización en la corteza cerebral desde las primeras etapas de la enfermedad. Se siguió a un grupo de pacientes con síndrome clínico aislado durante un año con el fin de comparar los patrones de actividad cortical en los que permanecen bajo el diagnóstico de síndrome clínico aislado y los que progresan a EM. Los sujetos que no progresaron mostraron una mayor activación de las áreas que integran la red motora, mientras que el grupo que finalmente desarrolló EM mostró una mayor actividad en varias áreas frontales, parietales, temporales y occipitales [25]. Incluso si un mayor reclutamiento de la superficie cortical puede contribuir a limitar el impacto del daño estructural durante la historia natural de la EM, la activación temprana de esos mecanismos podría producir un consumo temprano de las propiedades adaptativas del cerebro [19], comúnmente observado en pacientes con un fenotipo progresivo de la enfermedad.

La fatiga, un evento clínico importante en la EM [26], también se ha evaluado en paradigmas de RMf. Los niveles subjetivos de fatiga se han relacionado con cambios en la actividad cortical de ciertas áreas, como el núcleo caudado, el putamen, el pálido, el tálamo y la amígdala durante tareas motoras exigentes, y también en períodos de descanso en pacientes con EM recurrente remitente con niveles mínimos de discapacidad medidos por la Expanded Disability Status Scale [27]. En la misma línea se ha demostrado que, en pacientes fatigados, las áreas ejecutivas y motoras presentan una activación anormal durante las tareas motoras que requieren un esfuerzo prolongado [28]. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones en la actividad de las áreas motoras y no motoras se relacionan con la aparición de la fatiga como un síntoma importante de la EM, identificándola como un fenómeno complejo con base en la dinámica neural.

La figura 3 muestra una esquematización del proceso motor normal y anormal desde la planificación hasta la ejecución.

 

Figura 3. Comparación esquemática entre los procesos motores normales y anormales. a) En un cerebro sano, después de la planificación motora, una participación circunscrita de cortezas motoras lleva a la ejecución precisa del acto motor; b) En un cerebro con alteraciones de red, todos los pasos, desde la planificación hasta la ejecución del movimiento, pueden llevar a un resultado motor anormal.






 

Funciones cognitivas

En el manejo actual de la EM, la disfunción cognitiva representa un gran reto terapéutico, especialmente si se tiene en cuenta que, en las primeras etapas de la enfermedad, más del 50% de los pacientes exhiben alguna disfunción cognitiva significativa [29-31]. Como en otras enfermedades neurodegenerativas, el patrón de disminución cognitiva en la EM es relativamente bien conocido y afecta específicamente a la memoria de trabajo, la velocidad de procesamiento [32], la fluidez verbal y las funciones ejecutivas [33]. La afectación de estas funciones influye directamente en las habilidades de la vida diaria [34] y el funcionamiento social [35].

Teniendo en cuenta este perfil, los estudios que utilizaron RMf y la prueba de adición en serie (Paced Auditory Serial Addition Test) en etapas tempranas de la enfermedad han demostrado que un rendimiento conservado en la tarea se relaciona con una mayor activación de las cortezas frontopolar, prefrontal y cerebelosa [36], y las áreas 44 y 45 de Brodmann [37]. Esto proporciona evidencia acerca de cómo, incluso en sujetos preservados cognitivamente, se pueden encontrar cambios en los recursos neuronales involucrados en funciones específicas [38], tanto por el mayor reclutamiento de áreas no relacionadas, como la corteza motora suplementaria durante tareas de memoria de trabajo [39], como por los cambios en las propiedades de actividad de las regiones altamente relacionadas con las funciones cognitivas, como medidas de centralidad de las regiones de la red neuronal por defecto [40]. En la misma línea, desde las primeras etapas de la enfermedad, se han demostrado alteraciones en cómo responde el cerebro a un aumento en las demandas cognitivas [41,42]. Esto agrega complejidad al estudio cognitivo de esos pacientes, porque algunas alteraciones pueden permanecer en un nivel subclínico dependiendo de las demandas cognitivas del ambiente.

Además, el impacto de la rehabilitación cognitiva en el funcionamiento de las redes neuronales también se ha estudiado utilizando la RMf. Los sujetos incluidos en este tipo de manejo han informado de mejoras en el rendimiento de la velocidad de procesamiento y una mayor activación de las regiones prefrontal y temporoparietal [43], proporcionando una base neurodinámica objetiva para evaluar la respuesta a este u otro tipo de tratamientos.

El dominio de la cognición social se ha convertido recientemente en un foco de interés para los equipos de EM, y la RMf ha sido una herramienta útil en esta área. Cuando se han aplicado las tareas de reconocimiento de expresiones faciales, se han encontrado diferencias en el reclutamiento cortical entre los fenotipos de la enfermedad [44].

RMf en estado de reposo en la EM


El estudio de la señal BOLD en ausencia de tareas cognitivas o motoras ha permitido obtener una visión de la arquitectura funcional intrínseca del cerebro humano. Curiosamente, algunos estudios en condiciones de tareas libres han informado de que existe actividad neuronal espontánea en un grupo de regiones corticales y subcorticales en diferentes lugares, pero relacionadas funcionalmente, incluidas las áreas de control visual, motor y cognitivo [45,46]. Si prestamos atención a este último grupo, utilizando la corteza cingulada posterior como la región de interés, hay regiones en las que la señal de estado de reposo se correlaciona positivamente, como la corteza prefrontal medial, y otras que se correlacionan negativamente, como el surco intraparietal, campos orbitales frontales y regiones temporales medial [47]. Por lo tanto, el cerebro está intrínsecamente organizado en redes que operan incluso en ausencia de un comportamiento cognitivo o motor manifiesto. Algunas de las redes de estado de reposo más comúnmente consideradas, tanto en el estudio de poblaciones sanas como de enfermedades, serían: procesamiento auditivo y del lenguaje, procesamiento visual, funcionamiento ejecutivo, red sensomotora, red atencional, red neuronal por defecto, red frontoparietal derecha y red frontoparietal izquierda [48-55]. La figura 4 muestra ejemplos de redes de estado en reposo en sujetos sanos.

 

Figura 4. Redes de estado de reposo. Durante el reposo mental, algunas áreas cerebrales muestran cambios correlacionados en su actividad neuronal, y constituyen unidades funcionales bien definidas (se muestran algunos ejemplos). a) Red por defecto: corteza prefrontal medial (MPFC), corteza cingulada posterior (PCC) y parietal lateral (LP); b) Red dorsal atencional: campos oculares frontales (FEF), surco parietal inferior (IPS); c) Red del lenguaje: giro frontal inferior (IFG) y giro temporal superoposterior; d) Red de saliencia: corteza prefrontal rostral (RPFC), corteza cingulada anterior (ACC), ínsula anterior (Ainsula) y giro supramarginal (SMG).






 

A pesar de la numerosa información derivada de las adquisiciones de la RMf, la precisión de sus interpretaciones depende de un procesamiento y un análisis de los datos adecuados. Dos de los enfoques más frecuentes para el estudio de la conectividad cerebral más allá de los cambios locales en la señal BOLD son el análisis de componentes independientes y la teoría de grafos. En el primer caso, el análisis de componentes independientes descompone la dinámica del cerebro en mapas espaciales de regiones con cambios similares en la actividad neuronal durante el tiempo [7]. Por otro lado, la teoría de grafos evalúa la influencia de las regiones cerebrales sobre otras áreas o sobre todo el cerebro, y describe cada región de interés (o nodos) usando términos como el grado de un nodo, la agrupación, la organización modular y la eficiencia global para caracterizar la influencia de cada nodo en regiones cercanas y distantes [5].

En el caso específico de la EM, la RMf de estado de reposo ha proporcionado una caracterización de mayor grado de correlación entre la desconexión estructural, medida por la tomografía por difusión de tensor y los cambios funcionales [17]. Además, ha contribuido a la comprensión de la reorganización de la red después de la aparición inicial de una lesión aguda [56]. Al considerar la evolución temporal de las compensaciones de conectividad funcional, se ha establecido un patrón global. Una mejora inicial de la conectividad cerebral disminuye durante el curso de la enfermedad, y esta disminución se relaciona con la progresión de la discapacidad [57]. Además, algunos patrones de conectividad funcional específicos, como las alteraciones en la corteza cingulada anterior, a menudo caracterizan a los pacientes con síndrome clínico aislado que progresan a EM recurrente remitente [58]. Como una vista a las diferentes etapas de la enfermedad, se estudió a 14 pacientes con síndrome clínico aislado, 31 pacientes con EM recurrente remitente y 41 controles sanos. Los pacientes con síndrome clínico aislado mostraron una mayor sincronización en seis de las ocho redes de estado de reposo identificadas, incluidas la red neuronal por defecto y la red sensomotora, en comparación con los controles o los pacientes con EM recurrente remitente. Cuando la enfermedad progresa, no se encontraron diferencias significativas en la sincronización del estado de reposo entre los pacientes y los controles, lo que sugiere que esta reorganización cortical específica de las redes de estado en reposo es un fenómeno temprano y finito en la EM [59].

A pesar de que el estudio descrito anteriormente informó de que los cambios en las redes por defecto se limitaron a la etapa de síndrome clínico aislado, en un diseño experimental diferente que incluía a 13 pacientes con EM recurrente remitente y 14 controles sanos, el análisis de componentes independientes proporcionó ocho redes neuronales consistentes involucradas en el funcionamiento motor y los procesos sensoriales y cognitivos, y, para siete redes de reposo, el nivel global de conectividad aumentó significativamente en los pacientes en comparación con los controles. Curiosamente, no se encontró una disminución significativa en las medidas de conectividad en pacientes con EM temprana. Dada la relevancia de las puntuaciones bien validadas para medir la discapacidad en el seguimiento clínico de la EM, se ha estudiado la correlación entre esas escalas y la conectividad en estado de reposo. El nivel de discapacidad medido por los valores de la puntuación funcional compuesta de EM se correlacionó negativamente con una mayor conectividad dentro de la red dorsal frontoparietal, la red frontoparietal ventral derecha y la red prefrontal-insular [60]. Además, se ha informado de que la conectividad tiende a desplazarse hacia la red neuronal por defecto en participantes cognitivamente menos eficientes (anticorrelación), mientras que se desplazó hacia la red de control en participantes cognitivamente eficientes (correlación positiva) [61]. Esta evidencia muestra que es posible identificar patrones de cambio de estado de reposo con un papel tanto adaptativo como desadaptativo en el funcionamiento cognitivo.

Considerando que las características clínicas y anatómicas muestran variaciones considerables entre los fenotipos de la enfermedad, se encontraron diferencias grupales en la actividad basal en la corteza prefrontal medial izquierda, el giro precentral izquierdo y la corteza cingulada anterior, exhibiendo diferentes patrones para cada grupo, que también se relacionan con el rendimiento cognitivo [62]. Esa evidencia debe interpretarse en relación con la actividad cerebral regional espontánea como una aproximación a los mecanismos subyacentes de la alteración del comportamiento en la EM [63].

Cuando los síntomas más subjetivos a menudo descritos en la EM se han estudiado bajo un paradigma de RMf de estado de reposo, también se han informado hallazgos interesantes. En pacientes con trastornos del sueño, se ha demostrado una menor conectividad funcional entre áreas cognitivamente relevantes, como el tálamo, la circunvolución frontal superior, la corteza opercular, el cíngulo, la corteza parietal y la precuña, lo que proporciona una explicación neurodinámica para algunas alteraciones graves del sueño en la EM [64]. En el caso de la fatiga, las propiedades neurodinámicas de la ínsula, el caudado [65] y la red motora y ejecutiva contribuirían a la aparición de fatiga producida centralmente y a su persistencia, mientras que la conectividad funcional del hipocampo ha demostrado correlacionarse fuertemente con la gravedad de los síntomas depresivos y los niveles de discapacidad [66].

Además, la RMf de estado de reposo ha mostrado ser una herramienta útil para monitorizar la respuesta terapéutica basada en la reorganización funcional [67,68], proponiendo un papel interesante en el seguimiento de estos pacientes.


Conclusiones


La RMf ha contribuido en gran medida a la comprensión del mecanismo neuronal que subyace a las alteraciones motoras, visuales y cognitivas en la EM. Hoy en día, la plasticidad neuronal es un fenómeno bien documentado que ocurre después de una lesión inflamatoria y desmielinizante en el sistema nervioso central. A pesar del papel inicialmente adaptativo de las compensaciones estructurales y neurodinámicas durante las primeras etapas de las enfermedades, su utilidad pronóstica y el potencial para predecir fenotipos y formas de evolución aún permanecen sin resolverse. Consideramos que las contribuciones de la RMf aumentarán cuando los equipos clínicos locales que participan en el tratamiento de pacientes con EM consideren la RMf como parte permanente del seguimiento de los pacientes. Al mismo tiempo, la correlación de los hallazgos de la RMf con el rendimiento clínico en las evaluaciones neuropsicológicas estandarizadas proporcionará evidencia adicional interesante tanto en la EM como en otras enfermedades neurológicas y neuropsiquiátricas.

 

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Functional magnetic resonance imaging in the study of multiple sclerosis

Introduction. Multiple sclerosis (MS), a neuroinflammatory and demyelinating disease, modifies the normal connectivity among different brain regions involved in specific functions. Functional magnetic resonance imaging (fMRI), based on local changes in oxygen level as a response to the increase in neural activity, provides an approach to neural connectivity and brain dynamics which give us an overview on visual, motor and cognitive dysfunction and their mechanisms.

Development. An advanced search was performed using PubMed. Terms ‘fMRI’, ‘visual’, ‘motor’, ‘cognitive’ and ‘multiple sclerosis’ included in title and abstract were considered. We focus on original articles available in English. Articles were included based on their abstracts, looking for those potentially useful for understanding functional changes in MS. An important amount of studies have used fMRI as a complementary tool in the study of MS and clinically relevant alterations compromising visual, motor and cognitive domains. Since the earliest stages of the disease, local activity, and global neural dynamics appear to be compromised. Even when functional performance is still preserved, a different recruitment of neural resources arises as a compensatory response to disconnection observed in the disease.

Conclusions. The main findings of fMRI applied to MS are strongly related to the demyelinating nature of the disease and provide an adequate insight into the mechanisms that underlie functional alterations reported in this disease. fMRI also appears to be useful for studying disease evolution and response to treatment in MS and other disorders.

Key words. fMRI. Functional neuroimaging. Multiple sclerosis. Nervous system disease. Neurodegenerative diseases. Neuroimaging.

 

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