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Experiencia clínica en el tratamiento de las fluctuaciones motoras en la enfermedad de Parkinson. Consenso Delphi de un grupo de expertos en trastornos del movimiento

A. Rodríguez-Sanz, E. Peña-Llamas, A. Alonso-Canovas, F.A. Alonso-Frech, C. Borrue, M.J. Catalán, S. Fanjul-Arbós, E. García-Cobos, R. García-Ramos, P. García Ruiz-Espiga, J. Herreros-Rodríguez, M. Kurtis-Urra, J.J. López-Lozano, L. López-Manzanares, J.C. Martínez-Castrillo, R. Martínez-Fernández, M. Mata-Alvarez Santullano, J.R. Pérez-Sánchez, I.J. Posada, A. Rojo, J.P. Romero-Muñoz, C. Ruiz-Huete, M.P. Sánchez-Alonso, F. Vivancos-Matellano, en representación del grupo de trastornos del movimiento de la Asociación Madrileña de Neurología Revista 71(11) ● Fecha de publicación 01/12/2020 ● Documento de Consenso ● Lecturas 7674 ● Descargas 355 Castellano English

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Rodriguez-Sanz A Pena-Llamas E Alonso-Canovas A Alonso-Frech FA Borrue C Catalan MJ Fanjul-Arbos S Garcia-Cobos E Garcia-Ramos R Garcia Ruiz-Espiga P Herreros-Rodriguez J Kurtis-Urra M Lopez-Lozano JJ Lopez-Manzanares L Martinez-Castrillo JC Martinez-Fernandez R Mata-Alvarez Santullano M Perez-Sanchez JR Posada IJ Rojo A Romero-Munoz JP Ruiz-Huete C Sanchez-Alonso MP Vivancos-Matellano F en representacion del grupo de trastornos del movimiento de la Asociacion Madrilena de Neurologia

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Advanced therapies Delphi Dopamine agonists Levodopa Motor fluctuations Parkinson

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Introducción Desarrollo Terapia farmacológica convencional Terapias de segunda línea Conclusiones Terapia farmacológica convencional Terapias de segunda línea Limitaciones del estudio

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[REV NEUROL 2020;71:407-420] PMID: 33205387 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7111.2020088

Introducción. Las fluctuaciones motoras son una de las complicaciones más frecuentes en la enfermedad de Parkinson y su tratamiento sigue siendo complejo. Por ello, desde el Grupo de Trastornos del Movimiento de la Asociación Madrileña de Neurología presentamos nuestra experiencia clínica en el tratamiento de estas complicaciones, con la intención de que sea de utilidad en la toma de decisiones en la práctica clínica diaria.

Desarrollo. Se elaboraron 19 preguntas a partir de una revisión bibliográfica y una encuesta abierta respondida por los miembros de dicho grupo. Dichas cuestiones se debatieron en dos fases, utilizando la metodología Delphi. Considerando los resultados de la encuesta, el ajuste de la dosis de levodopa y los agonistas dopaminérgicos son la opción con mejor relación eficacia/tolerabilidad en el tratamiento de las fluctuaciones motoras. La rotigotina es útil en las fluctuaciones motoras asociadas a gastroparesia, y la apomorfina subcutánea intermitente, en pacientes con off impredecible. El efecto adverso más relevante asociado a los agonistas dopaminérgicos es el trastorno del control de impulsos. Los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa son útiles en las fluctuaciones motoras de inicio, especialmente en el wearing off. Los inhibidores de la monoaminooxidasa son fármacos, en general, bien tolerados y útiles en las fluctuaciones motoras. En caso de que estas medidas no resulten eficaces, se deben indicar terapias de segunda línea de manera individualizada.

Conclusión. El perfil clínico del paciente con enfermedad de Parkinson es primordial para decidir la terapia más adecuada en el tratamiento de las fluctuaciones motoras.

Palabras clave Agonistas dopaminérgicos Delphi Fluctuaciones motoras Levodopa Parkinson Terapias avanzadas Clasificado en Neurodegeneración - Trastornos del movimiento

Introducción

Las fluctuaciones motoras son una de las complicaciones motoras más frecuentes que aparecen con la progresión de la enfermedad de Parkinson (EP). La probabilidad de presentación de fluctuaciones motoras se establece en torno al 40% tras 4-6 años de tratamiento con levodopa [1]. El manejo terapéutico de las fluctuaciones motoras sigue siendo aún hoy en día ciertamente complejo. El número de ensayos clínicos publicados en los que se hayan comparado las distintas opciones terapéuticas resulta muy limitado, y las guías de práctica clínica [2,3], elaboradas a partir de las evidencias recogidas en la bibliografía, no ofrecen respuesta a una gran multitud de situaciones que han de afrontar los especialistas en su práctica diaria.

Por ello, mediante un consenso basado en la metodología Delphi, desde el Grupo de Trastornos del Movimiento de la Asociación Madrileña de Neurología presentamos nuestra experiencia clínica en el manejo de estas complicaciones, con la intención de que sean de utilidad en la toma de decisiones en la práctica clínica diaria.

Desarrollo

En primer lugar, los coordinadores del estudio elaboraron un cuestionario a partir de una revisión sistemática de la bibliografía y de una encuesta abierta previa dirigida a todos los miembros del Grupo de Trastornos del Movimiento de la Asociación Madrileña de Neurología. En segundo lugar, se constituyó un panel de 18 expertos en el manejo clínico de las fluctuaciones motoras en la EP de dicho grupo y que forman parte de las unidades de trastornos del movimiento de 17 hospitales de primer, segundo y tercer nivel de la Comunidad de Madrid. Posteriormente, se realizó una consulta a los 18 miembros del panel mediante el empleo de la metodología Delphi [4].

La metodología Delphi se establece a partir de una serie de técnicas de investigación dirigidas a determinar las decisiones de grupos, basadas en información cualitativa representada por un número de opiniones de expertos, según su experiencia, conocimiento y datos acumulados. Constituye una fuente de información alternativa o complementaria, e incluso, en algunos casos, única, con el fin de reducir el nivel de incertidumbre y ayudar en el proceso de decisión que pueden plantear algunos temas [4]. Así pues, la metodología Delphi se emplea para hallar consenso entre grupos de expertos y viene caracterizada por los siguientes aspectos:

Es un proceso interactivo en el cual un grupo de expertos es preguntado al menos dos veces acerca de cuestiones, con una cierta probabilidad de alcanzar un consenso en la segunda ronda de preguntas, en la cual los participantes ya conocen la opinión definida por el grupo en relación con una cuestión específica, de manera que ellos pueden modificar o mantenerse en su primera respuesta.
Se basa en la opinión anónima de los expertos que participan.
El flujo de información es controlado por un comité coordinador del estudio.
Se trata de un método cualitativo con análisis cuantitativo en el que, si bien algunos conceptos, como errores de muestreo y nivel de significación estadística, no son relevantes, la clave es contar con un grupo no muy elevado de expertos en el tema planteado [5].

Los coordinadores del estudio diseñaron un cuestionario con 19 preguntas referidas a las alternativas de tratamiento de las fluctuaciones motoras en la EP y distribuidas en ocho secciones: levodopa retard/ajuste de dosis de levodopa (Tabla I), agonistas dopaminérgicos (Tabla I), inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT) (Tabla I), inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO B) (Tabla I), relación eficacia/tolerabilidad (Figura), estimulación cerebral profunda (Tabla II), levodopa/carbidopa en infusión enteral continua (Tabla II) y bomba de infusión de apomorfina (Tabla II).

Tabla I. Tipo de consenso en el tratamiento de las fluctuaciones motoras en cada grupo farmacológico.
	Recomendaciones	Fase	Tipo de consenso (% de acuerdo)
Levodopa y ajuste de dosis	Situaciones en las que se recomienda considerar el tratamiento con levodopa retard frente a otras opciones farmacológicas: off durante el sueño, off del despertar e insomnio	1	Sí (75)
	Situaciones en las que se recomienda considerar el ajuste de tomas/fraccionamiento de levodopa frente a otras opciones farmacológicas: Edad avanzada Intolerancia, riesgo de efectos adversos, contraindicación, ineficacia o adición de otros tratamientos	2 2	Sí (90) Sí (80)
	El ajuste de tomas/fraccionamiento de levodopa puede incrementar la presencia de discinesias en on	2	Sí (70)
Agonistas dopaminérgicos	Situaciones en las que se recomienda considerar el tratamiento con agonistas dopaminérgicos frente a otras opciones farmacológicas: Depresión El objetivo es evitar el aumento de la dosis de levodopa	2 2	Sí (70) Sí (80)
	Situaciones en las que se recomienda evitar el tratamiento con agonistas dopaminérgicos frente a otras opciones farmacológicas: Alto riesgo de trastorno de control de impulsos (trastorno del control de impulsos) Alto riesgo de trastornos de conducta o psicosis Deterioro cognitivo Edad avanzada	1 1 1 1	Sí (100) Sí (100) Sí (90) Sí (70)
	Situaciones en las que se recomienda considerar el tratamiento con rotigotina frente a otros agonistas dopaminérgicos: El objetivo es ofrecer una alternativa a la vía oral Tratamiento de off nocturnos, off del despertar e insomnio Sospecha de fluctuaciones motoras asociadas a gastroparesia	1 1 2	Sí (100) Sí (75) Sí (75)
	Situaciones en las que se recomienda considerar por el tratamiento con pramipexol frente a otros agonistas dopaminérgicos: Síntomas depresivos	1	Sí (70%)
	Situaciones en las que se recomienda considerar el tratamiento con apomorfina en inyección subcutánea frente a otros agonistas dopaminérgicos: Off impredecible	1	Sí (90)
	Efectos adversos que, dada su frecuencia o gravedad, deben considerarse a la hora de prescribir tratamiento con agonistas dopaminérgicos: Trastorno del control de impulsos Somnolencia Inestabilidad Mareo Edemas Gastrointestinales Confusión	1 1 1 1 1 1 1	Sí (95) Sí (75) No (100) No (85) No (85) No (75) No (75)
Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT)	Situaciones en las que se recomienda considerar el tratamiento con ICOMT frente a otras opciones farmacológicas: Fluctuaciones motoras de inicio Wearing off El objetivo es evitar el aumento de la dosis de levodopa	1 1 1	Sí (80) Sí (75) Sí (75)
	La opicapona podría considerarse el ICOMT de elección, dada su fácil posología	1	Sí (90)
	En caso de ineficacia de la entacapona, considere su sustitución por opicapona en detrimento de otros grupos farmacológicos	1	Sí (70)
	La opicapona podría considerarse el ICOMT de elección en caso de un número elevado de tomas de levodopa	1	Sí (80)
	Efectos adversos que, dada su frecuencia o gravedad, deben considerarse a la hora de prescribir tratamiento con ICOMT: Discinesias Edemas Malestar general Insomnio Mareo Hipotensión Gastrointestinales	1 1 1 1 1 1 1	Sí (75) No (100) No (95) No (90) No (75) No (70) No (70)
Inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO)	En el paciente en tratamiento con agonistas dopaminérgicos, se recomienda considerar el uso concomitante de IMAO	1	Sí (80)
	La safinamida constituye el IMAO de elección, dado su mecanismo de acción dual (dopaminérgico y no dopaminérgico) y por no aumentar las discinesias incapacitantes	1	Sí (70)
	La safinamida constituye el fármaco de elección frente a otros IMAO en caso de presencia de fluctuaciones no motoras	1	Sí (70)
	La safinamida constituye el fármaco de elección frente a otros IMAO en caso de síntomas depresivos	1	Sí (70)
	Efectos adversos que, dada su frecuencia o gravedad, deben considerarse a la hora de prescribir tratamiento con IMAO: Bloqueo de la marcha Intranquilidad Síntomas obsesivos Psicosis Somnolencia Gastrointestinales Malestar general Síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de antidepresivos Discinesias	1 1 1 1 1 1 1 1 1	No (100) No (100) No (95) No (90) No (90) No (80) No (80) No (80) No (75)

Figura. Elección del tratamiento farmacológico según la relación eficacia/tolerabilidad.

Tabla II. Tipo de consenso en el tratamiento de las fluctuaciones motoras con terapias de segunda línea.
	Recomendaciones	Fase	Tipo de consenso (% de acuerdo)
Estimulación cerebral profunda (ECP)	El candidato ideal para ECP es un paciente no añoso, sin deterioro cognitivo y con buena respuesta a la levodopa	1	Sí (85)
	Situaciones en las que se debe optar por la ECP como tratamiento de elección frente a otras terapias avanzadas: Sintomatología tremórica significativa Discinesias graves	1 1	Sí (80) Sí (80)
	Situaciones en las que se debe evitar la ECP como tratamiento de elección frente a otras terapias avanzadas: Alto riesgo quirúrgico, depresión u otras alteraciones psiquiátricas, sintomatología axial refractaria a levodopa (disartria, hipofonía, trastornos de la marcha, inestabilidad)	1	Sí (85)
	Efectos adversos que, dada su frecuencia o gravedad, deben considerarse a la hora de prescribir ECP: Ansiedad Acatisia Discinesias Migración del electrodo Ansiedad	1 1 1 1 1	No (100) No (100) No (100) No (90) No (80)
Levodopa/carbidopa en infusión enteral continua (LCEC)	Situaciones en las que se debe optar por LCEC como tratamiento de elección frente a otras terapias avanzadas: Buena respuesta a la levodopa Contraindicación de otras técnicas	1 1	Sí (85) Sí (70)
	Situaciones en las que se debe evitar LCEC como tratamiento de elección frente a otras terapias avanzadas: Paciente sin soporte asistencial adecuado o reforzado	1	Sí (85)
	El tratamiento con LCEC está indicado en pacientes de edad avanzada	1	Sí (90)
	La presencia de deterioro cognitivo leve-moderado no contraindica el tratamiento con LCEC en pacientes con capacidad de asumir un uso responsable del dispositivo	1	Sí (95)
	La presencia de patología psiquiátrica leve, patología axial leve o trastorno del control de impulsos no contraindica el tratamiento con LCEC	1	Sí (90)
	Efectos adversos que, dada su frecuencia o gravedad, deben considerarse a la hora de prescribir tratamiento con LCEC: Efectos relacionados con la gastrostomía y el dispositivo Parestesias Dolor abdominal Discinesias, psicosis y otros síntomas relacionados con la estimulación dopaminérgica	1 1 1 1	Sí (85) No (95) No (90) No (90)
Apomorfina en infusión subcutánea continua (APMic)	Situaciones en las que se debe optar por el tratamiento con APMic frente a otras terapias avanzadas: Contraindicación de otras técnicas, permanencia en lista de espera para otras técnicas o rescate tras un resultado no satisfactorio con otras técnicas Buena respuesta y tolerancia al test de apomorfina	1 1	Sí (95) Sí (80)
	Situaciones en las que se debe evitar el tratamiento con APMic frente a otras terapias avanzadas: Paciente sin soporte asistencial adecuado o reforzado Discinesias graves, síntomas neuropsiquiátricos (psicosis, celotipia), antecedentes de trastorno del control de impulsos o deterioro cognitivo	1 1	Sí (85) Sí (75)
	El tratamiento con APMic está indicado en pacientes de edad avanzada	2	Sí (70)
	Efectos adversos que, dada su frecuencia o gravedad, deben considerarse a la hora de prescribir tratamiento con APMic: Cutáneos (nódulos, edema, hematoma, etc.) Confusión/psicosis Malestar general Náuseas y vómitos Mareo Somnolencia	1 1 1 1 1 1	Sí (100) Sí (75) No (95) No (80) No (80) No (75)

Desde el punto de vista metodológico, el estudio se realizó en dos fases. En primer lugar, los 18 miembros del panel respondieron anónimamente al cuestionario en una reunión presencial. En la mayoría de las preguntas se utilizaron escalas de tipo Likert, de 11 posiciones (con dos extremos: los valores 0 para ‘nada de acuerdo’ y 10 para ‘totalmente de acuerdo’, y una posición intermedia: el 5). En otros estudios se utilizan escalas de tipo Likert con recorrido de cinco, siete o nueve posiciones. Hemos preferido la escala de 11 posiciones por su demostrada mayor sensibilidad gracias al incremento de las opciones de respuesta. Hemos evitado el uso de denominaciones categóricas (salvo para los extremos, que deben expresar el sentido de los valores), ya que ello hubiera impedido, siendo estrictos, utilizarla como escala de intervalo [6]. Los estadísticos, para establecer si se ha logrado consenso o no, suelen usar medidas de tendencia central, de dispersión o cohesión, como la mediana, la media, el rango intercuartílico, el rango intercuartílico relativo, el coeficiente de variación, el porcentaje de expertos acumulado en posiciones extremas de la escala, etc. La elección del indicador o los indicadores se decide a priori, antes de iniciar la ronda de preguntas. Del mismo modo, también se definen a priori los valores que dichos indicadores deben alcanzar. Tanto los estadísticos elegidos como sus niveles varían de unos estudios a otros y son elegidos arbitrariamente por el equipo que desarrolla el estudio, pero todos tienen en común la exigencia de que, para declarar que hay consenso, deben dar idea de la existencia de un alto grado de cohesión en las respuestas sobre el aspecto medido. Una medida posible para el caso de una escala de Likert de nueve posiciones es asumir que existe consenso de acuerdo cuando la mediana es igual o superior a 7 (es decir, el 50% de las respuestas de los expertos toman valores de 7 o más y el otro 50% toman valores inferiores a 7). En escalas de este tipo (Likert 1-9, nueve posiciones), también hemos encontrado casos donde el criterio de consenso de acuerdo se establece cuando el rango intercuartílico (diferencia entre el valor del cuartil 3 y el cuartil 1, que abarca el 50% de las respuestas no extremas) toma valor 7 o más, y para el consenso de desacuerdo, valor 3 o inferior, es decir, que se asegura que al menos el 50% o más de los participantes otorgan valores de la escala de 7 o superior (para el acuerdo) y de 3 o inferior (para el desacuerdo). Dado que hemos optado por una escala Likert de 11 posiciones, que otorga mayor posibilidad de dispersión de las respuestas, se ha tomado como criterio de consenso de acuerdo que al menos el 70% de los expertos otorgue puntuaciones iguales o superiores a 7, y para el consenso de desacuerdo, que al menos el 70% otorgue puntuaciones iguales o inferiores a 3. En el caso de las preguntas en escala métrica, se requirió que al menos el 70% del total de expertos consultados concediera una valoración de 7-10 puntos (top 4) para el establecimiento de un ‘consenso de acuerdo’ en cada una de las preguntas formuladas, así como que al menos el 70% otorgara una valoración de 0-3 puntos (bottom 4) para el establecimiento de un ‘consenso de desacuerdo’. En las preguntas nominales, en las que se solicitó la evaluación (positiva o negativa) de una opción de una lista nominativa, se requirió un nivel de mención igual o superior al 70% para el establecimiento de un ‘consenso de acuerdo’, así como un nivel de no mención igual o superior al 70% para el establecimiento de un ‘consenso de desacuerdo’. En las preguntas ordinales, en las que se solicitó la ordenación de distintos ítems en función de su grado de importancia, se requirió un coeficiente de variación igual o inferior al 30% para el establecimiento de un ‘consenso de acuerdo’ [5]. Se acordó que las preguntas en escala métrica que no alcanzaran un nivel suficiente de acuerdo (≥ 70% en el top 4) o desacuerdo (≥ 70% en el bottom 4) fueran seleccionadas para su votación en la segunda ronda. Tras esta segunda ronda, de no alcanzarse ‘consenso de acuerdo’ o ‘consenso de desacuerdo’ para una pregunta concreta en los términos antes mencionados, dicha pregunta queda ‘sin consenso’, lo cual significa que los miembros del panel no han podido ponerse de acuerdo en la cuestión planteada. Finalmente, y tras la elaboración por los coordinadores de las recomendaciones consecuentes de los resultados del cuestionario, se realizó una segunda reunión presencial en la que los 18 miembros del panel validaron las conclusiones mediante votación anónima.

En el presente estudio consideramos las fluctuaciones motoras como la presencia de variaciones, la falta de respuesta adecuada, la poca duración del beneficio y, en ocasiones, la respuesta clínica impredecible a una dosis de levodopa [7]. En este sentido, para la parte del estudio dirigida a terapia farmacológica convencional, los miembros del panel asumieron que se enfrentaban a un paciente con EP en tratamiento con levodopa, con un tiempo de evolución y unas dosis suficientes para el desarrollo de complicaciones motoras, que presenta fluctuaciones motoras como primeras complicaciones motoras de la enfermedad, en la línea de lo establecido por el Grupo de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología [7]. Por otro lado, en la parte del estudio referida a terapias de segunda línea, los miembros del panel asumieron que se enfrentaban a un paciente con EP en tratamiento con levodopa y con fluctuaciones motoras que ya no responden a terapia convencional [7]

La literatura científica describe ampliamente diversos efectos adversos relacionados con las terapias usadas en el tratamiento de las fluctuaciones motoras. A modo de revisión bibliográfica, en la discusión se comentan los efectos adversos más relevantes por su frecuencia o gravedad. En nuestro estudio se pidió a los expertos que identificaran cuáles de los mencionados efectos adversos producían, según su criterio, un impacto significativo en la calidad de vida del paciente. En este sentido, es posible que efectos adversos descritos como ‘frecuentes’ en la bibliografía puedan no haberse identificado como relevantes para la calidad de vida por los panelistas por diferentes razones, como, por ejemplo, por su levedad.

Por último, hay que reseñar que en el presente trabajo la apomorfina en inyección subcutánea intermitente se ha considerado dentro del grupo de los agonistas dopaminérgicos, mientras que la perfusión continua de apomorfina mediante bomba de infusión se ha considerado dentro de las llamadas terapias de segunda línea.

Los resultados del estudio en las diferentes cuestiones planteadas se muestran en las tablas I, II, III y IV. Las situaciones en los que se alcanzó un consenso se sintetizan a continuación.

Tabla III. Resumen de las conclusiones más relevantes del estudio en el tratamiento de las fluctuaciones motoras (terapia farmacológica individual).
Levodopa y ajuste de la dosis de levodopa	Agonistas dopaminérgicos	Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT)	Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)	Elección del tratamiento farmacológico según la relación eficacia/tolerabilidad
Recomendamos considerar el uso de levodopa en casos de off nocturno, off del despertar e insomnio Recomendamos considerar el ajuste de tomas/dosis de levodopa a frente a otras opciones farmacológicas en casos de intolerancia, riesgo de efectos adversos, contraindicación, ineficacia o como coadyuvante de otros tratamientos, así como en pacientes de edad avanzada El ajuste de tomas/dosis de levodopa puede incrementar la presencia de discinesias en on	En términos generales, ante un paciente con fluctuaciones motoras en el que queremos evitar el aumento de dosis de levodopa, los agonistas dopaminérgicos son una buena opción farmacológica Los agonistas dopaminérgicos se deben evitar en pacientes con alto riesgo de presentar trastorno del control de impulsos, trastorno de conducta o psicosis, con deterioro cognitivo o edad avanzada Los agonistas dopaminérgicos, en especial el pramipexol, son una buena opción farmacológica en pacientes con depresión La rotigotina es una buena opción farmacológica en los siguientes supuestos: casos en los que se busque una alternativa a la vía oral (como, por ejemplo, en pacientes con disfagia), pacientes con fenómenos de off nocturnos, off del despertar e insomnio, y casos de sospecha de fluctuaciones motoras asociadas a gastroparesia La apomorfina en inyección subcutánea suele usarse en casos de off impredecible En lo referente a los agonistas dopaminérgicos, se ha alcanzado consenso en considerar el trastorno del control de impulsos y la somnolencia como efectos adversos con mayor impacto en la calidad de vida	En términos generales, ante un paciente con fluctuaciones motoras en el que queremos evitar el aumento de dosis de levodopa, los ICOMT son una buena opción farmacológica Los ICOMT son una buena opción farmacológica en casos de wearing off y en fluctuaciones motoras de inicio La opicapona podría considerarse como ICOMT de elección por su fácil posología En casos de ineficacia de la entacapona, recomendamos su sustitución por opicapona antes que optar por otros grupos farmacológicos En los casos en los que el número de tomas de levodopa sea elevado, la opicapona podría considerarse el ICOMT de elección Respecto a los ICOMT, se ha alcanzado consenso en considerar la aparición de discinesias b como efecto adverso con mayor impacto en la calidad de vida	Los IMAO son una buena opción farmacológica de tratamiento junto con los agonistas dopaminérgicos En el tratamiento de las fluctuaciones motoras, recomendamos la safinamida como IMAO de elección por su mecanismo de acción dual y por no aumentar las discinesias incapacitantes Recomendamos considerar el uso de safinamida en los casos en los que el paciente presente fluctuaciones no motoras (como, por ejemplo, dolor o depresión) En lo referente a los IMAO, no se ha alcanzado consenso en considerar ninguno de los efectos adversos descritos con impacto en la calidad de vida	Se alcanza un consenso a la hora de considerar los agonistas dopaminérgicos y el ajuste de dosis/tomas de levodopa como los tratamientos con mejor relación eficacia/tolerabilidad, seguidos de los ICOMT en segundo lugar, los IMAO en tercer lugar y la levodopa retard en el cuarto
^a Con el término ‘ajuste de tomas/dosis de levodopa’ hacemos referencia al fraccionamiento de tomas, es decir, al aumento del número de tomas de levodopa al día variando o no la dosis por toma. ^b Reflexión del grupo de expertos: la aparición de discinesias con ICOMT se puede minimizar con una reducción de la dosis total de levodopa.

Tabla IV. Resumen de las conclusiones más relevantes del estudio en el tratamiento de las fluctuaciones motoras (terapias de segunda línea).
Estimulación cerebral profunda (ECP)	Levodopa/carbidopa en infusión enteral continua (LCEC)	Apomorfina en infusión subcutánea continua (APMic)
Definimos al candidato ideal para el tratamiento con ECP a un paciente no añoso, sin deterioro cognitivo y con buena respuesta a levodopa La ECP es una buena opción terapéutica en pacientes con significativa sintomatología tremórica y en pacientes con discinesias graves La ECP debe evitarse en casos de elevado riesgo quirúrgico, depresión u otras alteraciones psiquiátricas, y en pacientes con sintomatología axial refractaria a levodopa (disartria, hipofonía, trastornos de la marcha o inestabilidad) En lo referente a la ECP, no se ha alcanzado consenso en considerar impacto en la calidad de vida ninguno de los efectos adversos descritos	Recomendamos LCEC como primera elección terapéutica en el paciente con buena respuesta a la levodopa y en los casos en los que otras terapias avanzadas se encuentren contraindicadas La presencia de deterioro cognitivo leve e incluso moderado no contraindica el tratamiento con LCEC siempre y cuando el paciente sea capaz de asumir un uso responsable del dispositivo La LCEC puede prescribirse en pacientes de edad avanzada La presencia de patología psiquiátrica leve, patología axial leve o trastorno del control de impulsos no contraindica el tratamiento con LCEC El tratamiento con LCEC no se considera el más adecuado en pacientes que no cuenten con un soporte asistencial adecuado o reforzado En lo referente a la LCEC, se ha alcanzado consenso en considerar los efectos relacionados con la gastrostomía y el dispositivo como los efectos adversos con mayor impacto en la calidad de vida	Recomendamos el empleo de APMic como primera elección terapéutica en los siguientes supuestos: en pacientes en los que otras terapias avanzadas estén contraindicadas o se encuentren en lista de espera para otras terapias avanzadas o como terapia de rescate tras un resultado no satisfactorio con otras terapias avanzadas; y en pacientes con buena respuesta y tolerancia al test de la apomorfina El tratamiento con APMic no se considera adecuado en pacientes que no cuenten con un soporte asistencial adecuado o reforzado El tratamiento con APMic no se considera adecuado en pacientes con discinesias graves, síntomas neuropsiquiátricos (psicosis, celotipia, etc.), antecedentes de trastorno del control de impulsos o deterioro cognitivo En lo referente al tratamiento con APMic, se ha alcanzado consenso en considerar los efectos relacionados con la piel (nódulos, edemas, hematomas) y la confusión/psicosis como los efectos adversos con mayor impacto en la calidad de vida

Terapia farmacológica convencional

Levodopa retard/ajuste de dosis de levodopa (Tabla I)

Los panelistas suelen usar el ajuste de dosis de levodopa o las formulaciones de levodopa de liberación retardada en las siguientes situaciones: casos de off durante el sueño, off del despertar e insomnio; casos de intolerancia, riesgo de efectos adversos, contraindicación, ineficacia o como coadyuvante de otros tratamientos; y edad avanzada. Asimismo, los expertos también coinciden en señalar que el ajuste de dosis de levodopa puede aumentar la presencia de discinesias en on.

Agonistas dopaminérgicos (Tabla I)

La mayoría de los expertos suelen optar por agonistas dopaminérgicos en pacientes que, además de fluctuaciones motoras, presentan apatía o depresión, y cuando el objetivo consista en evitar el incremento de la dosis de levodopa. Por el contrario, los autores suelen evitar la utilización de agonistas dopaminérgicos en pacientes con un elevado riesgo de presentar trastorno del control de impulsos, como, por ejemplo, pacientes con antecedentes de personalidad adictiva, en los que presentan trastornos de conducta, psicosis o depresión [8], así como en pacientes con deterioro cognitivo y de edad avanzada. Asimismo, los miembros del panel alcanzan consenso en optar por la rotigotina en caso de sospecha de fluctuaciones motoras asociadas a gastroparesia, como alternativa a la vía oral o en el abordaje de los fenómenos de off nocturnos, off del despertar e insomnio; el pramipexol en pacientes con síntomas depresivos; y la apomorfina en inyección subcutánea en casos de off impredecible.

Finalmente, los expertos alcanzan un consenso en identificar el trastorno del control de impulsos y la somnolencia como efectos adversos asociados a agonistas dopaminérgicos relevantes para la calidad de vida del paciente. Por el contrario, no se consideran efectos adversos que impacten en la calidad de vida la inestabilidad, los edemas, el mareo, los efectos gastrointestinales y la confusión. Además, no se alcanzó consenso con respecto a la psicosis.

Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (Tabla I)

Los panelistas suelen optar, con un amplio consenso de acuerdo, por los ICOMT en las fluctuaciones motoras de inicio, en casos de wearing off o cuando se pretende evitar el aumento de levodopa. Asimismo, el panel identifica a la opicapona como ICOMT de elección, entre otras razones por su fácil posología, y considera que debe valorarse su empleo en pacientes en los que la entacapona resulte ineficaz o que ya reciban un número elevado de tomas de levodopa.

Finalmente, los expertos alcanzan un consenso en identificar las discinesias como efectos adversos asociados a los ICOMT con mayor repercusión clínica. Por el contrario, no se consideran efectos adversos que impacten en la calidad de vida los edemas, el malestar general, el insomnio, el mareo, la hipotensión y los efectos gastrointestinales. Por último, no se alcanzó consenso en lo referente a los trastornos neuropsiquiátricos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa B (Tabla I)

La mayoría de los expertos (80%) suele administrar inhibidores de la IMAO B como coadyuvantes al tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Asimismo, en lo referente a las fluctuaciones motoras, los miembros del panel alcanzan un consenso a la hora de considerar la safinamida como IMAO de elección, por su mecanismo de acción dual y por no aumentar las discinesias incapacitantes, y es habitual su administración en pacientes con fluctuaciones no motoras o síntomas depresivos.

Los especialistas no han alcanzado consenso a la hora de identificar los efectos adversos que produzcan un impacto significativo en la calidad de vida del paciente. Los expertos no consideran que el bloqueo de la marcha, la intranquilidad, los síntomas obsesivos, la psicosis, la somnolencia, los efectos gastrointestinales, el malestar general, el síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de antidepresivos y las discinesias sean efectos adversos cuya repercusión pueda condicionar el empleo de IMAO.

Relación eficacia/tolerabilidad (Figura)

Los expertos alcanzan un consenso a la hora de considerar tanto los agonistas dopaminérgicos como el ajuste de dosis de levodopa los tratamientos con mejor relación eficacia/tolerabilidad en el manejo de las fluctuaciones motoras en la EP, seguidos, en orden decreciente, por los ICOMT, los IMAO B y la levodopa retard.

Terapias de segunda línea

Estimulación cerebral profunda (Tabla II)

Los miembros del panel alcanzan un consenso de acuerdo en considerar que el candidato ideal para la estimulación cerebral profunda es un paciente no añoso, sin deterioro cognitivo y con buena respuesta a la levodopa. Asimismo, los expertos suelen optar por la estimulación cerebral profunda, con un elevado grado de consenso, en pacientes con sintomatología tremórica significativa o discinesias graves, y recomiendan su evitación en pacientes con sintomatología axial o elevado riesgo quirúrgico, depresión u otras alteraciones psiquiátricas.

No se identificaron efectos adversos que produzcan un impacto en la calidad de vida del paciente. Además, los panelistas coinciden en señalar que la ansiedad, la acatisia, las discinesias, la migración del electrodo y la obesidad no constituyen efectos adversos cuya repercusión clínica deba condicionar la prescripción de estimulación cerebral profunda. No se alcanzó consenso a la hora de valorar otros efectos adversos, como las complicaciones relacionadas con los parámetros de estimulación y el hardware, los trastornos del lenguaje, los trastornos de la marcha, la apatía o la ansiedad.

Levodopa/carbidopa en infusión enteral continua (Tabla II)

Los expertos alcanzan un consenso de acuerdo a la hora de considerar el uso de levodopa/carbidopa en infusión enteral continua como terapia avanzada de elección en los pacientes con buena respuesta a la levodopa y en los casos en los que el resto de técnicas estén contraindicadas. Asimismo, el panel acuerda por consenso que el empleo de levodopa/carbidopa en infusión enteral continua, además de no resultar adecuado en pacientes sin soporte asistencial adecuado o reforzado, no se encuentra contraindicado en la edad avanzada; en caso de presentación de una patología psiquiátrica leve, una patología axial leve o un trastorno del control de impulsos; o en pacientes que, aun con deterioro cognitivo leve/moderado, sean capaces de asumir un uso responsable del dispositivo.

Los especialistas alcanzan un consenso en identificar los efectos relacionados con la gastrostomía y el dispositivo (migración y bloqueo de la sonda, inflamación, infección) como los efectos adversos asociados a levodopa/carbidopa en infusión enteral continua con mayor impacto en la calidad de vida del paciente. Por el contrario, no consideran efectos adversos con repercusión clínica relevante las parestesias, el dolor abdominal y las discinesias, la psicosis y otros síntomas relacionados con la estimulación dopaminérgica. No se alcanzó consenso de acuerdo ni de desacuerdo en lo referente a la polineuropatía.

Bomba de infusión de apomorfina (Tabla II)

Los miembros del panel alcanzan un consenso de acuerdo a la hora de identificar el empleo de la bomba de infusión continua de apomorfina como terapia que se debe considerar en las siguientes situaciones: casos en los que otras técnicas estén contraindicadas, el paciente se encuentre en lista de espera para otras técnicas o como rescate en el caso de resultado no satisfactorio de otras técnicas; y pacientes con buena respuesta y tolerancia al test de apomorfina. Asimismo, y además de considerar que se trata de una técnica adecuada en edad avanzada, los expertos acuerdan por consenso que su uso no es recomendable en pacientes con discinesias graves, síntomas neuropsiquiátricos, antecedentes de trastorno del control de impulsos o deterioro cognitivo, y está contraindicada en los casos que carezcan de soporte asistencial adecuado o reforzado.

Finalmente, los expertos alcanzan un consenso en considerar los efectos relacionados con la piel, como los nódulos subcutáneos, y la confusión/psicosis como los efectos adversos asociados a la bomba de infusión de apomorfina con mayor repercusión en la calidad de vida del paciente, y no así el malestar general, las náuseas y vómitos, el mareo y la somnolencia. No se alcanzó consenso en la valoración de la hipotensión.

Conclusiones

Terapia farmacológica convencional

Levodopa retard/ajuste de dosis de levodopa

En el presente trabajo de consenso, el término ‘ajuste de tomas/dosis de levodopa’ hace referencia al fraccionamiento de tomas, es decir, al aumento del número de tomas de levodopa al día variando o no la dosis por toma. La bibliografía carece de estudios de clase I que hayan evaluado estas estrategias, aunque los fenómenos de wearing off pueden mejorar significativamente mediante el ajuste de tomas/dosis de levodopa de liberación inmediata [9]. Hay que considerar que dosis más elevadas de levodopa de liberación inmediata tienden a asociarse con un empeoramiento de las discinesias. Por otro lado, estudios de clase I [10,11] mostraron el efecto de una nueva formulación de levodopa en reducir el tiempo off en comparación con levodopa de liberación inmediata. En este sentido, una dosis nocturna de levodopa podría ser útil para mejorar la acinesia nocturna y matutina [12]. Los participantes del estudio coinciden en este punto.

Agonistas dopaminérgicos

En apoyo a los resultados presentados en nuestro estudio, otros expertos consideran que disminuir o evitar el aumento de dosis de levodopa puede ser de utilidad en pacientes con fluctuaciones motoras en determinadas situaciones [7]. En este sentido, diversos estudios evidencian que los agonistas dopaminérgicos no ergóticos (apomorfina, pramipexol, rotigotina, ropinirol) reducen el tiempo off [13-17] y permiten la reducción de la dosis total de levodopa [18,19]. Además de por vía oral (ropinirol y pramipexol) y subcutánea (apomorfina), los agonistas dopaminérgicos pueden administrarse por vía transdérmica (rotigotina). A este respecto, distintos estudios han mostrado que el uso de parches de rotigotina resulta beneficioso en el manejo de fluctuaciones motoras en los pacientes con gastroparesia y disfagia grave [20], razón por la que su uso resulta adecuado en pacientes en los que la vía oral se halle afectada. Asimismo, la rotigotina mejora las fluctuaciones motoras nocturnas y del despertar, y es eficaz en el abordaje de los trastornos del sueño asociados a la EP, como demuestra el estudio RECOVER [21].

La depresión es uno de los principales síntomas no motores asociados a la EP. En este contexto, los panelistas suelen optar por el uso de agonistas dopaminérgicos, principalmente pramipexol, en pacientes con EP que presenten síntomas depresivos, dado que distintos ensayos clínicos controlados han destacado el efecto antidepresivo de los agonistas dopaminérgicos, en especial el pramipexol [18,22].

Por su parte, los miembros del panel alcanzan un alto nivel de consenso a la hora de afirmar que la apomorfina en inyección subcutánea es de uso habitual en casos de off impredecible. La razón obedece a que la administración de apomorfina en inyecciones subcutáneas intermitentes ha demostrado reducir significativamente el tiempo off [23,24]. Además, de acuerdo con las conclusiones alcanzadas en 11 ensayos clínicos desarrollados con un total de 233 pacientes con EP avanzada, se presenta como el único tratamiento capaz de revertir rápidamente los períodos off [25].

Respecto a los efectos adversos, Poletti y Bonuccelli concluyeron que los efectos cognitivos del tratamiento dopaminérgico continuado deben tenerse en cuenta [26]. Asimismo, los agonistas dopaminérgicos no se emplean, por lo general, en pacientes de edad avanzada, dada su elevada incidencia de efectos adversos [27]. A la luz de estas evidencias, los especialistas del panel alcanzan un elevado nivel de consenso a la hora de recomendar evitar los agonistas dopaminérgicos en pacientes con deterioro cognitivo o edad avanzada.

La prevalencia de la psicosis es elevada durante el tratamiento dopaminérgico [28,29], así como la somnolencia y los ataques de sueño [30]. Además, entre los efectos adversos graves del tratamiento con agonistas dopaminérgicos destaca el trastorno del control de impulsos, con una incidencia del 6-15% de los pacientes [31]. Cabe referir una menor incidencia de trastorno del control de impulsos asociado al tratamiento con rotigotina [32] y un aumento del riesgo de trastorno del control de impulsos en pacientes con depresión [8]. En este sentido, en nuestro estudio hubo un amplio consenso en considerar la somnolencia y el trastorno del control de impulsos como efectos adversos con mayor impacto en la calidad de vida del paciente. Sin embargo, se estuvo en desacuerdo en considerar la confusión como un efecto adverso con repercusión clínica y, por otro lado, no se alcanzó un consenso, ni de acuerdo ni de desacuerdo, en considerar la psicosis como efecto adverso relevante para la calidad de vida pese a ser efectos adversos descritos en la bibliografía como frecuentes, tal y como hemos apuntado. Esto se discutió ampliamente dentro del grupo de trabajo. Las razones aportadas en este sentido consideraban que, si los agonistas dopaminérgicos eran prescritos fuera de los grupos de riesgo señalados y en dosis adecuadas, la frecuencia y la gravedad de los mencionados efectos adversos disminuían significativamente, hasta el punto de dejar de ser considerados como relevantes para la calidad de vida. Este punto de vista alcanzó un consenso de acuerdo suficiente en lo referente a la confusión, pero no en lo referente a la psicosis.

Otros efectos adversos, como los edemas, no se consideraron relevantes para la calidad de vida, al percibirse como leves en la mayoría de los casos.

Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa

Los ICOMT (entacapona, opicapona, tolcapona) han demostrado mejorar la biodisponibilidad de la levodopa, reduciendo así las fluctuaciones de los niveles plasmáticos de levodopa, y las complicaciones motoras asociadas a la EP, muy especialmente el fenómeno de wearing off [33].

Los casos de hepatotoxicidad fulminante descritos con tolcapona han hecho que su uso se encuentre restringido en la práctica clínica [34]. La entacapona se asocia a una reducción significativa del tiempo off comparado frente a placebo [2], sin que se requiera el fraccionamiento de la dosis de levodopa [35]. La opicapona es un ICOMT de tercera generación que permite una única administración diaria. El estudio BIPARK-1 demostró que el tratamiento con opicapona 50 mg se asocia a una reducción media de 116,8 minutos en el tiempo off [36]. Además, el estudio BIPARK-2 concluyó que el beneficio se mantenía durante al menos 12 meses [37]. El análisis de la extensión abierta de 1 año de duración del estudio de Ferreira et al, en el que 495 pacientes con EP fluctuante previamente tratados con entacapona o placebo fueron sometidos a tratamiento con opicapona, mostró que el cambio de ICOMT conllevó un beneficio adicional en la reducción del tiempo off de 68 minutos con respecto al observado con la entacapona en la fase doble ciego [38]. Resultados similares se obtuvieron con el estudio BIPARK-1 [36]. Todo ello sugiere un efecto de mayor magnitud con el uso de opicapona comparado con la entacapona, aunque estos resultados deberían replicarse en un ensayo de comparación directa [7]. Por todo ello, y por su más fácil posología, los expertos alcanzan un alto nivel de consenso a la hora de considerar que la opicapona podría constituir el ICOMT de elección, aunque son necesarios más estudios que apoyen esta afirmación. En este sentido, los panelistas del estudio recomiendan el empleo de opicapona en pacientes en los que el número de tomas de levodopa sea elevado o en los que la entacapona resulte ineficaz.

Los ICOMT presentan un buen perfil de seguridad [2,39]. Los efectos adversos más frecuentes asociados a la entacapona son las discinesias, las náuseas, la hipotensión ortostática, la diarrea y la tinción de la orina [40]. Los efectos adversos más destacados de la opicapona son las discinesias, el insomnio y el estreñimiento [41]. Las discinesias suelen aparecer en las dos primeras semanas de tratamiento, pero se reducen de manera significativa en las semanas siguientes tras el ajuste de la terapia dopaminérgica, y afectan sólo a un 1% de los pacientes a partir de la sexta semana [38]. A este respecto, los panelistas alcanzan un consenso en considerar la aparición de discinesias como el efecto adverso con mayor impacto en la calidad de vida. No obstante, se considera que se puede mantener el tratamiento con ICOMT minimizando su repercusión con la reducción de la dosis total de levodopa.

Inhibidores de la monoaminooxidasa B

Atendiendo a la eficacia demostrada en los ensayos clínicos y a su favorable perfil de seguridad, los IMAO B (rasagilina, safinamida, selegilina) son fármacos útiles en el tratamiento de la EP, y se recomienda su uso como tratamiento concomitante con levodopa en la EP con fluctuaciones motoras [42].

En cuanto a la selegilina, no existe evidencia suficiente que avale su eficacia en la reducción del tiempo off [13,43]. En cambio, el estudio PRESTO demostró la eficacia de la rasagilina en reducir el tiempo off, y el beneficio se mantiene durante 26 semanas [44]. El estudio LARGO mostró que la rasagilina reduce el tiempo off en pacientes con fluctuaciones motoras en tratamiento con levodopa [45]. Finalmente, la safinamida es un potente inhibidor selectivo de la MAO-B que presenta un mecanismo de acción dopaminérgico y no dopaminérgico (inhibición de los canales de sodio y calcio, y de la liberación de glutamato). El estudio de Borgohain et al mostró que la safinamida en dosis de 50 y 100 mg mejora el tiempo on sin provocar discinesias incapacitantes [46]. Además, el beneficio sobre la función motora se mantuvo durante 24 meses. Asimismo, y comparada frente a placebo, la dosis de 100 mg de safinamida se asoció con una disminución de la incidencia de discinesias de carácter moderado-grave, si bien, aún en la actualidad no existe una evidencia concluyente sobre el efecto de la safinamida en las discinesias [47]. Distintos estudios han sugerido que la safinamida podría resultar útil en el tratamiento de síntomas no motores, como la depresión y el dolor [47,48].

La selegilina y la rasagilina son fármacos seguros y bien tolerados, y los efectos adversos más frecuentes son la hipotensión ortostática, los trastornos del sueño y la intranquilidad [49]. La safinamida es un fármaco bien tolerado, y el efecto adverso más común son las discinesias [50]. Sin embargo, en este caso, los panelistas no consideraron las discinesias como un efecto adverso relevante para la calidad de vida, al percibirse como leves en la mayoría de los casos.

Elección de tratamiento farmacológico según la relación eficacia/tolerabilidad

En la EP, los tratamientos farmacológicos se individualizan con gran variedad de combinaciones [19]. En los supuestos clínicos en los que la evidencia científica o las guías terapéuticas no ofrecen una opción clara, la relación eficacia/tolerabilidad puede ser un factor que contribuya en la toma de decisiones. En este sentido, los expertos alcanzan un consenso a la hora de considerar a los agonistas dopaminérgicos y al ajuste de dosis de levodopa como los tratamientos con mejor relación eficacia/tolerabilidad, seguidos de los ICOMT.

Terapias de segunda línea

Cuando las fluctuaciones motoras persisten a pesar del ajuste farmacológico convencional óptimo, los pacientes pueden ser candidatos a una de las tres terapias de segunda línea (estimulación cerebral profunda, levodopa/carbidopa en infusión enteral continua o apomorfina en infusión subcutánea continua), las cuales, en muchas ocasiones, están infrautilizadas [19]. Estas terapias difieren en el tipo de intervención, el perfil de los efectos adversos y la necesidad de cuidados, por lo que resulta imprescindible tener en cuenta el perfil clínico de cada paciente para poder seleccionar la terapia más apropiada [51].

Hay que destacar en este punto que, puesto que la levodopa/carbidopa en infusión enteral continua y, sobre todo, la apomorfina en infusión subcutánea continua son procedimientos menos invasivos, pueden ser una opción que se debe considerar en los casos de contraindicación, lista de espera o mal resultado de otras técnicas. No obstante, es algo generalmente aceptado que pacientes en un estadio de la enfermedad tan avanzado como para que la respuesta a la levodopa ya no sea buena no son candidatos adecuados para estos tratamientos [51,52].

Estimulación cerebral profunda

De acuerdo con las conclusiones de los miembros del panel, los datos publicados apoyan que la edad es un claro factor limitante en la elección de pacientes para estimulación cerebral profunda [19,53] y que los que presenten deterioro cognitivo no son candidatos [52]. Asimismo, aunque todas las terapias de segunda línea pueden mejorar síntomas como el temblor o las discinesias, el nivel de evidencia en lo referente a este punto parece más elevado con la estimulación cerebral profunda [51]. Por último, la presencia de sintomatología axial, trastornos neuropsiquiátricos y comorbilidades médicas que compliquen la cirugía puede contraindicar la estimulación cerebral profunda [51].

En el presente estudio, diversos efectos adversos relacionados con la estimulación cerebral profunda no se consideraron relevantes para la calidad de vida al no considerarse lo suficientemente frecuentes, como, por ejemplo, la migración del electrodo; o por considerarse transitorios, como, por ejemplo, las discinesias. En apoyo a estos resultados, otros expertos consideran que las complicaciones más graves, como la hemorragia cerebral o la infección del sistema implantado, son en general poco frecuentes [7], y las más habituales son la apraxia ocular, la disartria, la hipofonía, la reducción de la fluencia verbal y la alteración de la marcha. En este sentido, debido a la heterogeneidad de las experiencias descritas al respecto por los miembros del panel, no se alcanzó consenso a la hora de valorar otros efectos adversos, como las complicaciones relacionadas con los parámetros de estimulación y el hardware, los trastornos del lenguaje, los trastornos de la marcha, la apatía o la ansiedad. Tampoco se llegó a debatir sobre el efecto de los distintos tipos de electrodos, técnicas de implante ni otras técnicas lesionales de reciente instauración.

Levodopa/carbidopa en infusión enteral continua

El tratamiento con levodopa/carbidopa en infusión enteral continua es eficaz en pacientes de todas las edades y con una larga duración de la enfermedad [51]. Es una terapia de elección en pacientes mayores de 70 años, y es segura en los que presenten deterioro cognitivo y trastornos neuropsiquiátricos [51,54]. Los panelistas del estudio coincidieron en este punto. Asimismo, la evidencia sugiere que este tratamiento puede tener un efecto positivo en pacientes con alteraciones del equilibrio y trastornos de la marcha que aún responden a la levodopa [51], por lo que, en este sentido, su uso en pacientes con patología axial leve no tiene por qué estar contraindicado. Por último, al implicar esta técnica el uso de dispositivos complejos, no parece razonable su indicación en pacientes que no dispongan de un soporte asistencial adecuado o reforzado.

Los efectos adversos más frecuentes asociados a la levodopa/carbidopa en infusión enteral continua suelen ser los derivados del dispositivo de inserción durante las primeras semanas tras la gastrostomía endoscópica percutánea [55]. Los participantes en el estudio también coinciden en este punto. Sin embargo, en lo referente al dolor abdominal, las discinesias, los trastornos neuropsiquiátricos, la polineuropatía y la pérdida de peso, pese a ser efectos adversos referidos en la bibliografía [56], los panelistas no consiguieron alcanzar un consenso en su valoración. En el caso de la polineuropatía o la pérdida de peso, no se llegó a ningún consenso debido a la heterogeneidad de las experiencias notificadas al respecto. En cambio, los panelistas declararon efectos adversos con poco impacto en la calidad de vida la psicosis, el dolor abdominal o las discinesias, al entender que suelen ser, según los casos, poco frecuentes, leves, transitorios o fácilmente modificables con el ajuste de la dosis.

Apomorfina en infusión subcutánea continua

La eficacia del tratamiento con apomorfina en infusión subcutánea continua en los síntomas motores tampoco parece depender de la edad o de la duración de la enfermedad [51], punto en el que coinciden los panelistas del estudio. Sin embargo, no hay datos suficientes para sacar conclusiones sobre la seguridad de la apomorfina en pacientes de edad avanzada, por el potencial riesgo de psicosis y confusión [51]. En este sentido, los participantes no consideran recomendable este tratamiento en pacientes con deterioro cognitivo o síntomas neuropsiquiátricos. Por otro lado, el efecto de la apomorfina en infusión subcutánea continua sobre las discinesias es más impredecible con respecto a otras técnicas [51], por lo que, en estos casos, no parece la técnica más adecuada. Finalmente, al igual que en el caso de la levodopa/carbidopa en infusión enteral continua, al precisar el manejo de dispositivos complejos, esta técnica requiere que el paciente disponga de un soporte asistencial adecuado o reforzado.

En general, la apomorfina en infusión subcutánea continua presenta un buen perfil de tolerabilidad [57]. Se han descrito como efectos adversos los relacionados con el punto de inyección local (nódulos subcutáneos), los trastornos neuropsiquiátricos, los vómitos y la somnolencia, entre otros [57]. Los panelistas coincidieron en establecer como efectos adversos que impactan en la calidad de vida los relacionados con la piel y la confusión/psicosis. Sin embargo, no se consideraron relevantes el malestar general, los vómitos, el mareo y la somnolencia, y además no se alcanzó consenso en la valoración de la hipotensión. Las razones fueron que, en general, los vómitos pueden controlarse con la asociación de domperidona, y los demás efectos adversos son fácilmente identificables con el test de apomorfina previo y, por tanto, suprimidos con el ajuste de la dosis.

Limitaciones del estudio

El método Delphi está basado en la sistematización en aras del consenso. En este sentido, al abordar algo tan complejo como el tratamiento de las fluctuaciones motoras en la EP, no son abarcables todas las combinaciones farmacológicas y supuestos clínicos posibles, por lo que sólo podemos limitarnos a dar una visión general del problema. Sin embargo, pensamos que dicha visión general, basada en la experiencia clínica de un grupo de expertos, puede ser de utilidad en la toma de decisiones en la práctica diaria. Desafortunadamente, debido a la disparidad de criterios al respecto, no se pudo alcanzar consenso en los distintos apartados tratados, como, por ejemplo, a la hora de establecer una edad determinada como punto de corte para considerar a un paciente como ‘de edad avanzada’. Otra de las limitaciones es que no se han valorado aspectos farmacoeconómicos para la toma de decisiones en el manejo de las fluctuaciones motoras en la EP. El estudio se ha centrado en abordar la experiencia clínica en cuanto a eficacia y tolerabilidad de los fármacos.

A modo de conclusión, las tablas III y IV reflejan los puntos de consenso más relevantes del estudio.

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Clinical experience in the treatment of motor fluctuations in Parkinson’s disease. Delphi consensus of a group of experts in movement disorders

Introduction. Motor fluctuations are one of the most common complications of Parkinson’s disease and their treatment is still a complex matter. Therefore, from the Neurology Movement Disorders Group we present our clinical experience in the treatment of these complications, with the intention of it being useful in decision-making in daily clinical practice.

Development. Nineteen questions were developed based on a literature review and an open survey answered by members of this group. These issues were discussed in two phases, using the Delphi methodology. Considering the results of the survey, levodopa dose adjustment and dopamine agonists are the option with the best efficacy/tolerability ratio in the treatment of motor fluctuations. Rotigotine is useful in the motor fluctuations associated with gastroparesis, and intermittent subcutaneous apomorphine has positive effects in patients with unpredictable off periods. The most relevant adverse effect associated with dopamine agonists is impulse control disorder. Catechol-O-methyltransferase inhibitors are useful in the initial stages of motor fluctuations, especially in wearing off. Monoamine oxidase inhibitors are generally drugs that are well-tolerated and useful in motor fluctuations. If these measures are not effective, second-line treatments should be indicated on a case-by-case basis.

Conclusion. The clinical profile of patients with Parkinson’s disease is paramount in deciding the most appropriate therapy for the treatment of motor fluctuations.

Key words. Advanced therapies. Delphi. Dopamine agonists. Levodopa. Motor fluctuations. Parkinson.

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